注射剂变更申请的研究思路及案例分析_蒋煜
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确并大幅提高了注射剂的研发及评价的技术要求， 指导申请人规范、科学开展注射剂的研发工作 ； 2010 年，原卫生部发布了《药品生产质量管理规范
收稿日期：2016-01-20 作者简介：蒋 煜(1975—)，男，高级审评员，副主任药师，从事 药品审评工作。 Tel：010-68585566×1545，013910384108 E-mail：jiangyu1975@
DOI：10.16522/ki.cjph.2016.03.022
注射剂系由原料药或原料药与适宜的辅料制成 的供注入人体内的无菌制剂。按照给药途径及给药 方式，可分为皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静 脉注射、静脉滴注、鞘内注射和椎管内注射等。按 照药物存在的形式，又可分为溶液型注射液、乳状 液注射液、混悬型注射液、注射用粉末 ( 冻干制剂 或无菌分装制剂 ) 以及注射用浓溶液等
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。
表 3 NDA 以及 ANDA 的比较
NDA申请技术要求 1. 化学部分 2. 生产 3. 质量控制 4. 标签 5. 检验 6. 动物研究 7. 临床研究 8. 生物利用度研究 ANDA申请技术要求 1. 化学部分 2. 生产 3. 质量控制 4. 标签 5. 检验 6. 生物等效性研究
蒋 煜，马 磊
(国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038)
JIANG Yu, MA Lei
(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Adminitration, Beijing 100038) 摘要：基于对注射剂风险控制认识的不断加深，我国药监部门大幅提高了注射剂的研发及评价的技术要求。近年，注射 剂的变更申请数量较大。本文在梳理日常技术审评工作的基础上，结合近年未获得批准的部分注射剂变更申请的案例分 析，对注射剂变更研究的思路、现状和存在的问题进行了分析。 关键词：注射剂；变更申请；研究思路；案例分析；社会管理药学 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2016)03-0355-08
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(3)
・ 356 ・
表 1 不同给药途径的剂型的风险程度
程度 最高 高 低 给药途径 吸入气雾剂及喷雾剂，注射液和注射用混悬液，无菌粉针剂及注射用粉针，吸入粉雾剂 眼用溶液及混悬液，鼻吸入气雾剂及喷雾剂，透皮软膏及贴剂 局部用溶液及混悬液，局部及舌下用气雾剂，口服溶液及混悬液，局部用粉剂，口服粉剂，口服片剂，胶囊等固体制剂
。
与口服制剂相比，注射剂由于给药后直接接触 人体组织或进入血液系统，各国药监部门均将其列 为风险程度最高的制剂之一 ( 表 1)
[2—4]
。
基于对注射剂风险控制认识的不断加深，我国 药监部门发布了一系列管理规范、技术要求以及指 导原则等，逐年提高了注射剂的研发、注册和生产 管理要求。2008 年，原国家食品药品监督管理局发 布了化学药品注射剂基本技术要求 ( 试行 )
[ 12 ]
2.1 立题合理性 在开展补充申请研究之前，首先须从安全性、 有效性、剂型合理性、规格合理性等方面考虑拟变 更品种的立题合理性。 对于存在明确安全性问题的品种，不宜再进行 相关的变更研究，同时还应关注原批准品种继续生 产的安全性风险，如多组分生化药注射剂、中西药 复方注射剂等。生产企业可参考 CFDA 发布的化学 药品注射剂基本技术要求 ( 试行 )，对剂型、规格 的合理性进行判断，对不合理的剂型、规格建议采 用合理剂型规格进行变更研究。如 ： 左氧氟沙星是 日本第一制药株式会社开发的第三代喹诺酮类抗菌 药，为氧氟沙星的左旋体。传统上，氟喹诺酮类药 物多采用每日 2 次或每日 3 次的给药方法，对于本 品，早期说明书中的用法用量为 ： 静脉滴注，成人 每日 0.4 g，分 2 次静滴。重度感染患者及病原菌对 本品的敏感性较差者 ( 如绿脓杆菌 )，每日最大剂 量可增至 0.6 g，分 2 次静滴。