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三、芬戈莫德的合成

合成芬戈莫德的方法中由Kim等人发表的七步法最为实用 廉价，并且芬戈莫德的总收率最高为64%。该法开始用 三（羟甲基）氨基甲烷（TRIS），将其转化为醛，然后是 炔。炔物通过的Sonogashira反应，氢化，处理连接到芳基 碘酸，并且纯化。

表2。用于合成芬戈莫德（1）和芬戈莫德 - P（6） 的方法的要点


在芬戈莫德（1）的发现中的一个关键点是MLR检测来评 估免疫活动。可替换地，研究人员也可以使用丝氨酸棕榈 酰转移酶（SPT）抑制测定法，这个实验测定免疫抑制剂 的活性是基于一个化合物抑制丝氨酸棕榈酰转移酶的能力。 环孢素A，FK506，和ISP-I（2）在SPT和MLR检测中都是 有活性的。 类似物ISP-I-55（5）和芬戈莫德（1）仅在MLR测试显示 活动，这表明它们通过不同的作用机制起作用的。
芬戈莫德（FTY720）：一种最近批 准的根据真菌的次级代谢物获得的 治疗多发性硬化症的药

摘要

芬戈莫德是从真菌的次级代谢产物中提取的一 种的化合物，是一种免疫抑制剂，用于治疗多 发性硬化症。芬戈莫德在体内由鞘氨醇激酶2 磷酸化之后变得活跃，形成芬戈莫德 - 磷酸。 芬戈莫德 - 磷酸结合到细胞外的G蛋白偶联受 体和鞘氨醇1 - 磷酸盐上，防止淋巴细胞从淋 巴组织释放。芬戈莫德是口服有效的，在目前 一线的MS的治疗中是独一无二的，并且它有 可能被用于在器官移植和癌症的治疗。本文综 述了芬戈莫德的发现和发展，从一个孤立的铅 的天然产物，通过合成类似物，到药物的批准。



药物治疗现状
免疫调节剂，免疫抑制剂，以及抗炎性剂 其中免疫调节剂都只是轻微的改善MS，并且具有副作用 包括注射部位反应或坏死和流感样症状。 常见的免疫调节剂有IFN β（一种干扰素）和醋酸格拉默 （GA）。



而免疫抑制剂也存在毒副作用。常见的免疫抑制剂有环孢 素A（山地明）和他克莫司。它们会引起引起免疫系统的 完全抑制，使患者易患威胁生命的继发性感染。在高剂量 下也会引起肾功能损害。 因此，迄今为止，结合其口服生物利用度，芬戈莫德在降 低每年的复发率和症状方面迸发出前所未有的疗效。



缩短ISP -I- 36的烷基链从18到14个碳，产生了ISP -I- 55 （5）。 在体内和体外测定法中都有更强的免疫抑制活性。ISP- I55在MLR测试中的活性更强相比于ISP- I-37，并在观察大 鼠皮肤移植法中增加了一倍以上的存活时间。 最后再引入一个芳香部分。 研究人员认为可以通过制约构象来改善活性，从而产生芬 戈莫德（1）。芳香单元的定位是至关重要的，因为它的 位臵显示了免疫抑制剂活性的减少或增加。在芬戈莫德芳 基部分的吸光度很容易检测分析上，这一点，成为有益的 临床前开发研究。更重要的是，当与ISP-I相比，芬戈莫德 的活性已经改善，毒性降低，并且物理性质更加理想，包 括溶解度的增加（见表1）



主要内容： 一、多发性硬化症 二、芬戈莫德的发现 三、芬戈莫德的合成 四、芬戈莫德的药理学研究 五、芬戈莫德的其他潜在用途
一、多发性硬化症


现状
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的神经退行性疾病， 并导致不可逆的神经损害。全球有250万以上的人患有退行性 疾病多发性硬化症，其中影响的女性约是男性的两倍。

