放化疗联合使用脆弱拟杆菌BF839的意义及作用机制

放化疗联合使用脆弱拟杆菌BF839的意义及作用机制
一、脆弱拟杆菌BF839具有促使恶性肿瘤细胞凋亡，抑制其生长的作用。

肿瘤细胞含有强大的抗凋亡因子，并且通过自体端粒酶（Telomerase）RNA转录，获得无限增值能力，且生命力极强，较难被完全杀灭。

脆弱拟杆菌BF839通过瓦解抗凋亡因子发挥功效，抑制端粒酶的活性，从而起到促进肿瘤细胞凋亡，抑制其生长的效果。

1.脆弱拟杆菌BF839能使恶性肿瘤细胞凋亡
恶性肿瘤细胞含有强大的BCL-2蛋白家族，有抗凋亡的作用，从而使肿瘤细胞的活性较强。

而BAX，BAK，和BAD却具有促凋亡功能。

天门冬氨酸的半胱氨酸酶Caspase家族，被激活后，能促进多种肿瘤细胞骨架蛋白发生裂解，导致肿瘤细胞从所黏附的基质上脱落和细胞形态异常而出现凋亡。

实验证明脆弱拟杆菌BF839能增强凋亡促进基因bad 和Caspase基因的表达，是其诱导肿瘤细胞凋亡的一个途径。

实验结果显示脆弱拟杆菌BF839注射组中可见多处处于凋亡不同时期的恶性肿瘤细胞，呈灶状或弥散分布，而对照组凋亡细胞数量极少。

脆弱拟杆菌BF839注射组和肿瘤对照组恶性肿瘤移植瘤组织BCL-2蛋白表达率分别为70％和90％，bax基因的表达率分别为100％和40％。

2.脆弱拟杆菌BF839通过抑制肿瘤细胞的端粒酶，从而抑制其生长
端粒酶（Telomerase）是一种特殊的核糖核蛋白聚合酶，它能够利用自身携带的RNA 作为模版逆转录合成端粒，从而维持端粒的长度，使细胞获得无限增殖的能力。

大多数肿瘤细胞都表现出较高的端粒酶活性。

正常体细胞由于缺乏端粒酶活性，其端粒随着细胞分裂逐渐缩短，细胞逐渐老化、死亡。

采用了PCR-ELISA法检测，经脆弱拟杆菌BF839表面分子脂磷壁酸（LTA）处理前后的恶性肿瘤细胞株端粒酶活性的改变，生长受到抑制，端粒酶活性明显降低，说明脆弱拟杆菌BF839通过抑制肿瘤细胞的端粒酶，对肿瘤细胞具有生长抑制作用。

二、脆弱拟杆菌BF839的放化疗协同作用
单纯的放化疗并不能完全清除体内的恶性肿瘤细胞，而且对人体的身体造成极大的损伤。

脆弱拟杆菌BF839在人体内是一个个活的个体，由于癌细胞破坏了它正常的生存环境，它能应激性的刺激宿主细胞产生产生IgA等免疫因子，同时修复被损伤的肠屏障功能防止外界致病源侵袭人体，修复胃肠的营养吸收功能，提高营养吸收率。

通过控制ras基因，阻断细胞恶变诱导因素，防止肿瘤细胞的复发。

刺激提高肝肾的代谢功能，加速放化疗有毒物质的排泄，降低毒副作用。

1、直接提高人体的免疫力
放化疗后，人体的免疫力极其虚弱，提升免疫力是放化疗期间和放化疗后重要的工作。

脆弱拟杆菌BF839细胞壁完整肽聚糖和细菌裂解物呈现免疫原性，刺激宿主细胞上特异的TLR,产生不同的细胞因子，其中IL-10、IL-6和β转化生长因子，可促进Th0细胞向Th1增强免疫球蛋白的转化，产生IgA（免疫球蛋白A ）,促进体内生成更多的NK细
胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等，增强体液免疫应答，调节固有免疫和适应性免疫，发挥抑制肿瘤的作用。

2、修复放化疗后的肠屏障功能和营养吸收功能
放化疗后，肠屏障功能和胃肠的营养吸收功能都会受到损伤。

肠屏障功能受到破坏，细菌、毒素、有害物质会进入人体，此时，人体的抵抗力较弱，易造成不良后果。

脆弱拟杆菌BF839维持离子泵的活性和紧密连接的完整性、激活促分裂原活化蛋白激酶和热休克蛋白激酶70等。

可以是紧密连接连接蛋白ZO-2和蛋白激酶Cζ的表达上调并新分布，重建连接复合体，启动屏障功能的修复。

脆弱拟杆菌BF839通过竞争上皮结合位点，阻止治有害病菌、毒素在胃肠道定植。

同时可通过菌体表面的成分和分泌型胞外粘附因子，与胃黏膜肠道粘膜的上皮细胞结合，调节人类胃与结肠蛋白结合的能力，从而修复胃肠的被损伤的功能。

3、脆弱拟杆菌BF839能有效防止恶性肿瘤细胞的复发
脆弱拟杆菌BF839通过控制ras基因，来防止肿瘤细胞的复发。

ras基因（cKi-ras，c-Ha-ras和N-ras）的组成是能够编码一个21kd蛋白质（ras-p21）的具有高度保守性的基因家族，这个蛋白锚定在浆膜的胞质面，结合GTP和GDP，而且被认为能够传导控制细胞生长及分化的信号。