因此早期上市的产品 规格设计包括 0.1 g、0.2 g、0.3 g 等。根据 PK/PD 理论 [ 13 ]，喹诺酮类属于浓度依赖型抗菌药物，杀 菌效果与血药浓度有关，且该类药物抗菌后效应 往往较长，给药间隔适当延长并不会降低疗效，因 此宜单次加大用量，1 次给予 1 d 的药物剂量。目 前，国外均已将该产品的用法用量修改为每日单次 使用，每次给予全天剂量，即尽量提高其血药峰浓 度。CFDA 于 2012 年 12 月 31 日发布了《关于修 订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知》( 国食 药监注 [ 2012] 373 号 ) [14]，调整后的左氧氟沙星注 射剂常用剂量为 250 mg 或 500 mg，使用前的滴注浓 度应为 5 mg/ml。在用法用量发生调整的情况下，传 统规格，如 5 ml ∶ 0.1 g 左氧氟沙星、10 ml ∶ 0.3 g 左氧氟沙星等小容量注射液，以及 100 ml ∶左氧 氟沙星 0.1 g 与氯化钠 0.9 g、100 ml ∶左氧氟沙星 0.2 g 与氯化钠 0.9 g，100 ml ∶左氧氟沙星 0.3 g 与 氯化钠 0.9 g 等大容量注射液无论是单次给药剂量， 还是给药浓度，都已经无法满足临床使用的需要。 另外，虽然 CFDA 仅发布了左氧氟沙星变更说明书 的通知，未涉及氧氟沙星，但是二者的作用机制一
[1]
( 2010 年修订 )》( 简称规范 ) [ 6]，要求注射剂等产 品的生产企业应在 2013 年 12 月 31 日前达到要求， 未达标的企业 ( 车间 ) 在规定期限后不得继续生产 药品，修订后的规范相比 1998 年版有了大幅提高， 对注射剂的生产管理要求进一步提高。与此同时， 国家食品药品监督管理总局 ( CFDA) 也发布了一系 列技术指导原则，如已上市化学药品变更研究的技 术指导原则、化学药品注射剂与塑料包装材料相容 性研究技术指导原则、化学药品注射剂与药用玻璃 包装容器相容性研究技术指导原则 ( 试行 )，以及 已有国家标准化学药品研究技术指导原则等 [ 7—10 ]。 上述规范、技术要求的发布、更新，以及企业自身 对生产线、生产设备、包装材料的更新，对制剂处 方工艺的不断优化， 促使近年企业对上市后的制剂， 特别是注射剂的变更申请数量急剧增加。据 CFDA 药品审评中心 ( CDE ) 的公开数据，近年化学药品 变更研究的申请一直维持在较高数量 ( 表 2)。 由于国内外药品监管部门技术研究指导原则的 不断发布、完善和提高，以及中国药典、欧洲药典 和美国药典等国内外药典要求的不断提高，部分申 请人未能及时跟踪上述变化的技术要求，导致相当 数量的变更申请未能获得顺利批准。本文在梳理近
年技术审评工作的基础上，结合近年未获得批准的 部分注射剂变更申请的案例分析，对注射剂变更研 究的思路、现状和存在的问题进行了分析，希望与 研究者交流并共同提高。 1 注射剂变更及其申请的基本特点 表 3 对仿制药 ( ANDA) 以及创新药 ( NDA) 的 技术要求进行了比较。与 NDA 相比，ANDA 的活 性成分应具有相同的安全性和有效性，并以相同速 率以及程度吸收入体内，由此导致生物等效。在药 学研究部分，如化学、生产、质控等方面，ANDA 与 NDA 的技术要求都应该一致
对 于 已 上 市 产 品， 无 论 原 来 是 按 NDA 还 是 ANDA 注册， 由于已经获取了上市产品的充分信息， 并且已经有生产上市的生产和管理经验，对药物的 理化性质、生产及质控特点已经有了充分的认识和 理解，因此在开展变更研究工作时，需在既往药品 注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累的 基础上开展相关研究。 根据变更可能对产品安全性、 有效性和质量可控性产生的影响，通常将变更划分 为以下 3 类。Ⅰ类变更 ： 微小变更，对产品安全性、 有效性和质量可控性基本不产生影响 ； Ⅱ类变更 ：
表 2 近年化学药品变更研究的申请数量 ( 件，按受理号统计 )
2010年 2 487 2011年 2 410 2012年 2 129 2013年 2 025 2014年 2 461
