女性口服避孕药物多晶型的研究进展_宁丽峰
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３ ４］ 醋酸 乌 利 司 他 ［ 是一种由法国 Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ － ｔ ｏ ｉ ｒ ｅ 主 ＨＲ Ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ 公 司 开 发 的 孕 酮 激 动 剂／拮 抗 剂 ， 要作 用 是 抑 制 或 延 迟 排 卵 。 于 ２ ０ ０ ９年５月在欧洲
， 商品名为 Ｅ 其 获准上市 ， ｌ ｌ ａ Ｏ ｎ ｅ ２ ０ １ ０年８月１ ３日， ） 获美国 Ｆ 片剂 （ Ｅ ｌ ｌ ａ Ｄ Ａ 批 准 用 于 紧 急 事 后 避 孕。 该药不仅可在无保护性交或避孕失败后 １ ２ ０ｈ 内服 用， 而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降 ， 安全性和耐受性均 很 好 ， 与目前最常用的紧急避孕 药左炔诺孕酮相比 ， 醋酸乌利司他具有预防更多意 外妊娠的潜在益处 ， 临床适用性更广 。 结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多 晶型 ， 而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性 ， 有时甚至在体内的生物利用度不一样 。 在以往不同
； 婷、 安婷 、 金毓婷 、 丹媚 （ 左炔诺孕酮肠溶片 ） 另一种 紧急避孕药后定诺的成分跟上面几种紧急避孕药不 同， 它的成分是 抗 孕 激 素 米 非 司 酮 。 很 多 文 献 报 道
１ ９～２ ２］ ， 但关于避孕药物的 了不同药物的多晶型研究 ［
皮质激素受体结合 ， 对子宫内膜孕酮受体的亲和力 比黄体酮强 ５ 倍 ， 临床常用于药物流产和紧急避孕 。
［ ２ ６］
通
过在真空中低温梯 度 升 华 ， 首次得到了炔雌醇的无 溶剂化结晶 ， 并得到 ３ 种假多晶型物 ， 包含的溶剂分 别为丙酮 、 二甲基亚砜或 ２－戊醇 。 ２ ． ２ 左炔诺孕酮
２ ７］ 左炔诺孕酮 ［ 是目前应用较广的一种口服避
己烷重结 晶 只 能 得 到 熔 点 为 １ ８ ３～１ ８ ５℃ 的 产 品 。
不同晶型 的 同 一 药 物 在 溶 解 度 、 溶 出 速 率、 熔 点、 密度 、 硬度 、 外观 以 及 生 物 有 效 性 等 方 面 有 显 著 差异 ， 从而影响药物的稳定性 、 生物利用度及疗效的
１ ０～１ ３］ 。 晶型对 药 效 的 影 响 是 目 前 药 学 界 关 心 发挥 ［
多晶型研究很少 ， 以下就目前已报道的具有多晶型 的常见女性口服避孕药物进行综述 。 ２ ． １ 炔雌醇 炔雌醇
［ ２ ３， ２ ４］
溶解度与上述数据密切相关 。 但并未提及溶解度带 来的差异是否会影响米非司酮的的生物利用度和药
３ ３］ 效 。 一项专利 ［ 报道了米非司酮的一种多晶型结
