美国仿制药申报要求和最新案例分析-FDA对药物杂质的控制要求

确定降解产物-原料药和制剂的稳定性试验
• 长期（25 ℃±2 ℃、相对湿度60% ±5%、至少12个月）稳定性试验 • 加速（ 40 ℃±2 ℃、相对湿度75% ±5%、至少6个月）稳定性试验 • 分析研究收集到的稳定性测试数据（Stability Data）也是确定降解产物的重
要依据之一。一般测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与长期 保留制剂样品的测定结果进行比较。 • 在强制降解试验研究过程中注意观察样品外观性状、原料药含量等变化，并 与杂质检查结果相互印证。 • 原料药和杂质的分离和检测：将可能的中间体和副产物作为杂质进行柱效、 流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。 • 待方法建立成熟后，根据中间体和副产物的安全性和获得杂质标样的难易程 度，决定是否定为已知杂质。 • 如果杂质标样难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保 留时间的方法，或采用杂质相对保留时间加上自身对照的方法，对该杂质进 行定量分析。 • 如果得不到该杂质样品作为标样，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列 检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品种各成分的 分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或 面积归一化法控制杂质。
国家食品药品监督管理局培训中心高级培训班
“美国仿制药申报最新要求和案例分析”
FDA对药物杂质的控制要求
Dr.George Ma
马小波博士
Toronto, CANADA
多伦多市，加拿大
FDA对药物杂质的控制要求：Contents 目 录
• 原料药与成品药中的有机杂质 • 有机杂质来源和控制 • 有机杂质控制限度的论证 • 案例分析：杂质控制限度的设置和论证 • 练习-杂质控制限度的设置和论证 • 原料药与成品药中的残留溶剂 • 残留溶剂的指导原则和控制限额的建立 • 案例分析：如何建立残留溶剂控制限额 • 具有基因毒性杂质的控制 • 练习-残留溶剂控制限额的建立和论证
目的：
➢ 了解该药品的稳定性及其降解途径与降解产物。 ➢ 在一定程度上对有关物质分析方法的专属性进行验证。
实际操作：试剂的浓度、反应的温度和时间等都应根据具体情况作调整。 强制降解程度：%的
原料药降解是比较合适的。 常见的强制降解具体试验项目与试验条件
➢ 降解产物(Degradation Product):来源于原料药通过各种不同的化学反应途径的降 解，一般需要结合对合成路线的分析和试验研究的结果，以确定某一杂质是否为降 解产物。
➢ 有的有机杂质既是合成杂质，又是降解产物。
– 无机杂质：来自生产过程所用的试剂（如氯化物）、配体和催化剂（如钯， 铂等），包括重金属或其它金属残留，以及无机盐（例如，助滤剂、活性炭 等）。它们通常是已知和确定的。
原料药与成品药中的有机杂质
药品中有机杂质的分类
– 有机杂质
➢ 特定杂质（Specified Impurities)：特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的 限度，并单独进行控制的杂质。特定杂质包括化学结构已知的杂质（Specified Identified Impurity) 和化学结构未知（Specified Unidentified Impurity）的杂质。 美国药典通常采用代号来指认特定杂质，如相关化合物A（Related Compound A） 等。
➢ 非特定杂质（ Unspecified Impurities ）：在标准中未单独列出，而仅采用一个通 用的限度进行控制的一系列杂质。其结构未知，在药品中出现的种类与几率并不 固定。一般采用合适的定性分析指标加以指认，如相对保留时间为3.5的杂质。
– 有机杂质检测
➢ 确定原料药和制剂中潜在的合成杂质和降解产物，需要应用专业的有机化学知识 对有关合成化学反应和条件、原料药化学结构、理化性质、稳定性等进行全面的 科学分析和论证，并且比较实验室对样品的常规分析和强制降解（Forced Degradation Study），以及稳定性研究的结果。
Impurities: Origination & Identification
Lists of Impurities in ICH
Organic impurities
• Each identified specified impurity • Each unidentified specified impurity • Any unspecified impurity with an acceptance criterion of not more
MeOH, EtOH, IPA, THF, Dichloromethane, Acetone,
Triethylamine, etc.