中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产 品安全性、有效性和质量可控性不产生影响 ； Ⅲ类 变更 ： 属于较大变更，需要通过系统的研究工作证 明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产 生负面影响 [7]。 对于注射剂，就近年的申请情况来看，主要有 1、变更灭菌工艺，以 以下几方面变更申请类型 ： 2、变更包 及由此导致的处方及其他方面的变更 ； 装材料 / 容器，如由玻璃瓶包装变更为塑料软袋 / 塑料瓶包装，或者不同形式的塑料软袋 / 塑料瓶包 装变更，以及由此导致的处方及其他方面的变更 ； 3、 质量标准变更， 该类情况多为药典标准发生变更， 4、增加规格。 或者近年对杂质技术要求提高所致 ； 对于前两项变更，多属于Ⅲ类变更。例如无菌 生产过程变更可能影响药品无菌保证水平，包括 ： 1、变更产品灭菌工艺，由过滤除菌工艺变更为终 端灭菌工艺 ； 终端灭菌工艺由残存概率法变更为过 度杀灭法 ； 从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工 艺变更为另一种灭菌工艺等。2、用不同操作原理 的灭菌柜替代原灭菌柜。3、变更灭菌柜的药品装 载量和装载方式，且超出原验证范畴。4、变更过 滤除菌过程的滤材种类或孔径。5、使用不同容量 的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻 干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和 总的生产时间有改变。6、将无菌制剂玻璃安瓿变 更为带有丁基胶塞的玻璃瓶，从其他包装系统变更 为预填充系统，从单剂量包装变更为多剂量包装， 包装容器的大小和形状发生改变，去除具有遮光、 防潮等作用的功能性外包装 [ 5 ]。上述变更是近年注 射剂最为常见的申请形式，可能对药品安全性、有 效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面 的研究和验证工作 [7]。 对于质量标准变更，如果不涉及处方工艺的变 更，仅为检验项目、分析方法和限度的变更，已上
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市化学药品变更研究的技术指导原则将其列入Ⅱ类 变更。对于增加规格的情形，与原规格相比，注射 剂常见情况是处方工艺不发生改变，原辅料等比增 加或减少，也属于Ⅱ类变更。近年针对注射剂的该 两项变更多属Ⅱ类变更。例如在原标准基础上增加 乙二胺四乙酸 ( EDTA ) 或者其他抗氧剂的检测项 目； 在原标准基础上提高杂质的限度控制要求等。 当然，在变更质量标准或者增加规格时，如果需同 时对处方工艺和 ( 或 ) 包装容器发生改变，也属于 Ⅲ类变更。 2 注射剂变更研究及其申请的基本思路 药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估 的主体。从本质上，变更申请是药品生产企业在既 往研究的基础上，根据当前的技术要求，对已上市 产品进行重新评估和再研发。各国药监部门对药品 安全性、有效性和质量可控性的总体认识和技术要 求均在逐年加深和提高。例如，在发布已上市化学 药品变更研究的技术指导原则之后，CDE 于近年 在网站上分别发布了多个与变更研究相关的电子刊 物， 如 “化药补充申请研究中需要关注的几个问题” 、 “常见变更事项的主要研究信息汇总模板” 、 “制剂 处方工艺变更的药学研究常见问题分析” 、 “注射制 剂变更灭菌工艺的研究思路” 、 “注射剂灭菌工艺变 更申请常见问题分析” 、 “质量标准变更申请中常见 问题分析” 、 “变更制剂包装材料补充申请常见问题 分析” 、 “制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分 析” ，以及“糖盐水相关变更的主要研究信息汇总 模板等”
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药学管理与信息
注射剂变更申请的研究思路及案例分析
Research Strategies on the Post-approval Change of Injections with Case Analysis
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确并大幅提高了注射剂的研发及评价的技术要求， 指导申请人规范、科学开展注射剂的研发工作 ； 2010 年，原卫生部发布了《药品生产质量管理规范
