胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用

胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用
贾皖婷，刘晓晓，邰文琳
昆明医科大学第二附属医院检验科，昆明
６５００３２摘要：原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种胆汁淤积性自身免疫性肝病，以中老年女性高发，小胆管淋巴细胞浸润和胆汁淤积为主要特征。

临床表现以疲惫和胆汁淤积造成的瘙痒为主。

目前被批准的治疗药物熊去氧胆酸和奥贝胆酸，主要是通过调节胆汁酸代谢，特异且有效的改善胆汁淤积而起作用。

本文介绍了胆汁酸生理及疾病状态下的病理改变，归纳了胆汁酸代谢参与疾病发病机制的可能方式，总结了目前针对胆汁酸代谢的疾病治疗方法。

指出ＰＢＣ胆汁酸代谢改变主要与阴离子交换器２缺陷、胆汁酸代谢的转运体和核受体先天遗传变异及后天适应性改变、肠道菌群结构发生改变有关。

关键词：
原发性胆汁性胆管炎；胆汁酸类和盐类；病理过程基金项目：
国家自然科学基金（８２０６０３８５）Ｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ
ＪＩＡＷａｎｔｉｎｇ，
ＬＩＵＸｉａｏｘｉａｏ，ＴＡＩＷｅｎｌｉｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００３２，
Ｃｈｉｎａ
）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：
ＴＡＩＷｅｎｌｉｎ，
ｔａｉｗｅｎｌｉｎｌｉｎ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ（
ＯＲＣＩＤ：
００００－０００２－８２７８－９２９Ｘ
）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）
ｉｓａｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｉｎｍｉｄｄｌｅ－
ａｇｅｄａｎｄｅｌｄｅｒｌｙｗｏｍｅｎ，
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｓｍａｌｌｂｉｌｅｄｕｃｔｓ，
ａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｍａｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｆａｔｉｇｕｅａｎｄｐｒｕｒｉ ｔｕｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＵｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｐｐｒｏｖｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒＰＢＣａｎｄｅｘｅｒｔａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｗａｙｓｉｎｗｈｉｃｈｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏ ｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＩｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＰＢＣａｒｅｍａｉｎｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，
ｉｎｎａｔｅｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄａｄａｐｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，
ａｎｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ＢｉｌｅＡｃｉｄｓａｎｄＳａｌｔｓ；
ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：
ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２０６０３８５
）
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１０．０３１
收稿日期：２０２２－０３－０１；录用日期：２０２２－０４－１５通信作者：邰文琳，ｔａｉｗｅｎｌｉｎｌｉｎ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）属于胆汁淤积性肝病的一种，常在具有自身免疫遗传易感性的中老年女性中发生。

免疫细胞对线粒体丙酮酸脱氢酶复合体的Ｅ２亚单位（Ｅ２ｓｕｂｕｎｉｔｏｆｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ，ＰＤＣ－Ｅ２）失去免疫耐受性，导致靶向性胆道损伤，并且具有典型的血清学反应：抗线粒体抗体阳性［１
］。

以往ＰＢＣ属于罕见疾病，但近年来发病率逐年增高。

２０２１年，一项针对自身免疫性肝病的流行病学调查［２
］显示，ＰＢＣ的发病率从０．８４／１０万到２ ７５／１０万不等，另有研究［３
］显示与其他国家相比，中国和日本的ＰＢＣ患病率较高，然而目前ＰＢＣ发病机制仍处于探索阶段。

自身免疫紊乱、胆汁淤积损伤是ＰＢＣ肝内小胆管损伤的两大因素，但胆管上皮细胞（ｂｉｌｉａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｃｅｌｌｓ，ＢＥＣ）的自身免疫紊乱是继发于胆汁酸代谢紊乱，或者胆汁酸稳态破坏是继发于自身免疫攻击，仍然是悬而未决的问题［４
］。

毋庸置疑的是，胆汁淤积诱导的炎症和纤维化在临床上占主导地位
［５
］。

因而ＰＢＣ治疗主要侧重于改善胆汁淤积。

基于ＰＢＣ胆汁淤积的临床特点以及胆汁酸代谢治疗的优越性，现将ＰＢＣ中胆汁酸代谢的研究进展介绍如下。

１　胆汁酸生理
胆汁酸是胆汁的重要有机成分，对其合成及转运的严格调节是目前治疗胆汁淤积性肝病的重要策略。

通过经典和替代
途径在肝脏中直接合成的胆汁酸属于初级胆汁酸，包括胆酸（ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＡ）和鹅去氧胆酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，
ＣＤＣＡ）。

ＣＤＣＡ和ＣＡ属于游离型胆汁酸，疏水性高，容易自由通过细胞膜，对细胞造成毒性损伤。

ＣＤＣＡ和ＣＡ会
与甘氨酸和牛磺酸结合生成相应的结合胆汁酸以提高其水溶性。

初级胆汁酸进入小肠后还会在肠菌的作用下脱氧生成次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＬＣＡ）及其结合胆汁酸。

哺
乳动物中，胆汁以初级胆汁酸、结合胆汁酸为主。

胆汁酸的转运需要众多蛋白的参与，包括胆盐输出泵、多药耐药蛋白（ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＤＲ）、肠细胞顶端钠依赖性转运蛋白、回肠胆汁酸结合蛋白、有机溶质转运蛋白（
ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ ２
６３２临床肝胆病杂志第３８卷第
１０期２０２２年１０月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ．２０２２Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
ｅｒ，ＯＳＴ）α?β、有机阴离子转运多肽（ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ
ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＯＡＴＰ）等，９５％的胆汁酸都会经过转运，在发挥其作用后再次回到肝脏，这就是能够将胆汁酸利用最大化的肠肝循
环。

正常浓度范围内的胆汁酸可以促进脂质的消化与吸收，溶解胆固醇，同时也是许多细胞内核激素受体和膜受体的天然配体，是调控肝细胞功能的关键信号分子。

胆汁酸代谢物也具有重要生理功能，有学者［６－７］发现，石胆酸衍生物可以通过调节辅助性Ｔ淋巴细胞（Ｔｈ）１７和调节性Ｔ淋巴细胞的分化，来维持肠道免疫平衡。

２　参与胆汁酸代谢的受体
参与胆汁酸代谢的受体及其下游信号通路与ＰＢＣ高度相关。

胆汁酸代谢过程中的关键核受体有：法尼醇Ｘ受体（ｆａｒｎｅ ｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）［８］、孕烷Ｘ受体（ｐｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，
ＰＸＲ）、维生素Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ）、过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，
ＰＰＡＲ）。

