2020儿童和青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗专家共识（完整版）

2020⼉童和青少年侵袭性成熟B细胞⾮霍奇⾦淋巴瘤诊疗专家共识（完整版）2020⼉童和青少年侵袭性成熟B细胞⾮霍奇⾦淋巴瘤诊疗专家共识（完整版）
摘要
成熟B细胞⾮霍奇⾦淋巴瘤（B-NHL）占⼉童和青少年⾮霍奇⾦淋巴瘤（NHL）的50%~60%。

以伯基特淋巴瘤（BL）/⽩⾎病（B-AL）和弥漫⼤B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见。

现今⾼侵
袭的⼉童和青少年成熟B-NHL已经成为可治愈性⼉童肿瘤性疾病。

本共识对近10年⼉童和青少
年BL/B-AL和DLBCL的⼀线诊治⽅法进⾏汇总，以期为临床规范化治疗提供循证依据。

成熟B细胞⾮霍奇⾦淋巴瘤（B-cellnon-Hodgkinlymphoma,B-NHL）占⼉童和青少年⾮霍奇⾦
淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma,NHL）的50%~60%。

以伯基特淋巴瘤
（Burkittlymphoma,BL）/⽩⾎病（Burkittleukemia,B-AL）和弥漫⼤B细胞淋巴瘤
（diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL）最为常见。

2011年中华医学会⼉科学分会⾎液学组、
中国抗癌协会⼩⼉肿瘤专业委员会和中华⼉科杂志编辑委员会发表了“⼉童⾮霍奇⾦淋巴瘤诊疗
建议”［1］。

近10年来随着对疾病⽣物学特征认识的深⼊以及国际多中⼼临床研究证据的产
⽣，⼉童和青少年成熟B-NHL的诊断治疗⽅法有了相应的调整。

本版专家共识汇总当前⼉童和
青少年（疾病诊断时年龄6⽉龄~18岁）BL/B-AL和DLBCL的⼀线诊治⽅法（不对其他少见B-
NHL做描述），为临床规范化治疗提供参考。

⼀、病理诊断要求及标准
⾼质量的病理诊断是成功治疗的前提。

为保证有充⾜的肿瘤组织样本⽤于病理诊断，推荐采⽤
切除、切取或空芯针穿刺活检的⽅法来获得可疑淋巴结或结外病变组织。

对于⼉童和青少年成
熟B-NHL，外科⼿术的价值在于获取病变组织进⾏病理学诊断，所以⽆需完全切除病灶。

对⽆
法获得肿瘤组织的病例，液态样本（如各种渗出液、⾻髓等）也可以作为检测样本。

⼉童和青少年成熟B-NHL病理诊断需结合形态、免疫表型和遗传学综合判断。

对于肿瘤组织样
本，必需要检测的抗体包括CD20、PAX5、CD19、CD79a、CD3、CD5、Ki-67、TdT、
BCL2、BCL6、MUM1、CD10、CD30、CD23、ALK1（可选）和EB病毒编码的⼩
RNA（Epstein-BarrvirusencodedRNA，EBER）原位杂交（可选）。

推荐采⽤荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）检测MYC基因重排（必要时可检测BCL2、BCL6、
IRF4基因重排或11q异常）。

对于采⽤液态样本进⾏诊断的病例，在细胞学可见⾼度恶性幼稚细
胞基础上，流式细胞抗体或细胞涂⽚免疫组织化学必须包括TdT、CD34、细胞表⾯免疫球蛋⽩
轻链、CD20、CD19、CD10、CD3、CD5。

传统染⾊体核型检查适⽤于所有液态标本。

同
样，推荐采⽤FISH检测MYC基因重排（必要时可检测BCL2、BCL6、IRF4基因重排或11q异
常）。

BL约占⼉童和青少年成熟B-NHL的80%，典型组织学形态表现为单形性中等⼤⼩细胞增⽣，瘤
细胞胞质呈深嗜碱性，细胞核呈圆形或轻度不规则。

核分裂象易见，Ki-67增殖指数接近
100%。

由于普遍存在t(8;14)(q24;q32）易位，8号染⾊体上MYC基因为14号染⾊体上免疫球蛋
⽩重链（immunoglobulinheavychain,IGH）基因与所驱动并⾼表达MYC蛋⽩。

2号染⾊体上
kappa轻链基因（immunoglobulinlightchainKappa,IGK）［t(2;8)(p12;q24)］或22号染⾊体上
lambda轻链基因（immunoglobulinlightchainlambda,IGL）［t(8;22)(q24;q11)］与MYC基因的
易位相对少见。