收稿日期：2016-01-20 作者简介：蒋 煜(1975—)，男，高级审评员，副主任药师，从事 药品审评工作。 Tel：010-68585566×1545，013910384108 E-mail：jiangyu1975@
DOI：10.16522/ki.cjph.2016.03.022
注射剂系由原料药或原料药与适宜的辅料制成 的供注入人体内的无菌制剂。按照给药途径及给药 方式，可分为皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静 脉注射、静脉滴注、鞘内注射和椎管内注射等。按 照药物存在的形式，又可分为溶液型注射液、乳状 液注射液、混悬型注射液、注射用粉末 ( 冻干制剂 或无菌分装制剂 ) 以及注射用浓溶液等
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表 3 NDA 以及 ANDA 的比较
NDA申请技术要求 1. 化学部分 2. 生产 3. 质量控制 4. 标签 5. 检验 6. 动物研究 7. 临床研究 8. 生物利用度研究 ANDA申请技术要求 1. 化学部分 2. 生产 3. 质量控制 4. 标签 5. 检验 6. 生物等效性研究
蒋 煜，马 磊
(国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038)
JIANG Yu, MA Lei
(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Adminitration, Beijing 100038) 摘要：基于对注射剂风险控制认识的不断加深，我国药监部门大幅提高了注射剂的研发及评价的技术要求。近年，注射 剂的变更申请数量较大。本文在梳理日常技术审评工作的基础上，结合近年未获得批准的部分注射剂变更申请的案例分 析，对注射剂变更研究的思路、现状和存在的问题进行了分析。 关键词：注射剂；变更申请；研究思路；案例分析；社会管理药学 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2016)03-0355-08
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(3)
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表 1 不同给药途径的剂型的风险程度
程度 最高 高 低 给药途径 吸入气雾剂及喷雾剂，注射液和注射用混悬液，无菌粉针剂及注射用粉针，吸入粉雾剂 眼用溶液及混悬液，鼻吸入气雾剂及喷雾剂，透皮软膏及贴剂 局部用溶液及混悬液，局部及舌下用气雾剂，口服溶液及混悬液，局部用粉剂，口服粉剂，口服片剂，胶囊等固体制剂
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与口服制剂相比，注射剂由于给药后直接接触 人体组织或进入血液系统，各国药监部门均将其列 为风险程度最高的制剂之一 ( 表 1)
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基于对注射剂风险控制认识的不断加深，我国 药监部门发布了一系列管理规范、技术要求以及指 导原则等，逐年提高了注射剂的研发、注册和生产 管理要求。2008 年，原国家食品药品监督管理局发 布了化学药品注射剂基本技术要求 ( 试行 )
[ 12 ]
2.1 立题合理性 在开展补充申请研究之前，首先须从安全性、 有效性、剂型合理性、规格合理性等方面考虑拟变 更品种的立题合理性。 对于存在明确安全性问题的品种，不宜再进行 相关的变更研究，同时还应关注原批准品种继续生 产的安全性风险，如多组分生化药注射剂、中西药 复方注射剂等。生产企业可参考 CFDA 发布的化学 药品注射剂基本技术要求 ( 试行 )，对剂型、规格 的合理性进行判断，对不合理的剂型、规格建议采 用合理剂型规格进行变更研究。如 ： 左氧氟沙星是 日本第一制药株式会社开发的第三代喹诺酮类抗菌 药，为氧氟沙星的左旋体。传统上，氟喹诺酮类药 物多采用每日 2 次或每日 3 次的给药方法，对于本 品，早期说明书中的用法用量为 ： 静脉滴注，成人 每日 0.4 g，分 2 次静滴。