• Residual Solvents/OVI’s
Solvents/reagents used in the reactions, purification process or formed during reaction
• Use MDD to calculate the ICH Thresholds • Reporting Threshold (RT) • Identification Threshold (IT) • Qualification Threshold (QT)
每日最大剂量 1
≤ 2 g/day
≥ 2 g/day
Impurities: Origination & Identification
Classification of impurities
• Synthetic Impurities (Residual substances in the synthesis)
Starting material
By-products Intermediates Degradation during synthesis Reagents, ligands and catalysts
– 残留溶剂：生产过程中使用后未完全除去的溶剂（如甲醇、甲苯、四氢呋喃 等），残留的可挥发性试剂（如三乙胺等）和反应中生成的可挥发产物。
有机杂质来源
常见的降解反应
常见的降解反应
确定降解产物-强制降解研究 （Forced Degradation Study)
强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定 性考察的一系列试验。
Stress Type 强制降解类型
Solution Stress 溶液降解
Stress 固态降解
Common Stress 常用强制降解
Acid 酸 Base 碱 H2O2 双氧水 Heat 加热 UV & Visuable Light 紫外光和可见光（300-800nm） Thermal 加热 Heat/humidity 加热/湿度 UV & Visuable Light 紫外光和可见光（300-800nm）
0.05%
1 每日原料药的服用量。 2 更高的报告限必须提供充足的理由。 3 如果杂质的毒性特别高则适合于更低的报告限。
Control of Impurities: Compendia & ICH
Establishing Acceptance Criteria for Impurities
• Acceptance criteria (limits) for impurities should be set no higher than the level that has been qualified.
报告限 (Reporting Threshold)
2,3
0.05%
0.03%
鉴定限 （Identification Threshold) 3
论证限 (Qualification Threshold) 3
每日摄入量0.10%或1.0毫克 （取低值）
0.05%
每日摄入量0.15%或1.0毫克 （取低值）
• In establishing impurity limits, the first critical consideration is whether an impurity is specified in the USP.
• If there is a monograph in the USP that includes a limit for an identified specified impurity, the limits should be set no higher than the official compendial limit.
➢ 在仿制药或改剂型药品以及药品上市后变更原料药生产商等研究中，即使出现了新的 杂质，只要新杂质的含量低于表中的鉴定限，就可以认定这些新杂质的安全性。
有机杂质控制限度设置
• Find out the Maximum Daily Dose (MMD,每日最大剂量) from PDR, CPS, etc.
• 非特定杂质：
➢ 在药品中出现的种类与几率并不固定。因此，在药品的临床前与临床研究中，很难对 这些杂质的安全性进行评估。
➢ 为将这些杂质可能带来的安全性隐患降至最小，ICH的杂质指导原则Q3A(R)和 Q3B(R)对其限度用鉴定限（Identification Threshold）做了明确的规定，要求在原料 药标准中任何单个非特定杂质的限度不得超过鉴定限。
Common Forced Degradation Conditions 常见强 制降解条件
0.1N HCl , 室温-100℃，4小时 0.1N NaOH，室温-100℃，4小时 1-3% H2O2， 室温，4小时 H2O， 100℃，4小时 15小时（相当于波长范围为300-800nm,约2.0百万勒克斯时 60 ℃，14天 40 ℃/75%RH，14天 15小时（相当于波长范围为300-800nm,约2.0百万勒克斯时
• 非美国药典杂质：如果美国药典正文没有对该杂质设置控制限度，或者美国药 典没有改药物的正文，则根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)，同时也参 考其它药典，如欧洲药典（EP）和英国药典（BP）来设置该杂质的控制限度。 就ICH的杂质指导原则来说，如果该杂质在实验测试中的实际观测水平高于ICH 的鉴定限，则必须确定为特定杂质，其控制限度必须设置为不高于ICH的论证 限（Qualification Threshold）。
Impurity ResourcesAPI & Drug Product
Manufacturing Processes
• Degradation Products
• Hydrolysis • Oxidation • Esterification • Elimination of water, HCl, etc. • Dehydrogenation
Drug Production and Quality Control Synthesis of API
FDA对药物杂质的控制要求
原料药与成品药中的有机杂质
1999年11月，FDA-“仿制药申请的原料药杂质研究指导原则”，“仿制 药申请的制剂杂质研究指导原则”。
2003年，ICH修订的Q3A(R)“新原料药杂质研究指导原则”，“新制剂 的杂质研究指导原则”（简称Q3B(R))。
有机杂质来源常见的降解反应常见的降解反应确定降解产物强制降解研究forceddegradationstudystresstype强制降解类型commonstress常用强制降解commonforceddegradationconditions常见强制降解条件solutionstress溶液降解acid01nhcl室温1004小时base01nnaoh室温1004小时双氧水13室温4小时heat加热1004小时uvvisuablelight紫外光和可见光300800nm15小时相当于波长范围为300800nm约20百万勒克斯时stress固态降解thermal加热6014天heathumidity加热湿度4075rh14天uvvisuablelight紫外光和可见光300800nm15小时相当于波长范围为300800nm约20百万勒克斯时强制降解试验
杂质分类
– 有机杂质
➢ 合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质(Process Impurity)：一般来自生产过程 中残留的原料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产 过程有关，在原料药和制剂的储存中一般不可能增长。通过对合成路线的分析可以 确定某一杂质是否为合成杂质。
than (≤) the figure in the identification threshold in Attachment 1, ICH Q3A(R) • Total impurities
Residual solvents
Inorganic impurities
有机杂质控制限度设置
• 美国药典杂质：在美国药典正文（monograph）中列为特定杂质（Specified Impurities）的杂质，其控制限度应设置不高于美国药典的限度。