无菌制剂生产质量管理规范

厂房与设施
物理化学性质如粘度的标准，邻苯二甲酸二辛酯 （DOP）和多聚-α -烯烃是合适的检漏用气溶胶。 完整的HEPA滤器应能够截留至少99.97%的、 直径0.3μm的微粒。 应在适当位置进行检漏试验，用适当的光度计 探针进行下端一侧滤器表面的扫描，取样速度至 少每分钟一立方英尺。 应对整个滤器的表面和边框进行适当扫描，位 置为距滤器表面一到两英寸。应在文件中完整的 记录HEPA滤器的广泛扫描。 单一探针的读数等于上端挑战的0.01%应视为明 显渗漏的指标，应要求更换HEPA滤器，或必要时 在限制区域维修。
组分和容器/密闭系统
在最终密封产品前的检测中，应检测并清除任 何损坏的或有缺陷的装置。 设备适应性问题或新容器或密闭系统缺陷能引 起容器密闭系统完整性的丧失。 在传送装置方面的功能性缺陷（例如注射器设 计缺陷、传送体积）也能导致产品质量问题，应 在相应的生产中检验并监测。 药物制剂成分、容器、密闭系统、贮藏时限和 生产设备均应在内毒素控制说明的范围内。
厂房与设施
适当的设施监测系统将迅速检测到可能危及设 施环境的非典型变化。有效的系统可促进操作条 件在达到作用水平前恢复到已确定的、合格的水 平。 四、空气过滤 1、膜过滤 压缩气体应具有适当的纯度（如果不含油）， 过滤后其微生物和微粒质量应等于或优于引入气 体的环境中的空气的微生物和微粒质量。 膜滤器可用来过滤压缩气体以达到适当高标准 的质量。 气体过滤器应保持干燥，气体过滤器上面的冷
厂房与设施
在不同级别相连的房间之间（门关闭下），应 保持至少10~15Pa的压差。 在具有与无菌操作室相邻的未分级别的房间设 计的任何设施中，为了防止污染，应始终保持无 菌操作室的正压至少大于12.5Pa。 FDA建议 （1）应连续监测并在每次转换班时经常记录洁净 室之间的压差，应在文件中记录所有的报警，并 应调查与已确定限度的偏差。 （2）空气交换的速度是另外一个重要的洁净室设 计参数，对于100000级（ISO 8）的支持室，达到 20次/小时的换气次数一般是可以接受的。值得注 意的是，对于10000级和100级的区域，通常需要 更高的空气换气次数。
厂房与设施
在关键区域应以距滤器表面6英寸和规定的邻近 的工作表面的距离测量HEPA滤器的单向空气的速 度。 五、设计 设计无菌操作的目的是最大限度减少无菌物品 在生产操作中潜在的污染风险，限制无菌产品的 暴露时间、提供最大可能的环境控制、优化工艺 流程及设计防止较低质量空气夹带入100级洁净 区的设备。 应优化人流和物流，以防止可能增加对于暴露 产品、容器和密闭系统或周围引入污染的不必要 的活动。 在无菌操作中，任何干预和中断均可能增加污
厂房与设施
染的危险。 产品应在适当的洁净条件下转移，设施设计应 确保灌装线与冻干机之间的区域提供100级保护。 仔细设计的屏障和硬质塑料罩是可以用于适当 的地方获得无菌工艺线隔离的屏障之一，隔离室 系统的使用进一步增强产品的保护。 由于组成无菌操作设施的不同房间之间的相互 依赖，有必要谨慎的地限定和控制洁净室之间允 许的动态相互作用。 书面规程应说明如何将物料引入无菌操作室， 以确保房间的条件保持不变。 洁净室的构造材料应容易清洁和消毒，洁净室 还不应该包含不必要的设备、固定装置或材料。
无菌制剂生产质量管理规范


2004年9月美国FDA发布 2009年6月药审中心组织翻译 武田药品有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 2011年笔者编辑
前 言