参与胆汁酸代谢的膜受体主要有成纤维生长因子受体４和Ｇ蛋白偶联受体（ｔａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５，
ＴＧＲ５）。

２．１　法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）　ＦＸＲ是一种仅由胆汁酸激活的核激素受体，几乎参与胆汁酸合成、转运及吸收的全过程。

目前
被批准用于治疗ＰＢＣ的药物：奥贝胆酸（ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，
ＯＣＡ），其作用便在于可以高效激动ＦＸＲ。

ＦＸＲ与胆汁酸结合后，会调节许多胆汁酸代谢相关分子，包括小异二聚体伴侣、成
纤维细胞生长因子１９（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１９，ＦＧＦ１９）、胆盐输出泵、ＯＳＴα?β、细胞色素Ｐ４５０家族成员７Ａ１（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０
７Ａ１，ＣＹＰ７Ａ１）等，从而有效维持胆汁酸代谢平衡。

胆汁酸还可以通过ＦＸＲ依赖方式抑制半胱氨酸的分解，调节肝脏对氧化
损伤的敏感性［９］。

ＦＸＲ的缺失会导致总胆汁酸升高和肝脏损伤。

在ＰＢＣ患者的肝组织中，也观察到ＦＸＲｍＲＮＡ水平的降低［１０］。

这些现象说明，ＦＸＲ改变参与ＰＢＣ的发生发展，ＦＸＲ可以成为控制ＰＢＣ胆汁酸代谢紊乱的关键靶点。

２．２　过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）　ＰＰＡＲ是一种核激素受体，其抗胆汁淤积特性主要与其调节胆汁酸合成、转运
和解毒的作用有关，并具有一定的抗炎特性。

３种ＰＰＡＲ亚型
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ被不同基因编码，并在代谢活跃的组织中差异表达。

其中ＰＰＡＲα主要在肝细胞上表达，ＰＰＡＲα
激活可以减少胆汁酸流入胆道，增加胆汁酸由肝脏流向门静脉，抑制胆汁酸合成［１１］。

ＰＰＡＲα介导的多种酶的上调还可以促进胆汁酸的解毒，包括ＣＹＰ３Ａ４、ＵＤＰ葡萄糖醛酸基转移酶家族和磺基转移酶２Ａ１，它们与有毒的疏水性胆汁酸结合，增强其溶解度，促进胆汁酸的尿液和粪便排泄。

ＰＰＡＲα还诱导
ＭＤＲ３的表达，它使磷脂酰胆碱转运穿过小管膜，磷脂酰胆碱的小管排泄增加，保护ＢＥＣ免受胆盐刺激和随后胆汁淤积性损
伤。

ＰＰＡＲδ因其在肝细胞、胆管细胞、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和肝星状细胞上的分布的独特性，被认为具有调节ＰＢＣ中胆汁淤积、炎症和纤维化损伤的潜力［１２］。

一种对ＰＰＡＲδ有高选择性的强效激动剂：ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ，正在进行Ⅲ期临床试验，该药除了调节肝细胞胆汁酸合成外，还可通过胆管细胞上的转运蛋白调节胆汁酸的吸收和分泌［１３］，在ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ治疗１年后对ＰＢＣ患者进行评估，可以发现患者症状负担和生化反应均得到持续改善［１４］。

因此，ＰＰＡＲ激动剂具有调节ＰＢＣ胆汁淤积的特性，并且这种特性引起了人们对利用该途径进行药物开发的兴趣。

２．３　孕烷Ｘ受体（ＰＸＲ）　ＰＸＲ在肝脏、肠道和肾脏中高度表达，主要参与解毒。

当它被激活时，会与维甲酸Ｘ受体形成异
二聚体，并调节在胆汁酸代谢以及外源性药物解毒中起重要作用的基因的转录，增强毒素溶解度并促进胆汁排泄。

ＰＸＲ在胆汁酸代谢中的主要作用是帮助胆汁酸解毒和溶解，以及通过上调ＭＤＲ１和多药耐药相关蛋白（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）调节胆汁酸流出［１５］。

用富含胆固醇和胆酸的饮食喂养ＰＸＲ缺失小鼠，会出现与肝炎和肝细胞损伤有关的高病
死率［１６］，这说明ＰＸＲ参与胆汁酸代谢，并具有保护肝脏的作用。

目前已有以ＰＸＲ为靶点的ＰＢＣ治疗方案，例如使用ＰＸＲ激动剂利福平，可有效治疗ＰＢＣ患者的瘙痒问题［１７］。

ＰＸＲ的另一配体维生素Ｋ，因其在肝内胆汁淤积中的作用，在中国已被用作治疗胆汁淤积性肝纤维化，在日本也被用于治疗ＰＢＣ患者的骨质疏松症，但维生素Ｋ在胆汁淤积相关疾病中的应用仍存在争议［１８］。

２．４　维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）　ＶＤＲ是肠道胆汁酸感受器的一种，是次级胆汁酸ＬＣＡ的受体。

ＶＤＲ激活会抑制Ｔｈ１细胞因
子产生、促进Ｔｈ２细胞因子产生［１９］，从而减少对效应Ｔ淋巴细胞的应答，抑制炎症反应。

ＶＤＲ的激活还会诱导ＣＹＰ３Ａ在体内的表达，对肝脏和肠道中的ＬＣＡ起到解毒作用。

一项来自中国的荟萃分析［２０］显示，ＶＤＲＡｐａＩ基因多态性与ＰＢＣ风险相关，尤其是在亚洲人群中。

另有研究［２１］发现，在ＰＢＣ中，ＶＤＲ显著降低，并提出由此导致的ＶＤＲ信号通路的减少可能在
ＰＢＣ的发病机理中起重要作用。

因为该受体的激活与抗炎［２２］、抗胆汁淤积和抗纤维化作用有关，所以被认为是ＰＢＣ的一个潜
在靶标。

２．５　参与胆汁酸代谢的膜受体　胆汁酸调节也通过膜结合受体发生。

例如，成纤维生长因子受体４与ＦＧＦ１９结合，抑制
ＣＹＰ７Ａ１介导的胆汁酸合成。

ＴＧＲ５是第一个确定的胆汁酸特异性细胞表面受体，是ＣＤＣＡ和ＬＣＡ的天然配体，激活ＴＧＲ５
可具有抗炎效果，因为激活ＴＧＲ５可以抑制Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞产生的促炎细胞因子。

