粪便钙卫蛋白在溃疡性结肠炎诊疗中的研究概况

综述
China &Foreign Medical Treatment 中外医疗
粪便钙卫蛋白在溃疡性结肠炎诊疗中的
研究概况
张富，林晓东，吴光耀，李松湖，黄玫婷，黄亮
东莞康华医院消化内科，广东东莞 523000
［摘要］ 溃疡性结肠炎以加重和缓解交替出现为特点，确定一种监测方法预测炎症的活动性尤为重要。

粪便钙卫蛋白临床上应用较广泛，在几种粪便生物标志物中，粪便钙卫蛋白在预测静止期肠炎黏膜愈合更准确，生物标志物监测相较于结肠镜具有无创、操作简便、患者易接受等优点；能直接反映肠管炎症反应中粒细胞的状态，能让活动期的溃疡性结肠炎患者避免不必要的侵入性手术，在疾病情况的评估、临床管理、随访等方面有望形成新的评分和管理策略。

［关键词］ 粪便钙卫蛋白；溃疡性结肠炎；研究进展
［中图分类号］ R4 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2023）03(a)-0189-05
Research Overview of Fecal Calprotectin in the Diagnosis and Treatment of Ulcerative Colitis
ZHANG Fu, LIN Xiaodong, WU Guangyao, LI Songhu, HUANG Meiting, HUANG Liang
Department of Gastroenterology, Dongguan Kanghua Hospital, Dongguan, Guangdong Province, 523000 China [Abstract] Ulcerative colitis is characterized by exacerbation and remission alternately. It is particularly important to determine a monitoring method to predict the activity of inflammation. Fecal calprotectin is widely used clinically. Among several fecal biomarkers, fecal calprotectin is more accurate in predicting mucosal healing in quiescent enteri‐tis. Compared with colonoscopy, biomarker monitoring has the advantages of non-invasiveness, simple operation, and easy acceptance by patients, which can directly reflect the state of neutrophils in the intestinal inflammatory response,
and can avoid unnecessary invasive surgery for patients with active ulcerative colitis. It is expected to form a new score and management strategy for the convenience of disease assessment, clinical management, and follow-up.[Key words] Fecal calprotectin; Ulcerative colitis; Research progress
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC ）是一种病因不明的慢性炎症性肠病，临床过程是不可预测的，以加重和缓解的交替时期为标志[1]。

近年来，在治疗此类炎症性肠病已从单纯的控制症状转向严格控制炎症状态，在诊疗过程中评判溃疡性结肠炎的活动性通常是运用结肠镜检查。

结肠镜检查是疾病监测的金标准，可以评估内镜的愈合情况，但是这种有创性操作，患者对其耐受性较差，而且无法实现对炎症的动态观察和评估。

粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin, FC ）是预测UC 组织学活动的一
种有用的非侵入性标志物，但是尚未确定区分组织学缓解和组织学活动的有效临界水平；所以开发一种评估UC 活动性的非侵入性生物标志物是临床上诊疗UC 的必备工具[2]。

1 溃疡性结肠炎的病因病机探析
从流行病的角度来看，溃疡性结肠炎的发病率比克罗恩病更高，UC 的发病率呈双峰模式，发病率的高峰在年龄15~30岁，第二个较小的高峰在50~70岁[3]。

相关研究表明，炎症性肠病家族史是一个重要的危险因素，其中以及亲属的风险最高，一定
DOI ：10.16662/ki.1674-0742.2023.07.189
[作者简介] 张富（1985-），男，本科，主治医师，研究方向为消化内科（包含肝病方向）。

[通信作者] 林晓东（1980-），男，本科，副主任医师，研究方向为消化内科方向，E-mail:***************。

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程度上表明UC具有遗传倾向[4]。

此外，UC和吸烟、工业污染等环境因素，吸烟的人往往比不吸烟者的病程更缓和，若突然戒烟疾病活动通常会加剧[5]。

从病理生理学来看，黏液层覆盖的上皮屏障是黏膜免疫系统的第一道防线，因为其提供宿主免疫细胞和管腔微生物之间的物理分离，并合成抗菌肽[6]。

在溃疡性结肠炎中，一些结肠黏蛋白亚型的硫酸盐化合成和改变减少，肠道免疫系统在对共生微生物的耐受性和对共生微生物的耐受性之间保持平衡[7]。

2 粪便钙卫蛋白
粪便钙卫蛋白是哺乳动物中蛋白S100A8、S100A9形成的复合物，主要分布在人的中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞的胞浆中；FC的存在状态非常稳定、耐降解，在室温下存放几天的粪便中依然可以检测到[8]。

FC主要依赖中性粒细胞脱颗粒的形式进入肠腔，从而应对肠黏膜的炎症反应，所以说FC的存在能直接反映炎症性肠病时中性粒细胞的迁移过程；临床上FC被当作非侵入的生物标志物来检测UC的炎症反应，FC的浓度与内窥镜的严重程度等密切相[9]。