本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无 菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产 质量管理规范（CGMP）的规定。 本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设 施符合CGMP要求的规程和实施补充药物制剂申 报的“提交指导原则”，例如与设施设计、设备 适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMP要求。 本指导原则1987年关于经过无菌操作生产的无菌 药物制剂的工业企业指南（无菌操作指南），本 版更新并阐明了1987年的指导原则。
时间限度
在适当时候，应制定完成每一无菌操作的时间 限度，不同生产阶段的时限要有数据支持。 当确定某个阶段如配方处理阶段的时限时，应 评估微生物负荷和内毒素负荷。 产品过滤的总时间应限制在确定的最大值内， 防止微生物穿透滤器。 由于滤器能为微生物附着提供基质，应建立并 证明溶液澄清或微粒去除上游所用的这些滤器的 最大使用时间限度时合理的。
厂房与设施
二、支持洁净区 支持洁净区具有不同的分级和功能，在支持洁 净区活动的性质决定其分级。 FDA建议与无菌处理线直接相连的区域在动态 条件下至少符合10000级（ISO 7），制造商也可 将此区域分为1000级（ISO 6）或保持这个灌装间 为100级（ISO 5），100000级（ISO 8）空气洁净 水平的区域适合不太关键的处理（例如器具清 洁）。 三、洁净区隔离 预防污染的关键是适当隔离操作区域，更重要 得是恰当的气流应从高洁净区域流向低洁净区域。
厂房与设施
一、关键区域-100级（ISO 5) 在关键区域中，无菌药物制剂、容器和密闭系 统暴露在该环境中，所以它的设计必须保持产品 的无菌环境条件。 环境质量的一个方面是空气的微粒含量，微粒 对无菌产品质量的影响非常重大。因为它能作为 一种外源性污染物进入产品，还可能通过作为一 种微生物载体造成产品的生物污染。 微粒计数探头应放置在明确的方位以获得有意 义的数据，在每次换班时要进行例行的监测。 建议使用远程计数系统进行微粒监测，这个系 统能够收集到更广泛的数据。
组分和容器/密闭系统
除热源，验证数据应证明该操作减少内毒素含量 至少99.9%（3个对数值）。 用于非胃肠道制品的塑料容器也应无热源，必 要时多次热的注射用水冲洗可有效地去除这些容 器的热源。 在证明环氧乙烷和其它气体灭菌操作的作用时， 生物指示剂是特别重要的。 洗涤、干燥（必要时）和灭菌之间的时间应减 少到最大的限度，因为塞子上的残留水分能支持 微生物的生长和内毒素的生成。 还有一种潜在的污染源是橡皮塞的硅化。 （2）容器密封系统的检测 对于允许微生物穿透的容器密闭系统是不适合 于无菌产品的。
人员培训、资质与监督
一、人员 （1）仅用无菌仪器接触无菌材料，在整个操作中 必要时更换器械。在初始穿衣后，无菌手套要经 常消毒或更换，人员不应使其衣服或手套的任何 部分直接接触无菌产品、容器、密闭系统或关键 表面。 （2）在整个洁净区应遵循缓慢、小心移动的原则， 在关键区域的快速移动会产生不可接受的湍流。 （3）单向气流设计是用于保护无菌设备表面、容 器-密闭系统和产品的，应保持整个身体在单向气 流之外。破坏关键区域单向气流可能对产品无菌 度带来危险。
无菌操作和灭菌验证
一、操作过程模拟 为了无菌制剂的无菌性，灭菌、无菌灌装和密 闭操作必须充分验证。 无菌操作应用微生物生长培养基代替制品进行 验证，这称为的培养基模拟灌装试验，目的是模 拟产品自身将要经历的同样暴露。 研究设计 FDA建议培养基灌装计划需阐明如下相关问题： A、与能生产污染危险的处理线上允许的最长 操作有关的因素（例如操作员疲劳）； B、伴随每次操作发生的通常干预的代表性数 目、类型和复杂性，以及非常规干预事件（例如 维护、中断、设备校正）； C、必要时的冷冻干燥；
组分和容器/密闭系统
一、组分 （1）经无菌操作生产的药物制剂可能通过使用一 种或多种被微生物或内毒素污染的组分而被污染， 重要的是确定每种可能被污染的组分的微生物含 量，并建立适当的可接受限度。 （2）辐射可用于某些组分的灭菌，应进行研究证 明该操作对该组分的是适当的。 二、容器/密闭系统 （1）准备 玻璃容器的预灭菌通常包括一系列洗涤和冲洗 循环，这些循环对去除外来物质具有重要的作用。 对于非肠胃道产品，最终的冲洗水应该符合美 国药典的注射用水质量标准。 接受干热灭菌的玻璃容器一般可以达到灭菌和
背 景