ＴＧＲ５激活还可促进胆管细胞分泌ＨＣＯ３－，维持
ＢＥＣ碱性保护伞，防止胆管破坏。

利用ＴＧＲ５－／－小鼠还发现，参与胆汁酸合成和转运的各种酶和蛋白质的肝脏ｍＲＮＡ表达在
ＴＧＲ５－／－中高于野生型小鼠，尤其是胆汁酸合成中的限速酶ＣＹＰ７Ａ１
［２３］，表明ＴＧＲ５对胆汁酸合成及转运均具有调控作用。

结合ＴＧＲ５的抗炎作用、对ＢＥＣ的保护作用，以及其调控胆汁酸代谢的作用，有理由认为ＴＧＲ５是ＰＢＣ发病机制的重要一环。

３　胆汁酸代谢参与ＰＢＣ发病
在ＰＢＣ中，胆汁酸合成及代谢失调已被证实［２４］。

ＰＢＣ患者的胆汁酸代谢特点主要有：（１）伴随疾病进展，胆汁酸水平逐渐增加［２５］；（２）ＰＢＣ患者血清和粪便胆汁酸成分发生改变［２６］；（３）ＰＢＣ患者参与胆汁酸代谢的转运体和核受体存在异常表达和位移。

３６３２
贾皖婷，等．胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用Copyright©博看网. All Rights Reserved.
目前认为，阴离子交换器２（ａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２，ＡＥ２）缺陷是促成胆汁酸代谢变化的主要原因之一，ＡＥ２是一种位于ＢＥＣ顶膜的Ｃｌ－／ＨＣＯ３－交换体，它可以将ＨＣＯ３－泵出细胞，而胆汁
ＨＣＯ
３－的分泌将会产生管腔碱性“伞”，避免非极性疏水胆盐单
体的质子化，防止胆汁酸侵入胆管细胞并诱导细胞毒性。

研究［２７］表明ＰＢＣ患者肝脏和外周血单核细胞标本中的ＡＥ２
ｍＲＮＡ水平降低。

免疫组织化学研究［２８］表明ＰＢＣ小叶间ＢＥＣ顶膜的ＡＥ２染色减少，证实了ＰＢＣ患者中ＡＥ２表达缺陷。

ＡＥ２
缺失会使ＨＣＯ３－分泌不足，ＢＥＣ碱化不足，细胞内ｐＨ升高，这不仅会导致ＢＥＣ对疏水性胆汁酸的防护作用受损，还会使胆汁碱化降低，胆盐极性不渗透膜的形式遭到破坏，有毒胆汁酸渗透到ＢＥＣ内，诱导ＢＥＣ凋亡，引发胆汁淤积。

ＡＥ２基因敲除小鼠中可以观察到ＰＢＣ患者的大多数症状，例如抗线粒体抗体升高，ＩｇＭ水平升高，免疫调节紊乱，进行性胆汁淤积和非化脓性胆管炎。

熊去氧胆酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＵＤＣＡ）和糖皮质激素联合治疗可以提升肝内ＡＥ２表达并改善肝内胆汁淤积，这些现象均证明ＡＥ２表达减低参与ＰＢＣ致病机制。

研究［２９］发现，
ＡＥ２的降低与表观遗传学有很大关系。

ｍｉＲ－５０６在ＰＢＣ肝脏中显著上调，并集中表达在肝内胆管细胞，且ｍｉＲ－５０６与人类
特异性ＡＥ２－ＵＴＲ－３′ｍＲＮＡ的部分序列互补，表明ｍｉＲ－５０６是导致ＡＥ２下调直接因素。

ｍｉＲ－５０６在胆管细胞中的过表达会减少ＡＥ２的表达和活性，导致ＰＤＣ－Ｅ２的过表达，损害线粒体能量代谢并促进氧化应激、内质网应激和胆汁酸诱导的细胞凋亡［３０］。

而ｍｉＲ－５０６基因恰恰位于Ｘ染色体上，这可能与女性在ＰＢＣ中占主导地位有关。

此外，在ＰＢＣ中增高的疏水性胆汁酸也会抑制ＢＥＣ中ＡＥ２的表达［３１］。

可见，ＡＥ２下调导致胆汁淤积，胆汁淤积又会进一步抑制ＡＥ２表达，促进ＰＢＣ的发生发展。

ＰＢＣ患者肝脏中参与胆汁酸代谢的转运体和核受体的表达及定位异常主要与遗传、胆汁淤积条件下作出的适应性改变
有关。

与正常肝脏相比，ＰＢＣ肝脏中，将胆汁由门静脉重吸收入肝的ＮＴＣＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１和ＯＡＴＰ１Ｂ３表达下调［３２］，将胆汁排出肝细胞的ＭＲＰ３表达上调，ＯＳＴα／β在正常肝细胞中不表达或低水平表达，在ＰＢＣ患者中上调，这些变化可能与胆汁淤积情况下细胞作出的适应性改变有关，除了ＰＢＣ患者胆汁酸转运体表达发生改变外，在ＰＢＣⅢ期中也观察到了ＭＲＰ２定位发生改变［３２］，而这种变化可能与ＰＢＣ即将发生黄疸相关。

ＰＢＣ患者胆汁酸转运体和核受体表达变化除了与患者胆汁淤积情况下造成的适应性改变有关外，还与遗传和表观遗传因素有一定关系，研究发现，在ＰＢＣ患者中，参与胆汁酸代谢的基因存在一定改变。

对３１５例日本ＰＢＣ患者１１个候选胆汁酸合成相关基因进行单核苷酸多态性分析，发现ＣＹＰ７Ａ１及其转录激活因子基因变异可能导致胆汁酸合成增加，淤积于肝脏，最终导致ＰＢＣ进展［３３］。

在以往功能未知的ＭＰＲ９最近也被发现其基因突变可能与胆汁淤积性肝病有关［３４］。

ｍｉＲ－２１下调也参与ＰＢＣ胆汁酸代谢紊乱，通过微阵列技术发现ＰＢＣ患者的ｍｉＲ－２１升高［３０］，ｍｉＲ－２１会下调ＦＸＲ和一些关键的胆汁酸转运蛋白，进而导致胆汁酸代谢紊乱［３５］。