部分形态和表型与BL极为相似的成熟B-NHL可以没有MYC易位。

病理学
上，MYC易位阴性的病例不同于经典的BL，例如有⼀定程度的细胞多形性、偶呈滤泡性⽣长
等，遗传学上，此类肿瘤多有11q近端获得和端粒丢失以及复杂核型。

因此，2016年世界卫⽣
组织（WorldHealthOrganization，WHO）淋巴组织肿瘤分类（修订版）将具有11q畸变的BL样
淋巴瘤作为独⽴的病种列⼊。

⼆、分期诊断
1980年制定的St.Jude分期系统是⼉童NHL经典（标准）分期系统。

但40年来，NHL病理分类发⽣了显著变化，并发现了⼉童NHL的新亚型，其中的新亚型表现出独特的器官受累模式，包括黏膜、⽪肤、⾻骼、卵巢和肾脏。

作为St.Jude分期系统的修订版，国际⼉童⾮霍奇⾦淋巴瘤分期系统（internationalpediatricNHLstagingsystem,IPNHLSS）是⽬前国际⼉童和青少年淋巴瘤领域专家推荐的分期系统。

三、初治患⼉诊断前评估要求
1.详细病史采集、体格检查、体能评分（根据WHOKarnofsky或Lansky评分表，表2）和B组症状（6个⽉内体重减轻>10%、发热>38℃或夜间盗汗）。

2.⼀般实验室指标：⾄少包括⾎常规、电解质、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase,LDH）和出凝⾎功能检测。

3.2个不同部位⾻髓穿刺或活检（推荐活检）。

4.腰椎穿刺：脑脊液常规、⽣化和低速离⼼后细胞学检查。

5.影像学评估：（1）胸正侧位X线⽚和全腹超声检查（最低要求）；（2）肺病灶：CT普通扫描（平扫）；（3）胸（除肺部以外）、腹、盆腔、头颈部病灶：增强磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）或CT扫描（考虑到CT检查蓄积电离辐射剂量，在不影响及时治疗且镇静条件允许前提下，使⽤MRI更为安全)；（4）⾻骼病灶：如果临床需要，可疑病灶部位X线⽚或MRI；（5）头颅、脊髓病灶：增强MRI；（6）脱氧葡萄糖正电⼦放射断层摄影术（fluorodeoxyglucosepositiveemissiontomography,FDG-PET）联合CT（PET-CT）：如果可⾏，且不会因此影响及时治疗。

6.超声⼼动图检查：检测左⼼室短轴缩短率和射⾎分数以评价⼼功能。

7.免疫功能：（1）流式细胞仪检测外周⾎淋巴细胞数量和CD19+CD20+B细胞数量；（2）⾎清IgG、IgA和IgM⽔平。

8.⼈类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）抗体测定。

9.⼄型肝炎筛查：（1）⼄型肝炎疫苗接种状况；（2）⼄型肝炎表⾯抗原、⼄型肝炎表⾯抗体、⼄型肝炎核⼼抗体。

四、治疗反应标准及评估⽅法
2015年国际⼉童和青少年淋巴瘤领域多学科专家（肿瘤科、影像学、⽣物学和病理科）提出了国际⼉童NHL评估标准，已经逐渐被多数国际⼉童和青少年NHL多中⼼临床研究采⽤。

特别需要指出的是，⽬前影像学诊断仍基于MRI或CT扫描；⾻髓或脑脊液受累诊断基于传统形态学。

1.完全缓解（completeremission,CR）：所有病灶消失。

CT或MRI提⽰⽆残留病灶和新病灶，切除的残留病灶病理学检查提⽰（形态学）⽆活性肿瘤细胞，⾻髓和脑脊液细胞形态学检查证实⽆幼稚细胞。

2.部分缓解（partialremission,PR）：CT或MRI提⽰所有肿瘤病灶最⼤垂直直径的乘积之和减少>50%，⽆新病灶，⾻髓或脑脊液中幼稚细胞数仍可存在但数量减少>50%（如诊断时有⾻髓或脑脊液受累）。

3.轻微反应（minorresponse,MR）：CT或MRI提⽰所有肿瘤病灶最⼤垂直直径的乘积之和减少25%~50%，⽆新病灶，⾻髓或脑脊液中幼稚细胞数仍存在，但数量减少25%~50%（如诊断时有⾻髓或脑脊液受累）。

4.疾病进展（progressivedisease,PD）：CT或MRI提⽰所有肿瘤病灶最⼤垂直直径的乘积之和增加>25%，⾻髓或脑脊液形态学见到新的幼稚细胞，FDG-PET多维尔（Deauville）评分4或5分且较基准摄取增加。

5.⽆反应（noresponse,NR）：不满⾜CR、PR、MR或PD标准。

五、治疗相关不良反应检测
按照不良事件通⽤术语标准（commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）记录治疗相关不良反应。