重度感染患者及病原菌对 本品的敏感性较差者 ( 如绿脓杆菌 )，每日最大剂 量可增至 0.6 g，分 2 次静滴。因此早期上市的产品 规格设计包括 0.1 g、0.2 g、0.3 g 等。根据 PK/PD 理论 [ 13 ]，喹诺酮类属于浓度依赖型抗菌药物，杀 菌效果与血药浓度有关，且该类药物抗菌后效应 往往较长，给药间隔适当延长并不会降低疗效，因 此宜单次加大用量，1 次给予 1 d 的药物剂量。目 前，国外均已将该产品的用法用量修改为每日单次 使用，每次给予全天剂量，即尽量提高其血药峰浓 度。CFDA 于 2012 年 12 月 31 日发布了《关于修 订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知》( 国食 药监注 [ 2012] 373 号 ) [14]，调整后的左氧氟沙星注 射剂常用剂量为 250 mg 或 500 mg，使用前的滴注浓 度应为 5 mg/ml。在用法用量发生调整的情况下，传 统规格，如 5 ml ∶ 0.1 g 左氧氟沙星、10 ml ∶ 0.3 g 左氧氟沙星等小容量注射液，以及 100 ml ∶左氧 氟沙星 0.1 g 与氯化钠 0.9 g、100 ml ∶左氧氟沙星 0.2 g 与氯化钠 0.9 g，100 ml ∶左氧氟沙星 0.3 g 与 氯化钠 0.9 g 等大容量注射液无论是单次给药剂量， 还是给药浓度，都已经无法满足临床使用的需要。 另外，虽然 CFDA 仅发布了左氧氟沙星变更说明书 的通知，未涉及氧氟沙星，但是二者的作用机制一
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( 2010 年修订 )》( 简称规范 ) [ 6]，要求注射剂等产 品的生产企业应在 2013 年 12 月 31 日前达到要求， 未达标的企业 ( 车间 ) 在规定期限后不得继续生产 药品，修订后的规范相比 1998 年版有了大幅提高， 对注射剂的生产管理要求进一步提高。与此同时， 国家食品药品监督管理总局 ( CFDA) 也发布了一系 列技术指导原则，如已上市化学药品变更研究的技 术指导原则、化学药品注射剂与塑料包装材料相容 性研究技术指导原则、化学药品注射剂与药用玻璃 包装容器相容性研究技术指导原则 ( 试行 )，以及 已有国家标准化学药品研究技术指导原则等 [ 7—10 ]。 上述规范、技术要求的发布、更新，以及企业自身 对生产线、生产设备、包装材料的更新，对制剂处 方工艺的不断优化， 促使近年企业对上市后的制剂， 特别是注射剂的变更申请数量急剧增加。据 CFDA 药品审评中心 ( CDE ) 的公开数据，近年化学药品 变更研究的申请一直维持在较高数量 ( 表 2)。 由于国内外药品监管部门技术研究指导原则的 不断发布、完善和提高，以及中国药典、欧洲药典 和美国药典等国内外药典要求的不断提高，部分申 请人未能及时跟踪上述变化的技术要求，导致相当 数量的变更申请未能获得顺利批准。本文在梳理近
年技术审评工作的基础上，结合近年未获得批准的 部分注射剂变更申请的案例分析，对注射剂变更研 究的思路、现状和存在的问题进行了分析，希望与 研究者交流并共同提高。 1 注射剂变更及其申请的基本特点 表 3 对仿制药 ( ANDA) 以及创新药 ( NDA) 的 技术要求进行了比较。与 NDA 相比，ANDA 的活 性成分应具有相同的安全性和有效性，并以相同速 率以及程度吸收入体内，由此导致生物等效。在药 学研究部分，如化学、生产、质控等方面，ANDA 与 NDA 的技术要求都应该一致
对 于 已 上 市 产 品， 无 论 原 来 是 按 NDA 还 是 ANDA 注册， 由于已经获取了上市产品的充分信息， 并且已经有生产上市的生产和管理经验，对药物的 理化性质、生产及质控特点已经有了充分的认识和 理解，因此在开展变更研究工作时，需在既往药品 注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累的 基础上开展相关研究。 根据变更可能对产品安全性、 有效性和质量可控性产生的影响，通常将变更划分 为以下 3 类。Ⅰ类变更 ： 微小变更，对产品安全性、 有效性和质量可控性基本不产生影响 ； Ⅱ类变更 ：
表 2 近年化学药品变更研究的申请数量 ( 件，按受理号统计 )