是甾体口服避孕药中最常用的雌
的问题 。 同一药物因来源不同引起疗效上的差异常 常使医生迷惑不解 ， 其中的原因除了生产工艺不同 产生的质量差异外 ， 另一个可能的原因就是药物晶 型的影响 。 药物多 晶 型 对 药 效 的 影 响 ， 最典型的例 。 无味氯霉素有 子是无味氯霉素 （ 氯霉素棕榈酸酯 ） 其中 Ｂ 晶型与无定型有 Ａ、 Ｂ、 Ｃ 三种晶型及无定型 ， 效， 而 Ａ、 我国 生 产 Ｃ 两种晶型无效 。１ ９ ７ ５ 年以前 ，
３ ５， ３ ６］ 专利 ［ 中， 利 用 异 丙 醇、 乙 醚、 乙 醇 或 者 丙 酮／正
在炔雌醇已有的 ３ 种假多晶型物 （ 包含的溶剂 实验 ， 分别为 水 、 甲醇或 乙 腈） 基 础 上， 报道了炔雌醇的 ４ 种新的假多晶型物 ， 包含的溶剂分别为二氧六环 、 硝 基甲烷 、 乙 醇 或 二 甲 基 甲 酰 胺 。Ｋ ａ ｒ ｉ ｎ ｓ ｋ ａ等 ｐ
第五届全国晶型药物研发技术学术研讨会会议交流论文女性口服避孕药物多晶型的研究进展国家人口计生委科学技术研究所国家人口计生委药具质量监测中心北京药物多晶型对药效的影响是目前药学届关注的重点现有研究结果显示多种药物的不同晶型会对药效产生显著的影响
，Ｖ 中国计划生育学杂志 ２ ０ １ ４年５月 第２ ２ 卷 第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｆ ａ ｍ Ｐ ｌ ａ ｎ ｎ ｏ ｌ ． ２ ２，Ｎ ｏ ． ５，Ｍ ａ ２ ０ １ ４ ｙ
１ ６］ 。对于大多数女性 透彻 ， 也是较安全的药物之 一 ［
因素影响 ， 使分子内或分子间键合方式发生改变 ， 致 使分子或原子在晶 格 空 间 排 列 不 同 ， 形成不同的晶 体结构 。 Ｍ ｃ Ｃ ｒ ｏ ｎ ｅ在 １ ９ ６ ５年提出的多晶型概念强 调了同一种分子在 不 同 固 态 晶 格 中 的 不 同 填 充 、 排
对下丘 脑 和 垂 体 有 正 、 负 反 馈 作 用， 小剂 激素组分 ， 量可刺激促性腺激素的分泌 ， 大剂量则抑制其分泌 ， 从而抑制卵巢的排卵 ， 达到抗生育作用 。 晶型不同 ， 晶格能不同 ， 所以熔点不同 。 这是确 定固体药物是否存在多晶型的初步检测 。 根据炔雌 醇结晶物熔点的不 同 ， 美国药典和日本药典列出两 种晶型 ： １ ８ ０～１ ８ ６℃ ， １ ４ ２～１ ４ ６℃ 。 但未指出这两种 晶型炔雌醇的其他性质差别以及药效差别 。 尽管 溶 媒 化 物 与 多 晶 型 物 有 区 别 ， 但同一药物 的不同溶媒化物 ， 也 可 表 现 出 不 同 的 熔 点、 溶 解 度， 从而影响药物的生物利用度 。 对于多晶型物的分析 热分析 法 、 同样适用于 鉴定方法 （ Ｘ－射 线 衍 射 法 等 ） 溶媒化物 的 研 究 。 因 此 许 多 文 献 将 溶 媒 化 物 称 为
１ ４， １ ５］ 。避 成受精卵 ， 从而达 到 避 孕 目 的 的 一 种 药 物 ［
１ 药物多晶型及其影响
自然界中的固态物质绝大多数以晶体形式存
１， ２］ 。物质在结晶时由于受各 种 在， 药物 也 不 例 外 ［