肠道微生物也被证实参与ＰＢＣ胆汁酸代谢改变［３６－３７］，主要在于对胆汁酸组成成分的改变。

肝脏和肠道依靠肠肝轴进行双向交流，而胆汁酸是双方交流的必要介质。

肠道微生物群通过调节代谢和免疫反应在胆汁淤积性肝病的发病机理中起重要作用，然而，疾病的进展也可能影响肠道微生物群的组成，从而加剧胆汁淤积的进展，由此提出胆汁酸－肠道微生物群－胆汁淤积的三角形致病模型［３８］。

已经发现ＰＢＣ患者的肠道通透性增加，细菌易位，菌群组成发生改变。

脂磷壁酸，一种革兰阳性菌细胞壁成分，在ＰＢＣ患者血清中增加，说明ＰＢＣ患者肠道通透性增加［３９］。

一项中国横断面研究［４０］，将７９例未接受过治疗的ＰＢＣ患者的肠道微生物谱与１１４例健康对照者的肠道微生物谱进行了比较，报告了１２个属的物种丰富度改变与
ＰＢＣ强相关；此外，通过分析这１２个属，可以识别疾病状态，这表明ＰＢＣ具有独特的微生物组特征。

在这样的条件下，一项来
自中国ＰＢＣ患者的研究［２６］表示，ＰＢＣ患者表现出从初级到次级以及从结合胆汁酸到非结合胆汁酸的转化减少，被认为可能是由于微生物代谢功能失调导致脱羟基失败。

正是由于对
ＰＢＣ中存在胆汁酸与肠道微生物相互作用的理解，马雄团队［４１］表示，胆汁酸－微生物相互作用可能是治疗ＰＢＣ的一个方向。

对ＰＢＣ胆汁酸谱的研究将有助于对ＰＢＣ进行诊断和分级，以及对ＰＢＣ发病机制有进一步理解。

４　胆汁酸代谢参与ＰＢＣ治疗
４．１　ＵＤＣＡ　ＵＤＣＡ是首个被美国食品药品监督管理局批准的，用于所有诊断为ＰＢＣ患者的一线药物。

研究［４２］证明ＵＤＣＡ
可有效改善患者病死率和肝移植率，并且该益处与患者性别、年龄、疾病阶段无关。

但仍有大约４０％的ＰＢＣ患者对ＵＤＣＡ的生化反应欠佳，有学者［４３］采取联合免疫抑制治疗以提高临床疗效。

ＵＤＣＡ是一种亲水性二羟基胆汁酸，来源于ＣＤＣＡ在结肠中细菌的７β差向异构化作用，并通过结肠黏膜被动吸收进入循环胆汁酸池。

ＵＤＣＡ增加了胆固醇向胆汁酸的代谢转化，并降低了胆汁脂质中的胆固醇分数。

目前已经提出几种ＵＤＡＣ治疗ＰＢＣ的作用机制，包括用外源性ＵＤＣＡ富集亲水性胆汁酸池，替代在胆汁淤积环境中积累的内源性疏水性有毒胆汁酸；通过上调ＢＥＣ表面的ＡＥ２表达形成碳酸氢根保护伞；通过减少主要组织相容性复合体Ⅰ类和Ⅱ类蛋白的肝细胞及胆汁表达进行免疫调节，减少适应性免疫介导的损伤；此外，ＵＤＣＡ诱导肝组织中的一氧化氮合酶并以Ｓ－亚硝基谷胱甘肽的形式促进ＭＲＰ２介导的小管分泌一氧化氮，对ＢＥＣ表现出有效的抗凋亡作用。

４．２　奥贝胆酸（ＯＣＡ）　胆汁酸作为ＦＸＲ激活剂，其活性强度取决于疏水的类固醇核心和类固醇周围的极性羟基之间的平
衡，胆汁酸疏水性越强，激动ＦＸＲ的能力就越强。

与疏水性ＣＤＣＡ（一种有效的ＦＸＲ活化剂）相比，其亲水性差向异构体
ＵＤＣＡ几乎没有ＦＸＲ活性。

ＯＣＡ的开发是通过对ＣＤＣＡ进行修饰，在碳６上引入一个额外的乙基，使其疏水性提高，从而使
ＯＣＡ对ＦＸＲ的激动作用是ＣＤＣＡ的１００倍。

目前ＯＣＡ属于
ＰＢＣ治疗的二线药物，会在患者对ＵＤＣＡ反应不佳的情况下使用。

使用小剂量ＯＣＡ便可明显改善ＰＢＣ生化胆汁淤积［４４］，并
４６３２临床肝胆病杂志第３８卷第１０期２０２２年１０月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ．２０２２
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且ＯＣＡ可以增加ＰＢＣ患者结合胆汁酸从肝细胞向胆管的转运，使肝细胞暴露于潜在的细胞毒性胆汁酸的时间减少［４５］，
ＯＣＡⅢ期临床试验数据分析表明，在ＵＤＣＡ治疗无效的患者中应用ＯＣＡ，其ＡＬＰ、ＡＬＴ和胆红素水平较对照组均有显著下降，
表明患者胆汁淤积现象得到改善［４６］。

但ＯＣＡ也有一些缺点难以克服，胆汁酸ＦＸＲ激动剂遵循内源性胆汁酸的肠肝循环，其固有的药代动力学和药效学特征与肝脏和肠道中胆汁酸代谢的变异性以及潜在的肝功能相关［４７］，这可能会限制ＯＣＡ的治疗效果。

其次，包括ＯＣＡ在内的第一代ＦＸＲ激动剂，由于其类固醇疏水核心的存在，导致其水溶性差，因此在亲脂性配体结合位点的生物利用度差（＜１０％）。

并且有研究［４８］提出，使用
ＯＣＡ与肝脏失代偿增加有关，这可能与ＯＣＡ是ＦＧＦ１９的诱导剂，而ＦＧＦ１９是一种与肝细胞癌发生相关的生长因子有关。

临
床上发现ＯＣＡ给药出现瘙痒，这可能与ＯＣＡ除了靶向ＦＸＲ外，还靶向了ＴＧＲ５有关，因此，提高ＯＣＡ对ＦＸＲ的选择性可能对减轻这种不利影响尤为重要。

由于以上原因，非甾体类
ＦＸＲ激动剂目前正在被开发，其中Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ表现出对肝功能损伤患者的良好耐受性［４９］，已经进入ＰＢＣ患者的Ⅱ期临床试
验，结果表明Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ可以有效改善生化水平，并降低瘙痒。