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中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产 品安全性、有效性和质量可控性不产生影响 ； Ⅲ类 变更 ： 属于较大变更，需要通过系统的研究工作证 明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产 生负面影响 [7]。 对于注射剂，就近年的申请情况来看，主要有 1、变更灭菌工艺，以 以下几方面变更申请类型 ： 2、变更包 及由此导致的处方及其他方面的变更 ； 装材料 / 容器，如由玻璃瓶包装变更为塑料软袋 / 塑料瓶包装，或者不同形式的塑料软袋 / 塑料瓶包 装变更，以及由此导致的处方及其他方面的变更 ； 3、 质量标准变更， 该类情况多为药典标准发生变更， 4、增加规格。 或者近年对杂质技术要求提高所致 ； 对于前两项变更，多属于Ⅲ类变更。例如无菌 生产过程变更可能影响药品无菌保证水平，包括 ： 1、变更产品灭菌工艺，由过滤除菌工艺变更为终 端灭菌工艺 ； 终端灭菌工艺由残存概率法变更为过 度杀灭法 ； 从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工 艺变更为另一种灭菌工艺等。2、用不同操作原理 的灭菌柜替代原灭菌柜。3、变更灭菌柜的药品装 载量和装载方式，且超出原验证范畴。4、变更过 滤除菌过程的滤材种类或孔径。5、使用不同容量 的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻 干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和 总的生产时间有改变。6、将无菌制剂玻璃安瓿变 更为带有丁基胶塞的玻璃瓶，从其他包装系统变更 为预填充系统，从单剂量包装变更为多剂量包装， 包装容器的大小和形状发生改变，去除具有遮光、 防潮等作用的功能性外包装 [ 5 ]。上述变更是近年注 射剂最为常见的申请形式，可能对药品安全性、有 效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面 的研究和验证工作 [7]。 对于质量标准变更，如果不涉及处方工艺的变 更，仅为检验项目、分析方法和限度的变更，已上
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(3)
市化学药品变更研究的技术指导原则将其列入Ⅱ类 变更。对于增加规格的情形，与原规格相比，注射 剂常见情况是处方工艺不发生改变，原辅料等比增 加或减少，也属于Ⅱ类变更。近年针对注射剂的该 两项变更多属Ⅱ类变更。例如在原标准基础上增加 乙二胺四乙酸 ( EDTA ) 或者其他抗氧剂的检测项 目； 在原标准基础上提高杂质的限度控制要求等。 当然，在变更质量标准或者增加规格时，如果需同 时对处方工艺和 ( 或 ) 包装容器发生改变，也属于 Ⅲ类变更。 2 注射剂变更研究及其申请的基本思路 药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估 的主体。从本质上，变更申请是药品生产企业在既 往研究的基础上，根据当前的技术要求，对已上市 产品进行重新评估和再研发。各国药监部门对药品 安全性、有效性和质量可控性的总体认识和技术要 求均在逐年加深和提高。例如，在发布已上市化学 药品变更研究的技术指导原则之后，CDE 于近年 在网站上分别发布了多个与变更研究相关的电子刊 物， 如 “化药补充申请研究中需要关注的几个问题” 、 “常见变更事项的主要研究信息汇总模板” 、 “制剂 处方工艺变更的药学研究常见问题分析” 、 “注射制 剂变更灭菌工艺的研究思路” 、 “注射剂灭菌工艺变 更申请常见问题分析” 、 “质量标准变更申请中常见 问题分析” 、 “变更制剂包装材料补充申请常见问题 分析” 、 “制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分 析” ，以及“糖盐水相关变更的主要研究信息汇总 模板等”
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药学管理与信息
注射剂变更申请的研究思路及案例分析
Research Strategies on the Post-approval Change of Injections with Case Analysis