临床效用指标在早期药品研发决策中的应用

临床效用指标在早期药品研发决策中的应
用
临床效用指标（Clinical utility index，CUI）是对药品进行多尺度测量的一种手段，可对药品的不同属性进行量化分析。

CUI作为一种实用性工具，用单一效用函数对早期药品研发中药品的多重属性如安全性、有效性、耐受性等进行评估，以量化风险-效益比[1]。

本文分析药品研发决策所面临的问题，通过引入CUI 帮助早期药品研发决策。

1 药品研发决策面临的问题及对策
1.1 传统药品研发决策面临的问题
1.1.1 药品研发决策的多目标性。

药品研发不同阶段的决策均至关重要[2]，既要考虑降低研发成本，又要考虑药品的安全性和有效性，即要考虑多个目标作出决策，故药品研发为一种多目标决策。

多目标决策具有目标矛盾性、不可公度性以及因决策人的偏好不同决策也有所不同的特点[3]。

以往应用于决策中评估临床效用的方法包括联合分析或离散选择分析方法，但这2种分析方法都存在着具主观性、评价标准不一致以及非定量等问题。

离散选择分析需要大量的来自于临床医师的关于其药物选择的数据，同样对这些数据属性的权衡也来自于医师的选择和评价。

联合分析的数据来源与离散选择分析相似，也需要通过采访大量的临床医师才能建立一个有意义的模型，从而导致了决策的高额成本[4]。

1.1.2 药品研发决策中风险和效益平衡的量化比较困难。

每种药品都存在着风险和效益，研发团队在药品研发决策中需要评估药品的风险和效益，同时也要平衡药品的风险和效益。

药品具有一系列呈现不同风险和效益水平的属性，例如，药物的耐受性不同，患者对高效低耐受和低效高耐受的药物的选用问题；药物的副作用多样，患者对具有罕见却严重和常见却不严重的副作用的药物的选用问题；一般而言，提高药物剂量在增加疗效的同时会降低安全性和耐受性，那么是应该每天服药2次以缓和药物的作用，还是应该每天1次以方便服用，这涉及给药频率调整问题[5]。

综合以上这些情况，研发团队在研发新药的过程中必须要面对由剂量、给药频率等各个属性带来的风险和效益，考虑这些属性的不确定性并权衡各属性的风险和效益，量化风险-效益比从而进行决策。

1.2 研发成本攀升使制药行业需进行早期研发决策
过去25年里，尽管药品的研发过程并没有发生什么变化，但制药行业却面临着药品研发成本增加、药品上市时间较长、研发消耗较大和后期研发产品失败数量仍较高的挑战[6]。

因此，制药行业必须从根本上思考药品研发过程中应如何降低研发成本、减少消耗时间、缩短上市时间，保持市场竞争力。

目前，世界各国监管部门也开始对药品的研发进行思考，如美国的新药关键途径（Critical path to new medicines）以及欧盟创新医药研究先导计划书（Innovative medicines initiative）中均提出了促进药物研发、提高药品研发效率的方法，即通过进行早期研发决策，来减少后期研发的消耗。

日益复杂的药品研发，需要更加新颖的战略思考、更优化的早期研发决策[7]。

2 CUI应用于早期药品研发决策中
CUI是一种多属性效用理论的实际应用。

早期药品研发决策中应用CUI，可对药品的各种不同属性进行量化分析，利用单一测量方法对产品的不同属性进行多尺度测量，对药品的风险和效益进行评估，来提高研发决策的质量[2]。

2.1 应用CUI于早期药品研发决策中的理论基础
随着近些年新药研发的复杂性逐渐增加，早期药品研发决策需要考虑影响临床效用评估的诸多因素，如图1所示[8]。

多属性效用（MAU）是分析解决群体决策的工具，可在有不确定因素的情况下，对效用进行评估，寻找最佳决策[8]。

MAU目前已应用于许多行业，包括天然气的开发、血库运营（Blood bank operation）等[9]。

CUI作为MAU的特殊形式，是MAU在制药行业的具体应用。

其可在早期药品研发决策中，简化多元评价变量为单一评价变量，同时可考虑主观和客观的数据，通过提供一个框架来对假设进行全面的分析。

2.2 在早期药品研发决策中模拟及建立CUI模型
模拟和建模（Modeling and simulation，简称M&S）是一种应用数学/统计学的模型进行模拟预测的方法，为量化决策分析的工具[6]。