４．３　贝特类药物　贝特类药物是ＰＰＡＲ的有效激动剂，非诺贝特被归类为ＰＰＡＲα激动剂，苯扎贝特被认为是对三种同工型
具有相似亲和力的泛ＰＰＡＲ激动剂，其中苯扎贝特更多用于
ＰＢＣ治疗。

目前贝特类药物仅被美国食品药品监督管理局批准为降脂剂，但其在降低胆汁淤积的血清生化标志物，即ＡＬＰ
和ＧＧＴ水平方面的作用已有数十年的报道。

一项纳入１１个研究的荟萃分析［５０］表明，与单独使用ＵＤＣＡ相比，苯扎贝特联合治疗可改善肝脏生化指标和瘙痒，但在症状或全因病死率方面未发现统计学差异，因此，苯扎贝特常被用作对ＵＤＣＡ反应不良时的联合治疗药物。

除前文提到的ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ外，ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（一种双ＰＰＡＲα／δ激动剂）也在治疗ＰＢＣ中表现出很大潜力，一项Ⅱ期临床试验研究［５１］表明，ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ通常安全且耐受性良好，可以有效改善患者ＡＬＰ、胆红素等生化指标。

在接受贝特类药物治疗的患者中报告的不良事件有肌痛、血清转氨酶水平升高、肌酐水平升高。

血清转氨酶升高可能与转氨酶产生基因的诱导有关，而不是真正的肝毒性，肌酐水平上升可能与肌肉产生的肌酐增加而不是肾小球滤过率降低有关。

在使用贝特类药物的过程中需要注意，贝特类可以取代白蛋白中的华法林并延长凝血酶原时间，因此建议减少华法林剂量［５２］；使用贝特类药物可导致对他汀类药物毒性的敏感性增加，建议在接受贝特类药物的患者中更密切地监测这种毒性［５３］。

非诺贝特和钙调神经磷酸酶抑制剂之间的相互作用会增加肾毒性的风险，因此必须密切监测肾功能。

秋水仙碱与贝特类药物同时使用会带来横纹肌溶解的风险［５４］。

即使贝特类药物是一种有希望的辅助治疗，但国际上仍未批准用于治疗ＰＢＣ患者，其在失代偿期肝病患者中的应用还未得到充分研究。

尽管如此，仍然能看到该类药物在治疗ＰＢＣ中的可能性。

５　结语
综上所述，胆汁酸代谢变化参与ＰＢＣ疾病发生发展的始终，ｍｉＲ－５０６在ＰＢＣ中的上调使ＡＥ２缺陷，导致ＢＥＣ碱性屏障受损，毒性胆汁酸渗透ＢＥＣ造成ＢＥＣ损伤和抗原ＰＤＣ－Ｅ２的暴露。

肠道微生物菌群与胆汁酸相互作用，在疾病状态下，由于肠道屏障的破坏，细菌易位，组成结构发生改变，随之影响着胆汁酸成分的变化和肝脏炎症反应。

加之胆汁酸代谢过程的关键受体ＦＸＲ、ＰＸＲ、ＶＤＲ等表达减少，限速酶ＣＹＰ７Ａ１表达增多，这些因素共同促进了ＰＢＣ胆汁淤积的发生。

维持胆汁酸代谢平衡对于治疗ＰＢＣ具有重要价值。

目前ＰＢＣ的发病机制还未完全阐述清楚，但目前的研究证据可以说明ＰＢＣ是在“多重打击”下发生的，从胆汁酸代谢角度出发，联合免疫学角度，将有助于为ＰＢＣ的发生发展提供新观点。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：贾皖婷负责文献查找、阅读及文章撰写；刘晓晓对研究思路有关键贡献；邰文琳负责文章修改。