六、淋巴瘤急诊处理及其他⽀持治疗原则
（⼀）肿瘤溶解综合征（tumorlysissyndrome,TLS）
⼉童和青少年BL/B-AL和DLBCL属于发⽣TLS的中⾼危⼈群（表3）。

预防或治疗TLS的临床措施包括⽔化、利尿、减少尿酸形成或增加尿酸排泄、维持⽔电解质出⼊量平衡和（或）适时进⾏⾎液透析。

1.⼀般措施：避免或减少使⽤损伤肾功能的药物（如造影剂或影响肾功能的抗菌药物），限制钾和磷酸盐摄⼊。

2.监测：⾼危患⼉每4~6⼩时评估出⼊液量、电解质、尿酸和肌酐⽔平。

中危患⼉每8⼩时评估上述指标。

需要持续⼼电监护。

3.⽔化：化疗前6~12h开始。

⾼危患⼉静脉滴注5%葡萄糖1/4张液体3000ml/（m2·24h）
［125ml/（m2·h）］，低NaCl含量可以降低尿酸过饱和风险，通常不含钙、磷和钾。

4.利尿：适当⽔化后，患⼉仍有少尿［尿量<2ml/（kg·h）］时，⾸选呋塞⽶进⾏利尿治疗。

5.降低尿酸：⾼危患⼉⾸选拉布⽴海（推荐剂量0.20mg/kg，静脉滴注时间30min，1次/d，最多5d）。

低危患⼉可以选⽤别嘌呤醇[300mg/（m2·d），1次/d，⼝服]。

使⽤拉布⽴海者⽆需使⽤别嘌呤醇。

使⽤拉布⽴海前应进⾏葡萄糖6磷酸脱氢酶检测。

6.⾼钾⾎症的处理：⼝服聚苯⼄烯磺酸钠有利于预防TLS和急性肾损伤。

葡萄糖加⼊胰岛素静脉滴注或使⽤β受体激动剂是暂时性措施。

等待⾎液透析前，葡萄糖酸钙的使⽤可以降低⼼律失常风险。

7.低钙⾎症的处理：限制磷酸盐摄⼊可以预防低钙⾎症。

⽆症状者⽆需⼲预。

有临床症状者，使⽤低剂量钙以缓解症状。

8.严重急性肾损伤的处理：即使正规处理，仍有部分患⼉会发⽣严重急性肾损伤需要肾脏替代疗法，如传统⾎液透析或持续静脉⾎液透析滤过。

TLS需要肾脏替代治疗的指征与其他原因导致的急性肾损伤相同，但由于拉布⽴海的应⽤，⾼尿酸⾎症触发肾脏替代治疗的风险很低，但⾼钾⾎症（尤其出现少尿）患⼉需要肾脏替代治疗的风险较其他患⼉⾼。

9.碱化尿液：不再作为常规使⽤。

未使⽤拉布⽴海的患⼉仅在尿pH<7时才予以碱化尿液。

已经使⽤拉布⽴海的患⼉，⽆论尿pH，均不再需要碱化尿液。

（⼆）放置中⼼静脉通路
（三）预防伊⽒肺孢⼦菌肺炎
治疗期间及停药后3个⽉内应给予复⽅磺胺甲基异噁唑25mg/（kg·d），分2次，每周3d。

TLS⾼危期（第1疗程）和⼤剂量甲氨蝶呤（highdosemethotrexate,HD-MTX）使⽤前⾄少3d和输注后1周内暂停服⽤。

（四）⼝腔黏膜炎
使⽤含HD-MTX的化疗⽅案后尤为明显。

除⼝腔卫⽣、⽌痛和营养⽀持外，⽆其他特异有效治疗。

（五）发热伴粒细胞缺乏症（中性粒细胞绝对值<0.5×109/L）
及时使⽤⼴谱抗菌药物。

粒细胞缺乏持续5d以上且体温不退，应考虑抗真菌药物。

抗感染药物应使⽤⾄中性粒细胞绝对值>0.5×109/L且体温平稳24h以上。

（六）粒细胞集落刺激因⼦
根据当地治疗中⼼标准使⽤。

⾼危组患⼉往往需要使⽤粒细胞集落刺激因⼦。

但在下⼀疗程开始前48h需停⽌使⽤。

（七）⾎制品⽀持
根据当地治疗中⼼标准使⽤。

（⼋）继发性免疫球蛋⽩缺乏症治疗
使⽤利妥昔单抗的患者，停药后免疫球蛋⽩缺乏（B淋巴细胞缺乏）会持续6~12个⽉（甚⾄30个⽉），静脉丙种球蛋⽩可依据当地治疗中⼼原则使⽤。