孕药自 １ 作为给健康的年轻女性长 ９ ６ ０ 年开始使用 ， 期使用的药物 ， 它是 人 类 迄 今 为 止 研 究 得 较 广 泛 和
［ ２ ５］ “ 。Ｇ 假多晶型物 ” ｕ ｕ ｔ ａ等 通 过 进 行 广 泛 的 结 晶 ｇ
其熔点为 １ 提供了制备多晶 构 Ｍ， ９ ２ ． ２ ５～１ ９ ３ ． ４℃ ， 型结构 Ｍ 的方法 ， 但该专利并未指出这种新的多晶 型结构 Ｍ 在抗孕方面是否存在优势 。 ２ ． ４ 醋酸乌利司他
１ ７， １ ８］ 。短效口服避孕药 服避孕 药 和 紧 急 避 孕 药 等 ［
在一定的温度和压 力 下 ， 只有一种晶型在热力学上 是稳定的 ， 但由于从 亚 稳 态 转 变 为 稳 态 的 过 程 通 常
７～９］ 。 非常缓慢 ， 因此许多结晶药物都存在多晶现象 ［
是由雌激素和孕激 素 配 制 而 成 的 复 方 药 物 ， 常见产 、 品包括妈富隆 （ 去氧孕烯炔雌醇片 ） 优思明 （ 屈螺酮 、 、 炔雌 醇 片 ） 达 英－ 炔 雌 醇 环 丙 孕 酮 片） 美欣乐 ３ ５（ （ 。 长效口服避孕药主要依靠炔 去氧孕烯炔雌醇片 ） 雌醚在脂肪组织中 贮 存 并 逐 渐 释 放 而 起 长 效 作 用 ， 也是由雌激素和孕 激 素 配 制 而 成 的 复 方 药 物 ， 其孕 激素剂量是短效避 孕 药 的 几 十 倍 ， 雌激素剂量是短 效避孕药的近百 倍 ， 因 此 副 作 用 较 大。 药 物 进 入 人 体后 ， 会储存在脂 肪 组 织 内 ， 然 后 缓 慢 地 释 放 出 来， 抑制排卵 ， 起到避孕 作 用 ， 常见产品为悦可婷（ 左炔 。紧急避孕药是在无防护性生活 诺孕酮炔雌醚片 ） 或避孕失败后的一 段 时 间 内 ， 为了防止妊娠而采用 的避孕方法 。 紧急避孕药最常见的一种是大剂量孕 激素 ， 成 分 均 为 左 炔 诺 孕 酮， 产 品 包 括： 毓 婷、 保仕
可以抑制排卵并阻止孕卵着床 ， 同时使宫颈黏 孕药 ， 液浓度增大 ， 阻 止 精 子 前 进， 从而发挥速效避孕作 适用于女性 紧 急 避 孕 。 采 用 不 同 的 溶 剂 结 晶 得 用， 到 的 左 炔 诺 孕 酮， 熔 点 可 能 不 同。 如 Ｑ ｕ ｉ ｎ ｋ ｅ ｒ ｔ 等
［ ２ ８］
收稿日期 ： ２ ０ １ ４ － ０ １ － １ ７ 修回日期 ： ２ ０ １ ４ － ０ ３ － ０ ５
３ ５ ０
，Ｖ 中国计划生育学杂志 ２ ０ １ ４年５月 第２ ２ 卷 第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｆ ａ ｍ Ｐ ｌ ａ ｎ ｎ ｏ ｌ ． ２ ２，Ｎ ｏ ． ５，Ｍ ａ ２ ０ １ ４ ｙ
［ ３ ２］ 报 道 了 米 非 司 酮 的 熔 点 Ｔｍ 为 Ｗ ａ ｓ ｓ ｖ ｉ ｋ等 ／ 熔 化 焓 △ Ｈｍ 为 ３ １ ９ ３ ． ９±０ ． １ ４℃ ， １ ． ７±０ ． ６ １ ｋ Ｊ ， ／ ， 熔化 熵 △Ｓ 并指出其 ｍ ｏ ｌ ｍ 为６ ７ ． ９±１ ． ３ ３ ｋ Ｊ ｍ ｏ ｌ
