制药用水 第二部分 水纯化技术

制药用水
谢谢大家！
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制药用水
纯化水或注射用水的检测标准(1)
欧洲药典
pH 准
5.0-7.0
CL 准
SO4 准
< 0.5 符合标准
NH4 准
< 0.2
Ca/Mg
符合标准
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日本 5.0-7.0 符合标准 符合标准 < 0.05
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制药用水
供参考的微生物限度 (菌落形成单位/毫升)
取样点
目标
警戒限
行动限
源水 多效过滤器出水口 水软化器出水口 活性炭过滤器出水口 反渗透装置的进水口 反渗透装置的出水口 用水点
200
300
500
100
300
500
100
300
500
1 µm过滤装置
喷淋球
疏水性空气过滤器 & 防爆膜
水必须保 持循环状
态
可选用的0.2um 在线过滤装置
出水口
紫外装置
臭氧发生器
热交换器 卫生泵
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“漏斗”装置 至下水道
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制药用水
消毒(1)
热 水系统中最可靠的一种消毒方法
臭氧 制备简单 无残留物
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制药用水
水系统设计
1. 管道应倾斜设计，确保水不积聚并容易排尽 2. 卫生设计的设备和连接 3. 适当的建造材料，如：不锈钢 4. 循环水 5. 采用单向阀
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制药用水
预处理系统下游的进一步水处理纯化步骤
1. 过滤 2. 消毒 3. 反渗透或去离子 4. 蒸馏或超滤
卫生泵
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制药用水
反渗透原理
高压
低压
进水 加压
源水
半透膜
纯化水
透过水 未透过水
排出或再循环
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制药用水
典型的2步反渗透装置示意图
经过软化或去离子的水
2步未透过水回到1步储罐
Branch
1步反渗透装置
Branch
1步储罐
1步未透过浓缩水
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注射用水
1. WHO对注射用水的要求除了多一项无热原外，与纯 化水一样
2. 一般用蒸馏方法制备 3. 储存时间应少于24小时 4. 必须制订具体的微生物限度
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最终淋洗用水
最终淋洗用水必须达到制备产品的生产用水的 相同的质量要求
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取样(1)
1. 应该制订取样规程 2. 应确保样品的完整性 3. 取样培训 4. 取样点 5. 取样量
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制药用水
取样(2)
1. 取样容器 2. 取样标签 3. 样品的储存和运输 4. 送抵实验室 5. 开始检测
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制药用水
水系统设计(1)
应无滞留点
如 D=25mm，而长 度 X 大于50mm（2D）, 我们认为此滞留点过长。
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D
管道上的流向标志是很 重要的
滞留区
X <2D
卫生阀 水源滞留点
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-
美国 5.0-7.0
国际 符合标
-
符合标
-
符合标
-
符合标
-
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符合标
制药用水
纯化水或注射用水的检测标准(2)
欧洲药典 日本
美国
国际
电导率 (µS/cm) 可氧化物 不溶性固体 (ppm) 总有机碳 (ppm) 重金属 二氧化碳
-
-
< 1.3
符合标准 符合标准
-
< 10
< 10
-
< 0.5
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水系统设计(2)
1. 禁止使用球阀 2. 阀门关闭时细菌会生长
3. 水通过阀门时会被污染
滞留在阀内的水
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水系统设计(3)
1. 卫生泵 2. 卡箍和Ｏ形圈
相对于螺纹联接 3. 热交换器 4. 不得使用侧管水位测量装置
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50
300
500
20
200
500
10
50
100
1
10
100
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树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 12.2020 .12.20Sunday, December 20, 2020 人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。0 5:27:37 05:27:3 705:27 12/20/ 2020 5:27:37 AM 安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 12.2005 :27:370 5:27De c-2020 -Dec-2 0 加强交通建设管理，确保工程建设质 量。05: 27:3705 :27:370 5:27Su nday, December 20, 2020 安全在于心细，事故出在麻痹。20.12. 2020.1 2.2005: 27:3705 :27:37 Decem ber 20, 2020 踏实肯干，努力奋斗。2020年12月20 日上午5 时27分 20.12.2 020.12. 20 追求至善凭技术开拓市场，凭管理增 创效益 ，凭服 务树立 形象。2 020年1 2月20 日星期 日上午5 时27分 37秒05 :27:372 0.12.20 严格把控质量关，让生产更加有保障 。2020 年12月 上午5时 27分20 .12.200 5:27De cembe r 20, 2020 作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2 020年1 2月20 日星期 日5时27 分37秒 05:27:3 720 December 2020 好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午5时27 分37秒 上午5 时27分0 5:27:37 20.12.2 0 专注今天，好好努力，剩下的交给时 间。20. 12.2020 .12.200 5:2705: 27:370 5:27:37 Dec-20 牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。202 0年12 月20日 星期日5 时27分 37秒Sunday, December 20, 2020 相信相信得力量。20.12.202020年12月 20日星 期日5 时27分3 7秒20. 12.20
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制药用水
1. 单效蒸馏 单级蒸馏，单效 蒸汽压缩，热压缩
2. 多效蒸馏 多效蒸馏装置
3. 纯蒸汽发生器 只有纯蒸汽才能与产品表面直接接触，如：在线 灭菌 (SIP)
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制药用水
典型的工艺用水储存和分配系统示意图
来自DI或RO 的水
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制药用水
消毒(2)
紫外线
1. 紫外线不能完全“灭菌” 2. 对水的流速有严格的要求 3. 带来的辐射再污染值得关注 4. 紫外灯管寿命有限
其它化学消毒剂
1. 过氧化物 2. 含氯消毒剂 3. 甲醛
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纯化水 用于蒸馏或超滤装置 最终淋洗用水 注射用水（如果允许）
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制药用水
超滤
能被用来制备非肠道注射剂生产用注射用水（如 果允许）或最终淋洗用水 能去除有机污染物，如：内毒素 运行温度80℃，灭菌温度121℃
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制药用水
热原和内毒素
1. 任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称 为“热原”
2. 内毒素是热原物质，来自革兰氏阴性细菌的细胞壁 片段
3. 检测内毒素采用的是脂多糖测试法
兔热原检测法 鲎试验检测法
超滤、蒸馏和反渗透可以去除热原
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制药用水
典型的去离子（交换）装置示意图
来自水软化器HClNa来自H水必须保持循环状
态
紫外装置
6
6
5
5
4
4
3
3
2
2
1
1
阳离子柱
阴离子柱 5 µm过滤装置 1 µm过滤装置
洗出液进行中和处理
臭氧发生器
回到去离子装置
出口或储存. 排水管
“漏斗”装置至下水道
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< 0.5
-
-
-
-
-
-
-
符合标准 不超过 10
符合标准 符合标准
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制药用水
检测
1. 方法确认 2. 化学检测 3. 微生物检测
检测方法 培养基类型 培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物 企业必须制订检测标准
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1步透过水一部分作为2步反渗透装置的源水，另一多出的水回到1步储罐 .
“漏斗”装置 至下水道 2步反渗透装置
二部储罐
2步反渗透后符合标准的水
出水或储存
高压泵
1 µm过滤装置 卫生泵
水回到1步储罐
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制药用水
使用反渗透装置
优点 缺点 多用途
GMP制增补药培用训课水程
制药用水
第二部分 水纯化技术
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制药用水
目的
回顾下列有关方面的基本技术和要求： 1. 制水系统 2. 储存要求 3. 取样和检测 4. 制药用水的不同种类 5. 微生物限度，消毒
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