相关研究发现FC在食管炎、胃淋巴瘤、食管息肉等疾病中的表达水平要高于慢性胃炎、十二指肠溃疡、急性胰腺炎等，这意味着能FC在鳞状上皮细胞、粒细胞和巨噬细胞中高表达有关[10]。

2.1　FC作为手术治疗预后的诊断依据
全结直肠切除术（total proctocolectomy, TPC）与回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch anal anastomosis, IPAA）是治疗难治性溃疡性结肠炎（UC）的常用方法。

但是有20%~50%的患者在术后会并发贮袋炎，FC是囊炎疾病活动指数相关的一种生物标志物，相关研究表明，粪便钙卫蛋白可能是TPC联合IPAA治疗UC患者急性胆囊炎的可靠诊断工具[11]。

高灵敏度的FC能用于检测贮袋炎，当与其他生物标志物结合使用时，对于眼袋炎的治疗是有效的；但是这种疾病过程复杂，所以仅依靠生物标志物进行诊断是不完美的。

术后并发症的临床症状主要表现为排便频率增加、腹部绞痛和失禁，但都不是特异性的，虽然可以结合内窥镜检查来监测，但是花费的成本和时间是比较大的而且比较考验患者的耐受能力，所以运用快速可靠的实验室检查来协助诊断就尤为重要。

FC是炎症过程的重要调节因子，对轻度黏膜炎症具有很高的敏感性，故可用于区分炎症性肠病和功能性胃肠疾病。

利用FC确诊储袋炎后，甚至可用于监测治疗后的炎症消退情况[12],值得注意的是用于检测储袋炎的FC水平临界值是可变的，虽然临界值差异很大，但确定单个通用临界值可能具有重要的临床价值[13-14]。

综上，FC是一种快速、可靠且廉价的检测方法，可用于排除疑似急性储袋炎的可能，尽管目前的研究没有提供足够的证据表明粪便钙卫蛋白可以替代袋镜检查，但FC、粪便乳铁蛋白和其他生物标志物的联合使用提供了诊断特异性，可能会减少内窥镜检查的频率。

急性重症结肠炎（acute severe colitis，ASC）是UC患者病情恶化导致的，属于危急症，这意味着炎症不仅仅局限于肠黏膜而是与全身症状相关；通常治疗ACS的基本策略是静脉注射皮质类固醇[15]。

然而，静脉注射皮质类固醇强化治疗的疗效不是很理想，不良反应发生率较高，相关感染的可能性增大；据统计大约有30%~40%的患者因疗效不佳而需要结肠切除术甚至是进行抢救[16]。

所以，当病情控制不佳时，及时进行结肠切除术至关重要；因此，评估ASC的程度和预后策略需要进一步优化。

内窥镜是评估ASC程度的最有效、客观方法，评估内镜严重程度采用的是溃疡性结肠炎内镜严重程度指数（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS），UCEIS指数的应用对评估、预后以及临床管理等都提供了方向[17]。

然而，该指数的弊端在于侵入性操作并不适合所有的ASC患者，它会增加出血、中毒性结肠炎甚至结肠穿孔的风险。

FC是评估UC复发的重要因素，FC与内镜和组织学评分的相关性较密切，如果通过FC检测结肠黏膜损伤，制定严格的评判标准就可以避免内镜检查[18]。

目前研究对FC和UCEIS的相关性尚未阐明，所以探寻两者之间的关系，实现FC作为UCEIS 的替代方案的目的。

2.2　FC对UC的严重程度的影响
粪便生物标志物的作用应从两方面考虑：①识别具有内窥镜活动的患者；②选择具有内窥镜缓解的患者，以避免不必要的检查和治疗增强。

粪便生物标记物在这些方面具有足够的潜力，然而疾病程度和使用目的会影响粪便生物标志物的临界值。

相关研究表明利用FC判断UC的活动性较为理想，
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综述而且和内窥镜及组织学分级具有良好的相关性，在
ROC 曲线分析中发现FC 的浓度能用于区分UC 的活动度[19]。

Lichtiger 指数（LI ）是用来评估UC 临床疾病活
动，其临床评分症状有：总体健康状况、每日排便次数、便血样本、大便失禁和夜间腹泻、腹痛和压痛实
体、止泻药使用情况[20]。