雌激素 、 雄激素及抗雌激素活性 ， 能与孕酮受体及糖
的无味氯霉素原料 、 片剂及胶囊剂均为无效剂型 ， 后 来经过进一步研究 ， 改进生产工艺 ， 生产出有活性的 并在质量 标 准 中 增 加 了 非 活 性 晶 型 的 含 量 限 Ｂ 型， 度， 确保了药物的疗效 。
Байду номын сангаас
２ 女性口服避孕药物多晶型及其影响
女性 口 服 避 孕 药 主 要 是 通 过 抑 制 排 卵 ， 并改变 宫颈黏液 ， 使精子不易穿透 ， 或使子宫腺体减少肝糖 导致囊胚不易存活 ， 或是改变子宫和输卵管 的制造 ， 的活动方式 ， 阻碍受精卵的运送 ， 使精卵无法结合形
３ ７］ 而有一项专利 ［ 利用甲醇重结晶 ， 得到不同于上述
产品的醋酸 乌 利 司 他 多 晶 型 Ａ １和多晶型 Ａ ２。 这 两种多晶型的热失 重 图 谱 均 不 含 结 晶 溶 剂 ， 湿重温 度均为 ２ 两者的红外图 谱 基 本 一 致 ， 且熔点均 ５ ０℃ ； 为１ ７ ５～１ ８ ０℃ 。 但这两种多 晶 型 也 存 在 诸 多 不 同 ， 如差 热 分 析 图 谱 中 多 晶 型 Ａ １有一个或两个吸热 而多晶型 Ａ 两者的 Ｘ 射线粉 峰， ２ 只有一个吸热峰 ； 末衍射图 也 有 显 著 区 别 。 影 响 因 素 实 验 的 比 较 表 、 醋酸乌利司他多晶型 Ａ 多晶型 Ａ 明， ｌ ２ 在高湿条件 下稳定 ， 光照实验表明其稳定性更好 。 加强对药物多晶型的研究 ， 将有助于 ： ① 新药化 合物生物活性的确 定 和 选 择 ； ②提高药物稳定性和 产品质量的均一性 ； 降低不良反 ③ 提高生物利用度 ， 增进临床疗效 ； 应， ④ 药物给药途径的选择与设计以 及药物制剂工艺参 数 的 确 定 ， 从而提高药品生产质
３～６］ 。虽然 药 物 多 晶 型 的 研 究 亦 由 此 开 始［ 列方式 ，
它是一种 非 常 可 靠 的 可 逆 避 孕 方 法 。 口 服 避 来讲 ， 孕药占现代 避 孕 方 式 的 １ 至２ ４％ ， ０ １ ２年全世界约 有 ＞１ 亿妇女正在服用口服避孕药 。 女性 口 服 避 孕 药 分 为 短 效 口 服 避 孕 药 、 长效口
从乙醇中结晶得到的左炔诺孕酮熔点为 ２ ２ ８～
［ ２ ９］
而Ｒ ２ ２ ９℃ ， ｕ ｆ ｅ ｒ等
从甲醇中结晶得到的左炔诺
孕酮熔点为 ２ ４ ０～２ ４ ２℃ 。 但 上 述 文 献 并 没 有 指 出 两者在抗孕激素方面是否有明显差异 。 ２ ． ３ 米非司酮 米非司 酮
［ ３ ０， ３ １］
为 新 型 抗 孕 激 素， 并 无 孕 激 素、
３ ４ ９
· 综述 · 女性口服避孕药物多晶型的研究进展
宁丽峰 徐 娟 郭颖志 果 吉 尔锑 ＊
） 国家人口计生委科学技术研究所／国家人口计生委药具质量监测中心 （ 北京 ， １ ０ ０ ０ ８ １