通过鞘氨醇激酶2磷酸化的机制（改编自春等人。）。顶 部显示鞘氨醇的自然转换（7）对1-磷酸鞘氨醇（8），而 底部显示的芬戈莫德磷酸盐的形成（6）从芬戈莫德（1）


四、药理学研究 有两个研究组，即FREEDOMS和 TRANSFORMS分别在人群中进行了临床实 验。迄今所有关于芬戈莫德临床研究已经 用于RR-MS的患者身上了。 FREEDOMS组和 TRANSFORMS组的实验证 明了芬戈莫德与IFNβ-1a相比，病人的复发 率降低了，并且副作用也降低了。

五、芬戈莫德的其他潜在用途 器官移植。它可以防止由于新的器官移植所引起的强 烈的淋巴细胞介导的免疫反应。研究人员已经提出，芬
戈莫德增强了内皮细胞，并保留了它们的功能。

抑制癌症。芬戈莫德（1）可抑制3种乳腺癌细胞系
（ MCF-7 ，MDA- MC- 231和SK-BR -3）， 2个结直肠癌细 胞系（ HCT-116和SW620 ），和一个前列腺癌细胞系 （ LNCaP细胞-AI ） 。芬戈莫德抑制肿瘤生长并没有引起 任何明显的副作用。





第一个模拟是ISP- I-28（3）。从 ISP-I到ISP- I-28 ：减少 6-7位的双键并还原羧酸和14-酮至醇。 ISP -I- 28比ISP -I（ 100毫克/公斤 1毫克/公斤相比）毒性 低。相比环孢菌素A ，都在1.0毫克/千克的剂量下，ISP -I28也可延长大鼠皮肤移植物的存活时间达2天， 而且ISP I- 28比ISP -I更可溶。 只是ISP -I- 28比ISP -I在MLR测试中 活力弱。 再进一步简化出去三个羟基。留下18个碳原子的烷基链， 并形成了该化合物的ISP -I- 36（4）。 它在MLR测试也有改善的活性有一个改进的IC 50值。 ISP -I- 36在大鼠皮肤移植试验较ISP -I- 28中大鼠的存活时间增 达到了5天，以1.0毫克/公斤的剂量。 缩短ISP -I- 36的烷基链从18到14个碳，产生了ISP -I- 55 （5）。在体内和体外测定法中都有更强的免疫抑制活性。
20世纪80年代末90年代初，藤田哲郎和他的同事也研究 了真菌弯颈霉属inflatum。在这些研究中，他们分离出了 以前报道过从真菌棒束孢sinclairii分离出的一种环状缩肽， 这是一个活跃的抗生素。藤田和他的同事们将集中在棒束 孢sinclairii提取物的努力上。 棒束孢sinclairii原产于亚洲，主要产于中国，韩国和日本， 并归类为昆虫病原真菌。它是冬虫夏草sinclairii（麦角） 的不完善阶段。即冬虫夏草的某一个阶段。就是真菌完全 寄生昆虫标本，并在春季和夏季其白色子实体的茎高达6 厘米的高度的时期。这个时期的冬虫夏草被认为是神秘的。 然后藤田和同事使用两种测定，一个在体外和一个在体内， 以评估真菌及其代谢产物。为了筛选免疫抑制活性，他们 用小鼠同种异体混合淋巴细胞反应（MLR）的测定。
作用机制



T-和B-细胞的活化级联是从由鞘氨醇激酶2的磷酸化的鞘脂鞘氨醇（7） 开始的，从而形成鞘氨醇-1 - 磷酸（S1P）。 S1P是五种不同的细胞表 面活化剂的G-蛋白偶联 受体（GPCR），被称为受体S1P1-5，从而调节 多种细胞过程。 S1P1-3主要在心血管，免疫和中枢神经系统的细胞中表达，S1P4主要 淋巴组织中表达， 而S1P5的表达主要在脾​和中枢神经中表达。 这些G 蛋白偶联受体的激活对于将淋巴细​胞从身体的淋巴结释放到血液中是 必要的。 淋巴细胞的不当反应，如发生在MS， 导致内部炎症，细胞凋亡，神 经元不当反应，并剧烈疼痛。 目前MS的医学治疗，包括环孢素A和 FK506，通过抑制丝氨酸棕榈酰转移酶起作用。丝氨酸棕榈酰转移酶 是负责催化鞘氨醇生物合成的第一步。 这种酶的抑制作用会导致身体 无法产生鞘氨醇，从而抑制了GPCR的S1P1-5的任何激活。最终，这抑 制T-细胞和B细胞的释放， 呈现机体不能产生对任何刺激的免疫应答 反应。