：
［１］ＬＬＥＯＡ，ＷＡＮＧＧＱ，ＧＥＲＳＨＷＩＮＭＥ，ｅｔａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０２０，３９６（１０２６６）：１９１５－１９２６．
ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（２０）３１６０７－Ｘ．
［２］ＴＲＩＶＥＤＩＰＪ，ＨＩＲＳＣＨＦＩＥＬＤＧＭ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．
Ｇｕｔ，２０２１，７０（１０）：１９８９－２００３．ＤＯＩ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ－
２０２０－３２２３６２．
［３］ＺＥＮＧＮ，ＤＵＡＮＷ，ＣＨＥＮＳ，ｅｔａｌ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｕｒｓｅｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｉｎｔｈｅＡｓｉａ－Ｐａｃｉｆｉｃｒｅ
ｇｉｏｎ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ
Ｉｎｔ，２０１９，１３（６）：７８８－７９９．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２０７２－０１９－
０９９８４－ｘ．
［４］ＴＥＲＺＩＲＯＬＩＢＥＲＥＴＴＡ－ＰＩＣＣＯＬＩＢ，ＭＩＥＬＩ－ＶＥＲＧＡＮＩＧ，ＶＥＲＧＡ ＮＩＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：Ｗｈａｔｉｓ
ｎｅｗａｎｄｗｈａｔｎｅｅｄｓｔｏｂｅｄｏｎｅ［Ｊ］．ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎ，２０１９，１０５：
１０２３２８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２０１９．１０２３２８．
［５］ＧＵＬＡＭＨＵＳＥＩＮＡＦ，ＨＩＲＳＣＨＦＩＥＬＤＧＭ．Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎ ｇｉｔｉｓ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖ
ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，１７（２）：９３－１１０．ＤＯＩ：１０．１０３８／
ｓ４１５７５－０１９－０２２６－７．
［６］ＨＡＮＧＳ，ＰＡＩＫＤ，ＹＡＯＬ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｃｏｎｔｒｏｌＴＨ１７ａｎｄＴｒｅｇｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１９，５７６
（７７８５）：１４３－１４８．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５８６－０１９－１７８５－ｚ．［７］ＳＯＮＧＸ，ＳＵＮＸ，ＯＨＳＦ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏ ｌｉｔｅｓｍｏｄｕｌａｔｅｇｕｔＲＯＲγ＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．
Ｎａｔｕｒｅ，２０２０，５７７（７７９０）：４１０－４１５．ＤＯＩ：１０．１０３８／
ｓ４１５８６－０１９－１８６５－０．
［８］ＸＩＡＮＧＪ，ＺＨＡＮＧＺ，ＸＩＥＨ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｌｅａｃｉｄｓｏｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅｔｈｒｏｕｇｈｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎ
ＦＸＲ［Ｊ］．ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓ，２０２１，１３（１）：１９４９０９５．ＤＯＩ：１０．
１０８０／１９４９０９７６．２０２１．１９４９０９５．
［９］ＷＡＮＧＹ，ＬＩＪ，ＭＡＴＹＥＤ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｒｅｇｕｌａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅｃａｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｔｏｍｏｄｕｌａｔｅｈｅｐａｔｉｃ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０１８，３（８）：
ｅ９９６７６．ＤＯＩ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．９９６７６．
［１０］ＪＵＮＧＨ，ＣＨＥＮＪ，ＨＵＸ，ｅｔａｌ．ＢＲＤ４ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄＦＸＲａｃｔｉ ｖａｔｉｏｎ，ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｌｙｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｉｎｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ａｒｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃｉｎ
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０２０，６（１）：ｅ１４１６４０．ＤＯＩ：
５６３２
贾皖婷，等．胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用Copyright©博看网. All Rights Reserved.
１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．１４１６４０．
［１１］ＸＩＥＣ，ＴＡＫＡＨＡＳＨＩＳ，ＢＲＯＣＫＥＲＣＮ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｐｅｒ ｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒαｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｐｏｒｔ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉ ｏｌＬｉｐｉｄｓ，２０１９，１８６４（１０）：１３９６－１４１１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．
ｂｂａｌｉｐ．２０１９．０５．０１４．
［１２］ＪＯＮＥＳＤ，ＢＯＵＤＥＳＰＦ，ＳＷＡＩＮＭＧ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ（ＭＢＸ－８０２５），ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅＰＰＡＲ－δａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｗｉｔｈａｎｉｎａｄｅｑｕａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ：ａｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，
ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２，ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔｓｔｕｄｙ
［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１７，２（１０）：７１６－
７２６．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ２４６８－１２５３（１７）３０２４６－７．
［１３］ＥＮＨＡＮＣＥ：Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｓｅｌａｄｅｌｐａｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ－ａｐｈａｓｅ３，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｒａｎｄｏｍ ｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ（ＮＹ），２０２１，１７（２Ｓｕｐｐｌ３）：５－６．
［１４］ＫＲＥＭＥＲＡＥ，ＭＡＹＯＭＪ，ＨＩＲＳＣＨＦＩＥＬＤＧ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒｉｍｐｒｏｖｅｄｍｅａｓｕｒｅｓｏｆｐｒｕｒｉｔｕｓ，ｓｌｅｅｐ，ａｎｄｆａｔｉｇｕｅａｎｄｄｅ ｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０２２，４２（１）：１１２－１２３．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｌｉｖ．１５０３９．
［１５］ＸＵＢＹ，ＴＡＮＧＸＤ，ＣＨＥＮＪ，ｅｔａｌ．Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎｉｎｄｕｃｅｓｃｌａｔｈｒｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＭＲＰ２ｖｉａｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ａｃｔｉｖａｔｅｄＰＫＣ－ＥＲＫ／ＪＮＫ／ｐ３８ａｎｄＰＩ３ＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０２０，４１（１）：５６－６４．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１４０１－０１９－０２６６－０．［１６］ＳＯＮＯＤＡＪ，ＣＨＯＮＧＬＷ，ＤＯＷＮＥＳＭ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｇｎａｎｅＸｒｅ ｃｅｐｔｏｒｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｆｒｏｍｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｍｅｔａｂｏ ｌｉｔｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００５，１０２（６）：２１９８－２２０３．ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０４０９４８１１０２．
［１７］ＫＨＵＲＡＮＡＳ，ＳＩＮＧＨＰ．Ｒｉｆａｍｐｉｎｉｓｓａｆｅｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｕｒｉ ｔｕｓｄｕｅｔｏｃｈｒｏｎｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｒｏｓｐｅｃ ｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２００６，２６（８）：９４３－９４８．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４７８－３２３１．２００６．０１３２６．ｘ．
［１８］ＳＵＬＴＡＮＡＨ，ＫＯＭＡＩＭ，ＳＨＩＲＡＫＡＷＡＨ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｖｉｔａｍｉｎＫｉｎｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，２０２１，１３（８）：２５１５．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｎｕ１３０８２５１５．