药物多晶型对药效的影响是目前药学届关注的 重点 ， 现有研究结果 显 示 多 种 药 物 的 不 同 晶 型 会 对 药效产生显著的影响 。 女性口服避孕药是我国乃至 全世界目前使用的 有 效 避 孕 药 具 之 一 ， 这类药物的 多晶型对其药效的 影 响 可 以 预 测 ， 但对于该类药物 本文就女 多晶型的研究及 成 果 却 非 常 有 限 。 因 此 ， 性口服避孕药物多 晶 型 研 究 进 行 综 述 ， 以有助于开 展该类药物多晶型的研究 ， 提高避孕节育效率 ， 促进 育龄人群的生殖健康 。
， 商品名为 Ｅ 其 获准上市 ， ｌ ｌ ａ Ｏ ｎ ｅ ２ ０ １ ０年８月１ ３日， ） 获美国 Ｆ 片剂 （ Ｅ ｌ ｌ ａ Ｄ Ａ 批 准 用 于 紧 急 事 后 避 孕。 该药不仅可在无保护性交或避孕失败后 １ ２ ０ｈ 内服 用， 而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降 ， 安全性和耐受性均 很 好 ， 与目前最常用的紧急避孕 药左炔诺孕酮相比 ， 醋酸乌利司他具有预防更多意 外妊娠的潜在益处 ， 临床适用性更广 。 结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多 晶型 ， 而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性 ， 有时甚至在体内的生物利用度不一样 。 在以往不同
； 婷、 安婷 、 金毓婷 、 丹媚 （ 左炔诺孕酮肠溶片 ） 另一种 紧急避孕药后定诺的成分跟上面几种紧急避孕药不 同， 它的成分是 抗 孕 激 素 米 非 司 酮 。 很 多 文 献 报 道
１ ９～２ ２］ ， 但关于避孕药物的 了不同药物的多晶型研究 ［
皮质激素受体结合 ， 对子宫内膜孕酮受体的亲和力 比黄体酮强 ５ 倍 ， 临床常用于药物流产和紧急避孕 。
［ ２ ６］
通
过在真空中低温梯 度 升 华 ， 首次得到了炔雌醇的无 溶剂化结晶 ， 并得到 ３ 种假多晶型物 ， 包含的溶剂分 别为丙酮 、 二甲基亚砜或 ２－戊醇 。 ２ ． ２ 左炔诺孕酮
２ ７］ 左炔诺孕酮 ［ 是目前应用较广的一种口服避
己烷重结 晶 只 能 得 到 熔 点 为 １ ８ ３～１ ８ ５℃ 的 产 品 。
不同晶型 的 同 一 药 物 在 溶 解 度 、 溶 出 速 率、 熔 点、 密度 、 硬度 、 外观 以 及 生 物 有 效 性 等 方 面 有 显 著 差异 ， 从而影响药物的稳定性 、 生物利用度及疗效的
１ ０～１ ３］ 。 晶型对 药 效 的 影 响 是 目 前 药 学 界 关 心 发挥 ［
多晶型研究很少 ， 以下就目前已报道的具有多晶型 的常见女性口服避孕药物进行综述 。 ２ ． １ 炔雌醇 炔雌醇
［ ２ ３， ２ ４］
溶解度与上述数据密切相关 。 但并未提及溶解度带 来的差异是否会影响米非司酮的的生物利用度和药
３ ３］ 效 。 一项专利 ［ 报道了米非司酮的一种多晶型结
是甾体口服避孕药中最常用的雌
的问题 。 同一药物因来源不同引起疗效上的差异常 常使医生迷惑不解 ， 其中的原因除了生产工艺不同 产生的质量差异外 ， 另一个可能的原因就是药物晶 型的影响 。 药物多 晶 型 对 药 效 的 影 响 ， 最典型的例 。 无味氯霉素有 子是无味氯霉素 （ 氯霉素棕榈酸酯 ） 其中 Ｂ 晶型与无定型有 Ａ、 Ｂ、 Ｃ 三种晶型及无定型 ， 效， 而 Ａ、 我国 生 产 Ｃ 两种晶型无效 。１ ９ ７ ５ 年以前 ，