规章制度 本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药 品和生物制品时的现行药品市场质量管理规范 （CGMP）规章制度（21 CFR 210和211部分）。 技术框架 无菌工艺与终端灭菌工艺之间有本质的区别。 在终端灭菌中大多数情况下，产品、容器和密 闭系统具有低生物负荷，它们不是无菌的。 在无菌操作中，药物制剂、容器和密闭系统首 先以适当的方式分别灭菌（除菌），然后组合到 一起。
厂房与设施
凝液可能引起阻塞或使得微生物生长。 建议作为无菌分界的滤器或供应能影响产品无 菌的气体的滤器在安装时应检查完整性，并在以 后定期进行检查。 应调查完整性检查失败的原因，应以适当的、 规定的时间间隔更换滤器。 2、高效微粒过滤（HEPA) 应保持HEPA的完整性以确保无菌条件，在安装 时应进行检漏试验。 此后，在适当间隔时间，应进行无菌设施中 HEPA检漏试验。例如：对于无菌操作室，这样的 检漏试验一年应进行2次。 用于挑战HEPA滤器的任何气溶胶应符合关键的
范 围




本指导原则文件讨论了经挑选过的议题，而不是 论述所有无菌操作方面的问题。 本指导原则主要涉及人员资格认定、洁净室设计、 工艺设计、质量控制、环境监测和生产记录核查 等方面，并对无菌操作隔离室的使用问题进行了 讨论。 尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密 闭系统有关的CGMP议题，但是并未论述药物制 剂的终端灭菌。 仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产无 菌药物是广为接受的原则。
无菌操作和灭菌验证
D、设备的无菌装配（如启动、处理过程）； E、人员数目及其活动； F、无菌条件的代表性数目（例如装载容器和密 闭系统以及无菌成分）或转移； G、接班变化、中断和衣服更换（适用时）； H、无菌设备断开/连接类型； I、无菌样品收集； J、线速度和配置； K、重量检查； L、容器密闭系统（例如规模、类型、与设备的 相容性）； M、与无菌操作有关的书面规程中特别规定 （例如线清洁前允许的条件）。 应编制每次培养基灌装的书面批记录、生产
厂房与设施
在关键区域应以足以将微粒从灌装/密闭区域清 扫的速度，供应经HEPA过滤过的空气，并在操作 过程中保持单向气流。 在关键区域的动态条件下，应证明为每条处理 线建立的速度参数是合理的。 应在关键区域进行原位气流类型分析，证明在 动态条件下单向气流和对产品的扫除行为。这些 研究应用书面记录结论，并包括对无菌操作（例 如干预）和设备设计影响的评估。 关键区域空气监测样品通常应不产生微生物污 染，建议对在此环境中污染事件给予适燥和贮藏将控制生物负荷， 并需防止内毒素的影响。 设备的设计应易于拆卸和装配、清洁、消毒和/ 或灭菌。 除菌过滤器和湿热灭菌已经被证明不能有效地 去除内毒素，某些原位清洁操作可采用适当高纯 度水和/或干净试剂（例如酸、碱、表面活性剂） 进行初步清洗，接着用加热后的注射用水进行最 终冲洗。 清洁后应干燥设备，除非设备处置紧接着灭菌 步骤。
人员培训、资质也监督
在无菌生产中培训、无菌技术和人员资格的基 本原则同样适用于进行无菌取样、微生物学实验 室分析的人员。 三、监测计划 （1）应通过获取每天或与每批关联的每个操作员 手上，及其它表面微生物样品来完成监测。 （2）在无菌操作室的对生产人员的行为目标是在 整个操作过程中保持手套和衣服无污染。 （3）当操作人员超过规定水平或显示不利趋势时， 应迅速进行调查。 （4）对于无菌操作而言，无菌是基本的。质量控 制部门应对参与劳动密集操作的人员建立更全面 的监测。
人员培训、资质与监督
（4）应从产品的侧边而不是上面进行正确的无菌 操作，同时在接近关键区域时，操作人员应避免 说话。 （5）在无菌操作前和整个操作过程中，操作人员 不应从事任何对衣物产生不合理污染危险的活动。 （6）衣服应提供身体和暴露的无菌物料间的屏障， 防止人体产生的微粒和来自人体脱落微生物的污 染。 （7）建议在操作人员的衣物上若干位置进行微生 物表面取样，以保证无菌穿衣技术和状态始终是 可接受的。 （8）对于人员参与最少的自动操作，每年重新合 格认证一次通常是足够的。 二、实验室人员