［１９］ＺＨＡＮＧＺ，ＣＨＥＮＦ，ＬＩＪ，ｅｔａｌ．１，２５（ＯＨ）２Ｄ３ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＴｈ１ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．
ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓ，２０１８，１０（８）：２７３７－２７４６．
［２０］ＦＡＮＧＦ，ＷＡＮＧＪ，ＰＡＮＪ，ｅｔａｌ．ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｖｉｔａｍｉｎＤ（１，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ３）ｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓｒｉｓｋ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅｔＭｏｌＲｅｓ，２０１５，１４（１）：９８１－９８８．ＤＯＩ：１０．４２３８／２０１５．Ｆｅｂ ｒｕａｒｙ．６．１．
［２１］ＫＥＭＰＩＮＳＫＡ－ＰＯＤＨＯＲＯＤＥＣＫＡＡ，ＭＩＬＫＩＥＷＩＣＺＭ，ＷＡＳＩＫＵ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒａｆｆｅｃｔｓａｎｉｍ ｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｖｉａｔｈｅＶＤＲ－ｍｉＲＮＡ１５５－ＳＯＣＳ１ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１７，１８（２）：２８９．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１８０２０２８９．
［２２］ＧＯＮＺＡＬＥＺ－ＳＡＮＣＨＥＺＥ，ＥＬＭＯＵＲＡＢＩＴＨ，ＪＡＧＥＲＭ，ｅｔａｌ．ＣｈｏｌａｎｇｉｏｐａｔｈｙａｇｇｒａｖａｔｉｏｎｉｓｃａｕｓｅｄｂｙＶＤＲａｂｌａｔｉｏｎａｎｄａｌｌｅｖｉ ａｔｅｄｂｙＶＤＲ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｖｉｔａｍｉｎＤｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＡＢＣＢ４ｋｎｏｃｋ ｏｕｔｍｉｃｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＢａｓｉｓＤｉｓ，２０２１，１８６７（４）：１６６０６７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０２０．１６６０６７．
［２３］ＶＡＳＳＩＬＥＶＡＧ，ＧＯＬＯＶＫＯＡ，ＭＡＲＫＯＷＩＴＺＬ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ
ｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆＧｐｂａｒ１ｐｒｏｔｅｃｔｓｍｉｃｅｆｒｏｍｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇａｌｌｓｔｏｎｅｆｏｒ ｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＪ，２００６，３９８（３）：４２３－４３０．ＤＯＩ：１０．１０４２／ＢＪ２００６０５３７．
［２４］ＦＩＯＲＵＣＣＩＳ，ＤＩＳＴＲＵＴＴＩＥ，ＣＡＲＩＮＯＡ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＰｒｏｇＬｉｐｉｄＲｅｓ，２０２１，８２：１０１０９４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｐｌｉｐｒｅｓ．２０２１．１０１０９４．［２５］ＳＡＮＧＣ，ＷＡＮＧＸ，ＺＨＯＵＫ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｐｒｏｆｉｌｅｓａｒｅｄｉｓ ｔｉｎｃｔａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｔｉｏｌｏｇｉｅｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓ，２０２１，２０（５）：２３４０－２３５１．ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｐｒｏｔｅｏｍｅ．０ｃ００８５２．
［２６］ＣＨＥＮＷ，ＷＥＩＹ，ＸＩＯＮＧＡ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｅｒｕｍａｎｄｆｅｃａｌｂｉｌｅａｃｉｄｐｒｏｆｉｌｅｓａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｇｕｔｍｉ ｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＲｅｖＡｌｌｅｒｇｙＩｍ ｍｕｎｏｌ，２０２０，５８（１）：２５－３８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２０１６－０１９－０８７３１－２．
［２７］ＰＲＩＥＴＯＪ，ＱＩＡＮＣ，ＧＡＲＣ?ＡＮ，ｅｔａｌ．Ａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒｇｅｎｅｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏ ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９３，１０５（２）：５７２－５７８．ＤＯＩ：１０．１０１６／００１６－５０８５（９３）９０７３５－ｕ．
［２８］ＭＥＤＩＮＡＪＦ，ＭＡＲＴ?ＮＥＺ－ＡＮＳ?，ＶＡＺＱＵＥＺＪＪ，ｅｔａｌ．Ｄｅ ｃｒｅａｓｅｄａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｏｆｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７，２５（１）：１２－１７．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．５１０２５０１０４．
［２９］ＢＡＮＡＬＥＳＪＭ，Ｓ?ＥＺＥ，ＵＲＩＺＭ，ｅｔａｌ．Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉ ｃｒｏＲＮＡ５０６ｌｅａｄｓｔｏｄｅｃｒｅａｓｅｄＣｌ－／ＨＣＯ３－ａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｂｉｌｉａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５６（２）：６８７－６９７．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２５６９１．
［３０］ＲＯＤＲＩＧＵＥＳＰＭ，ＰＥＲＵＧＯＲＲＩＡＭＪ，ＳＡＮＴＯＳ－ＬＡＳＯＡ，ｅｔａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：Ａｔａｌｅｏｆｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｅ ｃｒｅｔｏｒｙｆａｉｌｕｒｅ？［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，６９（６）：１３７１－１３８３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１８．０８．０２０．
［３１］ＨＩＳＡＭＯＴＯＳ，ＳＨＩＭＯＤＡＳ，ＨＡＲＡＤＡＫ，ｅｔａｌ．ＨｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｂｉｌｅａｃｉｄｓｓｕｐｐｒｅｓｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＥ２ｉｎｂｉｌｉａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｄｕｃｅｂｉｌｅｄｕｃｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎ，２０１６，７５：１５０－１６０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２０１６．０８．００６．
［３２］ＫＯＪＩＭＡＨ，ＮＩＥＳＡＴ，Ｋ?ＮＩＧＪ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓ ｓｉｏｎａｎｄｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｒａｄｉｘｉｎｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００３，３９（５）：６９３－７０２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｓ０１６８－８２７８（０３）００４１０－０．
［３３］ＩＮＡＭＩＮＥＴ，ＨＩＧＡＳ，ＮＯＧＵＣＨＩＦ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１３，４８（１０）：１１６０－１１７０．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００５３５－０１２－０７３０－９．
［３４］ＰＨＡＭＤＨ，ＫＵＤＩＲＡＲ，ＸＵＬ，ｅｔａｌ．ＤｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓｖａｒｉａｎｔｓｉｎＡＢ ＣＣ１２ａｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｃｈｒｏｎｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓａｎｄｃａｕｓｅｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅｄｕｃｔｌｏｓｓｉｎｍｏｄｅｌｏｒｇａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎ ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０２１，１６１（１）：２８７－３００．ｅ１６．ＤＯＩ：１０．１０５３／ｊ．
ｇａｓｔｒｏ．２０２１．０３．０２６．
［３５］ＡＦＯＮＳＯＭＢ，ＲＯＤＲＩＧＵＥＳＰＭ，ＳＩＭ?ＯＡＬ，ｅｔａｌ．ｍｉＲＮＡ－２１ａｂｌａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃｈｏ ｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１８，２５（５）：８５７－８７２．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１４１８－０１７－００１９－ｘ．
［３６］ＪＵＡＮＯＬＡＯ，ＨＡＳＳＡＮＭ，ＫＵＭＡＲＰ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉ ｏｔａｄｒｉｖｅｓｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｐｅｃｉｆｉｃｈｅｐａｔｉｃｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓ ｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓ［Ｊ］．ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓ，２０２１，１３（１）：１－２０．ＤＯＩ：
６６３２临床肝胆病杂志第３８卷第１０期２０２２年１０月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ．２０２２
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１０．１０８０／１９４９０９７６．２０２１．１９１１５３４．