七、治疗⽅案
根据不同危险因素给予不同强度的短程联合化疗是基本治疗策略。

总体⽽⾔，⼉童和青少年BL/B-AL、DLBCL和⾼级别B细胞淋巴瘤推荐采⽤相同的治疗⽅案，在有效的⽀持治疗基础上，5年治愈率为70%~90%。

根据循证医学原则，法国⼉童肿瘤协会的LMB系列研究和奥地利-德国-瑞⼠的BFM系列研究的级别最⾼（⼤样本、多中⼼、前瞻性随机研究）。

即使历经20
年，LMB89/96和BFM95⽅案仍是⽬前国际上公认的“标准⽅案”。

近年发表的⽇本⼉童⽩⾎病/淋巴瘤协作组（Japanesepediatricleukemia/lymphomastudygroup,JPLSG）的治疗⽅案（B-NHL03⽅案，多中⼼前瞻性研究）的疗效与LMB89/96和BFM95⽅案相似，但作为⾮随机研究，循证依据级别低于前两者。

1.⽀持将利妥昔单抗加⼊治疗⽅案的循证依据：利妥昔单抗是针对CD20的⼈⿏嵌合单
抗，100%的⼉童BL和98%的⼉童DLBCL都表达CD20。

与成⼈不同，即使仅接受传统化疗，⼉童和青少年成熟B-NHL已经可以获得很好的疗效。

所以，通过临床研究证实治疗⽅案中增加（联合）利妥昔单抗对⼉童成熟B-NHL疗效的影响⾄关重要，也是过去10年的研究重点。

前瞻性、多中⼼随机研究Inter-B-NHLRitux结果显⽰（还包括此研究前的系列⼩样本研究），标准LMB⽅案联合利妥昔单抗可提⾼⼉童和青少年晚期成熟B-NHL患者（Ⅲ期且LDH>正常值2倍、Ⅳ期或⽩⾎病期）的⽆事件⽣存率和总⽣存率。

但利妥昔单抗会增加患⼉低丙种球蛋⽩⾎症的发⽣率并增加感染的风险。

此外需要指出，尚⽆研究证据提⽰⼀线LMB或BFM⽅案联合利妥昔单抗可以使⼉童和青少年早期成熟B-NHL患者获益（Ⅰ或Ⅱ期）。

2.⽀持去除颅脑脊髓放疗（craniospinalirradiation）的循证依据：⽆论BFM还是FAB/LMB的研究均已证实，即使对诊断时有中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）受累的患者，⽆需进⾏颅脑脊髓放疗。

近年，JPLSG发表的B-NHL03研究结果也为去除颅脑放疗提供了⽀持证据。

此外，与成⼈不同，⼉童原发于CNS的成熟B-NHL（以DLBCL最常见），按照有CNS受累的成熟B-NHL标准⽅案进⾏系统性全⾝治疗可取得很好的疗效，也⽆需接受颅脑脊髓放疗。

⼋、随访要求及原则
1.治疗结束时，根据诊断时受累病灶及临床表现进⾏评估，如影像学检查、⾻髓穿刺和腰椎穿刺（如果认为有必要）。

2.持续缓解患者，对肿瘤的随访应⾄少持续⾄诊断后5年，随访频率从停药开始由近及远每3~6个⽉1次，通常包括如下内容：（1）免疫功能评估：停药后1个⽉，然后每年，直⾄恢复正常。

评估内容见诊断时评估。

（2）原发病灶：对于原发于胸腔或腹腔的患⼉，X线⽚和腹部超声已经可以满⾜基本随访需求。

对于没有临床症状和体征的患⼉，停药后随访时并⽆必要常规进⾏
⾻髓穿刺、腰椎穿刺、CT、MRI、PET-CT检查。

3.长期存活者，晚期不良反应随访，应⾄少包括以下2⽅⾯，（1）⼼功能：使⽤蒽环类化疗药物患者，停药后1年，以后每5年应当进⾏⼼脏超声检查；如蒽环类药物累积剂量>300mg/m2，检查频率应缩短为每3年。

如⼼功能出现异常，应转诊⾄⼼脏科继续诊治；（2）⽣育能⼒：青春期后，建议在内分泌科医⽣协助下对患者的⽣育能⼒进⾏长期随访。

综上所述，良好的⽀持治疗，⾼强度的短程化疗，正确的利妥昔单抗联合使⽤已经使⼉童和青少年成熟B-NHL（即使诊断时已经是晚期）成为名副其实可以被治愈的⼉童肿瘤性疾病。

但是，复发或进展患⼉的预后仍极差（⽣存率不到30%），提⾼此部分患⼉的疗效，将是未来临床治疗研究的重点。

希望在撰写下⼀版专家共识时，复发/进展成熟B-NHL患⼉的治疗会有突破性进展。