二、芬戈莫德的发现

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在体外试验中，从两个不同品系的小鼠脾细胞（BALB／c 和C57BL／6）共培养和抗原刺激T细胞增殖增加。通过抑 制T细胞的增殖对样品进行了评价，其结果报告为IC 50值。 通过移植1鼠（LEW株）背部皮肤向第二大鼠（菌株F344） 的横向胸部在体内进行测定。试验化合物以每天给腹膜内 给药直到皮肤移植被拒绝，就证明了90％坏死。化合物的 评分是在他们对延长大鼠皮肤移植物的存活能力的基础上 进行的。 其结果是从该真菌中得到了化合物ISP-I。它具有免疫抑制 剂活性。并且它的MLR测试结果是环孢菌素A的5-10倍。 但是其在1.0mg/kg时对大鼠有毒，相对于100毫克/公斤 计量的环孢菌素A并且可溶性较差。


症状
疲劳，抑郁，疼痛，肌肉无力，视力障碍，眩晕。症状的发作 通常是迅速和突然的，普遍的出现在年龄为30


按多发性硬化症的病症分类
复发缓解型多发性硬化症：RR：85%-90% 原发性进展型多发性硬化症：PP 继发性进展型多发性硬化症：SP或逐步回归型多发性硬化症： PR




病理
MS发生时，T和B淋巴细胞穿越血脑屏障，进入中央神经 系统，并攻击健康的细胞。具体地说，他们破坏髓鞘和轴 突，导致炎症。这反过来又导致不可逆的神经和组织损伤。 目前病因不明。但据信是由与环境因子组合的遗传易感性 导致的，其中可能包括一些类型的感染。MS患者的MRI （核磁共振成像技术）扫描显示在大脑和脊髓中有明显的 斑块，通常测量直径至少3毫米。这成为了诊断MS一个重 要依据。





而芬戈莫德可以迅速被鞘氨醇激酶2磷酸化，以形成芬戈莫德-P。。芬 戈莫德-P类似于S1P配体，可以与他们竞争受体。而达到抑制抑制T-细 胞和B细胞的释放。 芬戈莫德-P对S1P1具有最高的结合亲和力，结合S1P3-5的亲和力略低， 并对S1P2没有亲和力。 芬戈莫德本身不具有结合任何S1P受体的亲和力。 此后，对口服芬戈莫德与静脉给药的药代动力学进行对比。发现经静 脉注射后，发现芬戈莫德存在于血液中，而芬戈莫德-P则没有。并且 口服时，芬戈莫德-P测得的水平更高。同时已知芬戈莫德磷酸化的鞘 氨醇激酶2在肝脏中式高表达的。 最终得到芬戈莫德是在肝脏中代谢的。它的代谢主要是将羟基部分氧 化成羧酸衍生物，并在尿中排出。 芬戈莫德-P中作用机制的新颖之处在于它重新分配在血液中循环中淋 巴细胞的类型的能力，而不降低总淋巴细胞。且芬戈莫德不会导致任 何细胞的破坏，它的活性也不要求化合物本身的长期稳定。


因此研究人员在ISP-I的基础上改进ISP-I 的结构和生物活 性。 表1中。在芬戈莫德的发展目标化合物的编译分析结果（1）

数据作为报道的主要文献。大鼠皮肤移植实验中，使大鼠 死亡的药物的浓度。不报道的，矛盾之处：在该实验中， 芬戈莫德在10mg/kg时的毒性数据，在一份报纸上报道的 是有毒性，另一份报纸上则报道没有毒性。