UC 患者的LI<4定义为临床缓解，而MES 是根据结肠部分的内窥镜检查结果进行评分的一种标准，常用于判断疾病的严重程度。

迄今为止，关于研究评估粪便生物标记物对UC 疾病程度的有用性的文章较少，为了探究粪便生物标记物是否能过够作为MES 疾病程度（总结肠炎、左侧结肠炎和直肠炎）的替代标记物；Sakuraba A 等[21]评估疾病程度与粪便生物标志物值的关联，确定与个体疾病程度亚组（全结肠炎、左侧结肠炎、直肠炎）相关的相关性,通过测量粪便钙卫蛋白、粪便血红蛋白免疫化学试验（fecal immunochemical test, FIT)和粪便乳铁蛋白粪, 所有3种粪便生物标志物均与MES 显著相关,在大多数患者和疾病程度亚组中，粪便生物标记物和MES 的相关性比LI 更
好。

总而言之，在UC 患者中实际使用粪便生物标志物时，需要考虑疾病的程度。

值得注意的是，FIT 在直肠炎中对MES0的鉴别能力最强；直肠炎患者的粪便生物标志物（除FIT 外）与内镜检查之间的相关性较低结果，导致评估内镜缓解的能力降低[22]。

FC 不仅仅对UC 的活动度有诊断意义，张鲍虎等[23]探究FC 在不同下消化道疾病中的诊断价值时发现肠癌、肠炎及肠道增生性息肉3组下消化道疾病患者均存在不同程度的 FC 高表达，这说明FC 还可以作为下消化道疾病的重要辅助手段。

2.3　粪便血红蛋白免疫化学试验和FC 的相关性
粪便血红蛋白免疫化学试验和FC 都是UC 的有效生物标志物，与内窥镜活动密切相关[24]。

但是复杂的病情怎么选择这两种标志物是一个新的问题。

黏膜愈合（mucosal healing, MH ）是UC 的治疗目标，直接关系到降低复发率和结直肠切除术的风险，所以能更好地反映黏膜愈合状态的生物标志物更可靠。

有学者根据UC 患者内镜检查结果的变化为基准，通过评估每个标志物值的变化与内窥镜活动的变化，评估了FC 分析和FIT 在临床环境中评估UC 患者的性能差异，评估真实临床情况下粪便标志物的变化，在预测MH 方面，FIT 似乎优于FC 分析[25]。

FIT 更可能反映粪便标志物已成功预测MH 的患者黏膜状态的变化。

相比之下，FC 分析在监测持续 UC 活动患者的内镜活动变化方面优于FIT [26]。

在临床上，FIT 对于确认MH 的实现和维持以及预测复发效果较好；此外，Fcal 有利于监测活动性炎症患者的黏膜状态，表明该标志物在评估治疗效果方面具有优势，特别是在治疗开始后的早期。

利用好两种粪便标志物使UC 患者获得更好的疗效。

3 FC 监测小分子抑制剂或生物制剂的治疗反应
近些年因为引入了更有效的医疗方法和系统的靶向治疗方法，这使得UC 的治疗效果有了很大的改善。

所以在引入靶向治疗概念后，确定了治疗的具体目标，应在诱导和维持期间的规定时间进行评估，时刻监测疾病的活动情况。

FC 是一种基于粪便的无创性黏膜炎症生物标记物，临床上使用广泛；然而FC 很少用于监测UC 的治疗反应。

在美国尽管FC 应用较广，但只有2%~5%的UC 患者在常规治疗中接受检测[27]。

所以建议患者治疗反应进行内镜反复确认，但也只有50%开始生物治疗的UC 患者在治疗开始后的2年内进行了随访。

尽管这种缺陷的原因可能是多因素的，但患者将内镜检查列为最不可接受的监测策略是相关的[28]。

相关
研究在诱导后或使用生物制剂或托法西汀维持治疗期间，UC 患者直肠出血完全缓解，大便次数正常化至基线以3次：RBS01，SFS0/1（Mayo 评分），FC 测试有可能通过正确排除中重度内窥镜活动的存在，避免55%~65%的内窥镜检查；考虑到诱导后相关FN 率为4.5%，维持期间相关FN 率（错误归为内窥镜改善的概率）为2.2%，在临床上这种情况下，提供者被50 mg/g 的FC 值误导的可能性很低[29]。

4 讨论
内窥镜检查虽然是UC 诊疗的金标准，但是作为一种侵入性检查难以高频率地实现实时监测，所以FC 作为非侵入性检查在血液和粪便中均可采样检查显得尤为方便简捷。

FC 在重症患者或者是术后难以接受内窥镜检查时给临床治疗管理预后提供了极大的便利。

粪便生物标志物的种类有很多，在诊断和评估病情的严重程度各占优势，但FC 在预测静止期的溃疡黏膜愈合方面更精准。

除病程评估和术后监测之外，随访监测也是FC 的优势所
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在，尤其是生物制剂小分子制剂的进入使得UC治疗疗效更好，FC在随访中的接纳程度要远高于内镜检查，所以FC对靶向药等生物制剂药物的临床推广起到极大的促进作用。

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（收稿日期：2022-12-07）
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