［３７］ＷＡＮＧＤ，ＤＯＥＳＴＺＡＤＡＭ，ＣＨＥＮＬ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｖａｒｉａｔｉｏｎｓａｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｈｕｍａｎｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ，２０２１，２９（１２）：１８０２－１８１４．ｅ５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｈｏｍ．２０２１．１１．００３．
［３８］ＬＩＹ，ＴＡＮＧＲ，ＬＥＵＮＧＰ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉ ｃｒｏｂｉｏｔａｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍ ｍｕｎＲｅｖ，２０１７，１６（９）：８８５－８９６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｕｔｒｅｖ．２０１７．０７．００２．
［３９］ＨＡＲＵＴＡＩ，ＨＡＳＨＩＭＯＴＯＥ，ＫＡＴＯＹ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄｍａｙａｆｆｅｃｔｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｂｉｌｅｄｕｃｔｄａｍａｇｅｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００６，３９（２）：１２９－１３５．ＤＯＩ：１０．１０８０／０８９１６９３０６００６２３８４１．
［４０］ＴＡＮＧＲ，ＷＥＩＹ，ＬＩＹ，ｅｔａｌ．ＧｕｔｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｒｏｆｉｌｅｉｓａｌｔｅｒｅｄｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓａｎｄｐａｒｔｉａｌｌｙｒｅｓｔｏｒｅｄａｆｔｅｒＵＤＣＡｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１８，６７（３）：５３４－５４１．ＤＯＩ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ－２０１６－３１３３３２．
［４１］ＬＩＢ，ＺＨＡＮＧＪ，ＣＨＥＮＹ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｏｎｉｃｔｅｒｉｃｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓ，２０２１，１３（１）：１９４６３６６．ＤＯＩ：１０．１０８０／１９４９０９７６．２０２１．１９４６３６６．
［４２］ＨＡＲＭＳＭＨ，ＶＡＮＢＵＵＲＥＮＨＲ，ＣＯＲＰＥＣＨＯＴＣ，ｅｔａｌ．Ｕｒ ｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，７１（２）：３５７－３６５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１９．０４．００１．
［４３］ＸＩＡＺＹ，ＨＡＮＴ，ＭＥＮＧＨＪ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｅａｒｌｙｓｔａｇｅｉｍ ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＭｅｄＯｆｆｉｃ，２０２０，４８（１）：９７－９８，１０１．ＤＯＩ：１０．１６６８０／ｊ．１６７１－３８２６．２０２０．０１．３３．
夏志勇，韩涛，孟红军．早期免疫抑制联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化临床疗效［Ｊ］．临床军医杂志，２０２０，４８（１）：９７－９８，１０１．ＤＯＩ：１０．１６６８０／ｊ．１６７１－３８２６．２０２０．０１．３３．［４４］ＫＵＬＫＡＲＮＩＡＶ，ＴＥＶＥＴＨＩＡＨＶ，ＡＲＡＢＪＰ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ－Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０２１，４５（３）：１０１６７５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｎｒｅ．２０２１．１０１６７５．［４５］ＫＪ ＲＧＡＡＲＤＫ，ＦＲＩＳＣＨＫ，Ｓ ＲＥＮＳＥＮＭ，ｅｔａｌ．Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌ ｉｃａｃｉｄｉｍｐｒｏｖｅｓｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅａｃｉｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉ ｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，７４（１）：５８－６５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０２０．０７．０２８．
［４６］ＧＯＭＥＺＥ，ＧＡＲＣＩＡＢＵＥＹＬ，ＭＯＬＩＮＡＥ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｉｎａＳｏｕｔｈｅｒｎＥｕｒｏｐｅａｎｍｕｌｔｉｃｅｎ ｔｒｅｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓａｎｄｓｕｂ
ｏｐｔｉｍａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ［Ｊ］．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒ
ｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０２１，５３（４）：５１９－５３０．ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｐｔ．
１６１８１．
［４７］ＶＥＲＢＥＫＥＬ，ＮＥＶＥＮＳＦ，ＬＡＬＥＭＡＮＷ．Ｓｔｅｒｏｉｄａｌｏｒｎｏｎ－ｓｔｅｒ ｏｉｄａｌＦＸＲａｇｏｎｉｓｔｓ－Ｉｓｔｈａｔｔｈｅｑｕｅｓｔｉｏｎ？［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，
２０１７，６６（４）：６８０－６８１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１７．０１．
０１３．
［４８］ＪＯＨＮＢＶ，ＳＣＨＷＡＲＴＺＫ，ＬＥＶＹＣ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｏｂｅｔｉｃｈｏｌ ｉｃａｃｉｄｅｘｐｏｓｕｒｅｏｎｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｐｒｉｍａｒｙ
ｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓａｎｄｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍｕｎ，２０２１，
５（８）：１４２６－１４３６．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ４．１７２０．
［４９］ＣＨＥＮＪ，ＧＵＪ，ＳＨＡＨＢ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔｒｏｐｉｆｅｘ ｏｒ，ａｐｏｔｅｎｔｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓｗｉｔｈ
ｖａｒｙｉｎｇｄｅｇｒｅｅｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，
２０２２，６２（４）：５２０－５３１．ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｐｈ．１９９６．
［５０］ＦＥＮＧＢＬ，ＹＵＨＨ，ＳＨＥＮＷ．Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙ
ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，２７
（４）：３０４－３１１．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３４１８．
２０１９．０４．０１２．
奉白蕾，俞慧宏，沈薇．熊去氧胆酸联合苯扎贝特治疗难治性原
发性胆汁性胆管炎的Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２０１９，
２７（４）：３０４－３１１．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３４１８．
２０１９．０４．０１２．
［５１］ＳＣＨＡＴＴＥＮＢＥＲＧＪＭ，ＰＡＲＥＳＡ，ＫＯＷＤＬＥＹＫＶ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎ ｄｏｍｉｚｅｄｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓａｎｄｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＵＤＣＡ
［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，７４（６）：１３４４－１３５４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．
ｊｈｅｐ．２０２１．０１．０１３．
［５２］ＫＩＭＫＹ，ＭＡＮＣＡＮＯＭＡ．Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｗａｒｆａｒｉｎｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００３，３７（２）：２１２－２１５．ＤＯＩ：１０．１１７７／
１０６００２８００３０３７００２１０．
［５３］ＦＩＬＩＰＰＡＴＯＳＴＤ，ＥＬＩＳＡＦＭＳ．Ｓａｆｅｔｙｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｆｅｎｏｆ ｉｂｒａｔｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＳａｆ，
２０１５，１４（９）：１４８１－１４９３．ＤＯＩ：１０．１５１７／１４７４０３３８．２０１５．
１０５６７７８．
［５４］ＧＨＯＮＥＭＮＳ，ＡＳＳＩＳＤＮ，ＢＯＹＥＲＪＬ．Ｆｉｂｒａｔｅｓａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａ ｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１５，６２（２）：６３５－６４３．ＤＯＩ：１０．
１００２／ｈｅｐ．２７７４４．
引证本文：ＪＩＡＷＴ，ＬＩＵＸＸ，ＴＡＩＷＬ．Ｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ
ＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２２，３８（１０）：２３６２－２３６７．
贾皖婷，刘晓晓，邰文琳．胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发
病机制中的作用［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２２，３８（１０）：２３６２－
２３６７．
（本文编辑：朱　晶）
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贾皖婷，等．胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用Copyright©博看网. All Rights Reserved.。