ras基因的稳定是人体细胞不发生变异的重要条件。

ras基因与其抑制基因的缺失或失活，就易转化成ras-p21（诱癌蛋白），从而诱导细胞的恶性表现。

通过对照组实验，体内脆弱拟杆菌BF839含量正常组，ras基因表现稳定，脆弱拟杆菌BF839含量低于正常含量的40%，ras-p21生成几率提高30%。

脆弱拟杆菌BF839在体内含量正常时，能维持体内正常的微环境平衡，促进ras基因的稳定。

4、降低放化疗对身体的毒副作用
放化疗过程中会产生大量的毒素和代谢垃圾，超出肝肾的正常代谢范围，这些毒素和代谢垃圾作用于人体，会导致放化疗后的发烧、脱发、恶心、失眠等症状。

脆弱拟杆菌BF839能够刺激产生并提高肝肾细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等的含量和活性，从而使加速肝肾对毒素和代谢垃圾的分解。

同时，脆弱拟杆菌BF839能竞争性抑制有害菌对肝肾中维生素B1、B2、B6、B12、盐酸和叶酸的分解，保障肝肾所需的维生素供应。

同组实验对比，脆弱拟杆菌BF839含量正常的肝肾代谢能力比含量为正常值40%的对照组，代谢效率提高2倍。

三、脆弱拟杆菌BF839能抑制恶变细胞新生血管形成
脆弱拟杆菌BF839能通过抑制恶变细胞新生血管形成，切断肿瘤细胞的营养供应。

恶变的肿瘤组织需要通过大量的新生血管来维持超高的营养供应。

而放化疗并不能阻止血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应。

原发肿瘤具有诱导新生血管生成的能力，重要的血管生成正调节因子包括碱性成纤维生长因子（bFGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血管生成素（Angiogenin）、血小板衍生性生长因子（PDGF）和基质金属蛋白酶（MMP）等20余种，主要功能是刺激血管内皮细胞活化，降解基底膜和细胞外基质，促进内皮细胞迁移、增殖，形成管腔，稳定成熟的新生血管。

1、抑制血管生成正调节因子作用
脆弱拟杆菌BF-839能直接吸收正血管生成调节因子，作为自体营养，从而减弱其作用。

2、竞争性掠夺血管生成时的营养
血管在生长时需要氨基酸、磷脂、线粒体、维生素等营养物质，脆弱拟杆菌BF-839在生存繁殖过程中，掠夺血管生成的营养物质，从而降低血管的生成速度。

3、阻断血管内皮细胞生成
内皮细胞是血管生成的重要原料。

脆弱拟杆菌BF-839在代谢过程中释放的元素（如IL-10、TNF-α等）能抑制血管内皮细胞生成。

四、克服患者在治疗期间的多重耐药性
脆弱拟杆菌BF839通过刺激肿瘤细胞受体活性，减缓肿瘤细胞的多重耐药性，从而克服化疗时药效越用越差，频繁换药的障碍。

化疗期间，肿瘤细胞先天或者后天获得性对药物抗药性是化学治疗失败的主要原因，对多种抑制肿瘤细胞生长药物的耐受现象被称为多耐药性。

多重耐药性的存在，导致化疗的效果越来越差，临床通常用调换化疗药来规避。

耐药性的产生多与药物浓度和肿瘤细胞的受体活性降低有关，脆弱拟杆菌BF-839能增强体内维拉帕米的活性，维拉帕米为增敏剂，能刺激肿瘤细胞的活性，减缓肿瘤细胞的多重耐药性。

五、脆弱拟杆菌BF839能抑制恶变细胞浸润和转移
癌细胞的转移是癌症治疗中最让人担心的问题，脆弱拟杆菌BF839能增强LAI细胞的贴壁特性，从而阻止癌细胞从淋巴、血管等途径进行转移。

转移是指恶性瘤细胞从原发瘤脱落后，通过各种途径抵达不相连续的部位，并继续生长形成新的同样性质的继发瘤。

先有浸润，转移又是浸润的严重后果。

恶性肿瘤的转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因。

恶性肿瘤通过淋巴道、血行、种植等方式转移。

体内活化LAI细胞具有贴壁的特性,纯化粘附LAI细胞能阻止肿瘤细胞通过淋巴道和血管进行转移，在脆弱拟杆菌BF-839诱导下数量可增加100倍,而且抗肿瘤转移的作用比
LAI强20-50倍。