３ ５， ３ ６］ 专利 ［ 中， 利 用 异 丙 醇、 乙 醚、 乙 醇 或 者 丙 酮／正
在炔雌醇已有的 ３ 种假多晶型物 （ 包含的溶剂 实验 ， 分别为 水 、 甲醇或 乙 腈） 基 础 上， 报道了炔雌醇的 ４ 种新的假多晶型物 ， 包含的溶剂分别为二氧六环 、 硝 基甲烷 、 乙 醇 或 二 甲 基 甲 酰 胺 。Ｋ ａ ｒ ｉ ｎ ｓ ｋ ａ等 ｐ
第五届全国晶型药物研发技术学术研讨会会议交流论文女性口服避孕药物多晶型的研究进展国家人口计生委科学技术研究所国家人口计生委药具质量监测中心北京药物多晶型对药效的影响是目前药学届关注的重点现有研究结果显示多种药物的不同晶型会对药效产生显著的影响
，Ｖ 中国计划生育学杂志 ２ ０ １ ４年５月 第２ ２ 卷 第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｆ ａ ｍ Ｐ ｌ ａ ｎ ｎ ｏ ｌ ． ２ ２，Ｎ ｏ ． ５，Ｍ ａ ２ ０ １ ４ ｙ
１ ６］ 。对于大多数女性 透彻 ， 也是较安全的药物之 一 ［
因素影响 ， 使分子内或分子间键合方式发生改变 ， 致 使分子或原子在晶 格 空 间 排 列 不 同 ， 形成不同的晶 体结构 。 Ｍ ｃ Ｃ ｒ ｏ ｎ ｅ在 １ ９ ６ ５年提出的多晶型概念强 调了同一种分子在 不 同 固 态 晶 格 中 的 不 同 填 充 、 排
对下丘 脑 和 垂 体 有 正 、 负 反 馈 作 用， 小剂 激素组分 ， 量可刺激促性腺激素的分泌 ， 大剂量则抑制其分泌 ， 从而抑制卵巢的排卵 ， 达到抗生育作用 。 晶型不同 ， 晶格能不同 ， 所以熔点不同 。 这是确 定固体药物是否存在多晶型的初步检测 。 根据炔雌 醇结晶物熔点的不 同 ， 美国药典和日本药典列出两 种晶型 ： １ ８ ０～１ ８ ６℃ ， １ ４ ２～１ ４ ６℃ 。 但未指出这两种 晶型炔雌醇的其他性质差别以及药效差别 。 尽管 溶 媒 化 物 与 多 晶 型 物 有 区 别 ， 但同一药物 的不同溶媒化物 ， 也 可 表 现 出 不 同 的 熔 点、 溶 解 度， 从而影响药物的生物利用度 。 对于多晶型物的分析 热分析 法 、 同样适用于 鉴定方法 （ Ｘ－射 线 衍 射 法 等 ） 溶媒化物 的 研 究 。 因 此 许 多 文 献 将 溶 媒 化 物 称 为
１ ４， １ ５］ 。避 成受精卵 ， 从而达 到 避 孕 目 的 的 一 种 药 物 ［
１ 药物多晶型及其影响
自然界中的固态物质绝大多数以晶体形式存
１， ２］ 。物质在结晶时由于受各 种 在， 药物 也 不 例 外 ［
孕药自 １ 作为给健康的年轻女性长 ９ ６ ０ 年开始使用 ， 期使用的药物 ， 它是 人 类 迄 今 为 止 研 究 得 较 广 泛 和
［ ２ ５］ “ 。Ｇ 假多晶型物 ” ｕ ｕ ｔ ａ等 通 过 进 行 广 泛 的 结 晶 ｇ
其熔点为 １ 提供了制备多晶 构 Ｍ， ９ ２ ． ２ ５～１ ９ ３ ． ４℃ ， 型结构 Ｍ 的方法 ， 但该专利并未指出这种新的多晶 型结构 Ｍ 在抗孕方面是否存在优势 。 ２ ． ４ 醋酸乌利司他
１ ７， １ ８］ 。短效口服避孕药 服避孕 药 和 紧 急 避 孕 药 等 ［
在一定的温度和压 力 下 ， 只有一种晶型在热力学上 是稳定的 ， 但由于从 亚 稳 态 转 变 为 稳 态 的 过 程 通 常
７～９］ 。 非常缓慢 ， 因此许多结晶药物都存在多晶现象 ［
是由雌激素和孕激 素 配 制 而 成 的 复 方 药 物 ， 常见产 、 品包括妈富隆 （ 去氧孕烯炔雌醇片 ） 优思明 （ 屈螺酮 、 、 炔雌 醇 片 ） 达 英－ 炔 雌 醇 环 丙 孕 酮 片） 美欣乐 ３ ５（ （ 。 长效口服避孕药主要依靠炔 去氧孕烯炔雌醇片 ） 雌醚在脂肪组织中 贮 存 并 逐 渐 释 放 而 起 长 效 作 用 ， 也是由雌激素和孕 激 素 配 制 而 成 的 复 方 药 物 ， 其孕 激素剂量是短效避 孕 药 的 几 十 倍 ， 雌激素剂量是短 效避孕药的近百 倍 ， 因 此 副 作 用 较 大。 药 物 进 入 人 体后 ， 会储存在脂 肪 组 织 内 ， 然 后 缓 慢 地 释 放 出 来， 抑制排卵 ， 起到避孕 作 用 ， 常见产品为悦可婷（ 左炔 。紧急避孕药是在无防护性生活 诺孕酮炔雌醚片 ） 或避孕失败后的一 段 时 间 内 ， 为了防止妊娠而采用 的避孕方法 。 紧急避孕药最常见的一种是大剂量孕 激素 ， 成 分 均 为 左 炔 诺 孕 酮， 产 品 包 括： 毓 婷、 保仕
可以抑制排卵并阻止孕卵着床 ， 同时使宫颈黏 孕药 ， 液浓度增大 ， 阻 止 精 子 前 进， 从而发挥速效避孕作 适用于女性 紧 急 避 孕 。 采 用 不 同 的 溶 剂 结 晶 得 用， 到 的 左 炔 诺 孕 酮， 熔 点 可 能 不 同。 如 Ｑ ｕ ｉ ｎ ｋ ｅ ｒ ｔ 等
［ ２ ８］
收稿日期 ： ２ ０ １ ４ － ０ １ － １ ７ 修回日期 ： ２ ０ １ ４ － ０ ３ － ０ ５
３ ５ ０
，Ｖ 中国计划生育学杂志 ２ ０ １ ４年５月 第２ ２ 卷 第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｆ ａ ｍ Ｐ ｌ ａ ｎ ｎ ｏ ｌ ． ２ ２，Ｎ ｏ ． ５，Ｍ ａ ２ ０ １ ４ ｙ
［ ３ ２］ 报 道 了 米 非 司 酮 的 熔 点 Ｔｍ 为 Ｗ ａ ｓ ｓ ｖ ｉ ｋ等 ／ 熔 化 焓 △ Ｈｍ 为 ３ １ ９ ３ ． ９±０ ． １ ４℃ ， １ ． ７±０ ． ６ １ ｋ Ｊ ， ／ ， 熔化 熵 △Ｓ 并指出其 ｍ ｏ ｌ ｍ 为６ ７ ． ９±１ ． ３ ３ ｋ Ｊ ｍ ｏ ｌ
雌激素 、 雄激素及抗雌激素活性 ， 能与孕酮受体及糖
的无味氯霉素原料 、 片剂及胶囊剂均为无效剂型 ， 后 来经过进一步研究 ， 改进生产工艺 ， 生产出有活性的 并在质量 标 准 中 增 加 了 非 活 性 晶 型 的 含 量 限 Ｂ 型， 度， 确保了药物的疗效 。
Байду номын сангаас
２ 女性口服避孕药物多晶型及其影响
女性 口 服 避 孕 药 主 要 是 通 过 抑 制 排 卵 ， 并改变 宫颈黏液 ， 使精子不易穿透 ， 或使子宫腺体减少肝糖 导致囊胚不易存活 ， 或是改变子宫和输卵管 的制造 ， 的活动方式 ， 阻碍受精卵的运送 ， 使精卵无法结合形
３ ７］ 而有一项专利 ［ 利用甲醇重结晶 ， 得到不同于上述
产品的醋酸 乌 利 司 他 多 晶 型 Ａ １和多晶型 Ａ ２。 这 两种多晶型的热失 重 图 谱 均 不 含 结 晶 溶 剂 ， 湿重温 度均为 ２ 两者的红外图 谱 基 本 一 致 ， 且熔点均 ５ ０℃ ； 为１ ７ ５～１ ８ ０℃ 。 但这两种多 晶 型 也 存 在 诸 多 不 同 ， 如差 热 分 析 图 谱 中 多 晶 型 Ａ １有一个或两个吸热 而多晶型 Ａ 两者的 Ｘ 射线粉 峰， ２ 只有一个吸热峰 ； 末衍射图 也 有 显 著 区 别 。 影 响 因 素 实 验 的 比 较 表 、 醋酸乌利司他多晶型 Ａ 多晶型 Ａ 明， ｌ ２ 在高湿条件 下稳定 ， 光照实验表明其稳定性更好 。 加强对药物多晶型的研究 ， 将有助于 ： ① 新药化 合物生物活性的确 定 和 选 择 ； ②提高药物稳定性和 产品质量的均一性 ； 降低不良反 ③ 提高生物利用度 ， 增进临床疗效 ； 应， ④ 药物给药途径的选择与设计以 及药物制剂工艺参 数 的 确 定 ， 从而提高药品生产质
３～６］ 。虽然 药 物 多 晶 型 的 研 究 亦 由 此 开 始［ 列方式 ，
它是一种 非 常 可 靠 的 可 逆 避 孕 方 法 。 口 服 避 来讲 ， 孕药占现代 避 孕 方 式 的 １ 至２ ４％ ， ０ １ ２年全世界约 有 ＞１ 亿妇女正在服用口服避孕药 。 女性 口 服 避 孕 药 分 为 短 效 口 服 避 孕 药 、 长效口
从乙醇中结晶得到的左炔诺孕酮熔点为 ２ ２ ８～
［ ２ ９］
而Ｒ ２ ２ ９℃ ， ｕ ｆ ｅ ｒ等
从甲醇中结晶得到的左炔诺
孕酮熔点为 ２ ４ ０～２ ４ ２℃ 。 但 上 述 文 献 并 没 有 指 出 两者在抗孕激素方面是否有明显差异 。 ２ ． ３ 米非司酮 米非司 酮
［ ３ ０， ３ １］
为 新 型 抗 孕 激 素， 并 无 孕 激 素、
３ ４ ９
· 综述 · 女性口服避孕药物多晶型的研究进展
宁丽峰 徐 娟 郭颖志 果 吉 尔锑 ＊
） 国家人口计生委科学技术研究所／国家人口计生委药具质量监测中心 （ 北京 ， １ ０ ０ ０ ８ １
药物多晶型对药效的影响是目前药学届关注的 重点 ， 现有研究结果 显 示 多 种 药 物 的 不 同 晶 型 会 对 药效产生显著的影响 。 女性口服避孕药是我国乃至 全世界目前使用的 有 效 避 孕 药 具 之 一 ， 这类药物的 多晶型对其药效的 影 响 可 以 预 测 ， 但对于该类药物 本文就女 多晶型的研究及 成 果 却 非 常 有 限 。 因 此 ， 性口服避孕药物多 晶 型 研 究 进 行 综 述 ， 以有助于开 展该类药物多晶型的研究 ， 提高避孕节育效率 ， 促进 育龄人群的生殖健康 。