传统情况下，试验设计仅关注药效，因此，传统M&S的应用也只关注药物的疗效。

然而对于新药的研发来说，除了疗效外，还需要考虑其临床效用以及经济价值，包括目标人群的范围、剂型的选择、第三方支付者的接受程度以及患者的意愿等[10]。

故M&S应包括临床前数据、剂量-反应关系、临床数据（包括安全性、疗效等）、已有信息（包括历史数据、信息等）、市场以及经济预测。

然后，对识别出的属性进行排序以区分主次，计算出各属性的权重，具体如表2所示（注：摆幅权重（Swing weight）：如果其他的任何属性都在其最低的状态，该属性在其最好状态所能达到的效益（决策者假定其取值范围在0～100之间，对各属性进行分配）；相对权重（Relative weight）：药品单一属性的摆幅权重/药品各属性摆幅权重之和）。

图2 CUI模型[6]
Fig 2 CUI model[6]
2.3 根据CUI模型计算研发药品的临床效用
基于CUI模型，计算CUI的步骤[11]依次为：（1）决定影响治疗效用的关键属性并分配每个属性权重；（2）定义每个属性的反应水平；（3）计算每个属性反应水平的概率；（4）计算CUI。

建立剂量-反应模型，用其模拟出患者对每个属性所产生反应水平的可能分布情况，反应水平可以分为较好、相等、较差，分布情况可以量化为反应水平的发生概率，并根据药品各属性的重要程度分配权重。

CUI[12，13]代表总效用，为每个属性效用的代数和[14]，其数学表达式为：
其中，i表示药品的属性，w i表示i属性的总体权重，u i为属性的效用函数。

2.4 CUI在早期药品研发决策中的应用实例[11]
研究者综合这些需要考虑的因素，构建CUI模型，该模型的建立优化了药品研发过程，可尽早终止对没有前途的化合物的研究，减少后期研发的消耗，缩短研发时间，以便尽早地提交审批，增加药品上市的几率。

模型具体如图2所示。

疗效的剂量-反应模型以及副作用根据HMR-3339与Raloxifene的早期临床试验信息进行模拟。

根据上文所述效用计算的过程，研发团队先识别出产品的10个重要属性，应用偏比度（Preference ratio）对每个属性的可能水平以及临床价值进行定义，其中一些属性情况如表1所示。

表1 HMR-3339部分属性的反应水平及偏比度
Tab 1 Response level and their clinical value for some attributes of HMR-3339
2006年时，赛诺菲-安万特公司对一种新的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）——HMR-3339进行研发，HMR-3339存在引起子宫内膜增生而导致癌变的风险，同时也会导致经济上的风险。

由于当时市场上已有Evista（通用名：Raloxifene，雷洛昔芬），安万特公司通过建立CUI模型，来研究HMR-3339是否存在一个可以接受的剂量来与Raloxifene竞争。

研发团队根据计算出的每个属性的可能反应水平，计算出每个属性的效用得分，根据属性权重计算出CUI值。

临床常规剂量下Raloxifene的CUI值为50，然而计算出不同剂量时HMR-3339的CUI值都小于50，如图3所示。

研发团队据此中止了对HMR-3339的研发，节省了5～10亿美元的研发成本，而这些成本可用于研发成功几率更大的产品[11]。

3 优化早期药品研发决策——CUI的价值体现
3.1 对早期决策进行分析
决策分析在市场和监管者的眼中都是改进药品研发过程的核心。

CUI可对早期药品研发决策进行分析，分析其他决策分析方法容易忽略的因素，如研发成功的概率、研发的成本以及市场因素等。

许多研发团队可以通过使用CUI来帮助
其尽早识别药品研发的价值，评估属性的不确定性。

CUI对决策的分析是让研发团队认识到研发对象的不足，而不是改进研发对象的不足；同时，CUI不能改变现存的不确定性因素，但是其可以明确不确定性[15]。

表2 HMR-3339 10个重要属性排序及其权重
Tab 2 Order of 10 important attributes of HMR-3339 and their weights
图3 HMR-3339不同剂量时的CUI值[6]
Fig 3 CUI for different doses of HMR-3339[6]
3.2 量化药品研发决策中的风险-效益比
研发团队在决策中要考虑药品对疾病的疗效、对患者的安全性以及药品的服用方式等方面的风险-效益比。

CUI为一个透明的量化工具，其通过对药品的多重属性进行评估，快速识别药品研发决策中所面对的风险和效益，量化药品的风险-效益比，尽早终止研发中不可接受的风险和效益组合，继续那些可接受的风险和效益组合，减少后期研发的不必要消耗。

3.3 在决策中对产品进行定位
研发团队在决策中应用CUI，识别那些对患者至关重要的药品属性，关注于所研发药品治疗的最优价值，帮助其进行市场定位，降低研发成本[16]。

4 结语
总之，CUI作为多目标决策的一种手段，应用于药品早期临床研发决策中，可以使研发成本最小化，并使研发集中关注于产品属性的最优化。

作为一种实用性的量化评估工具，通过建立CUI模型，比较现存竞争药品与处于研发中的药品，迅速从市场上淘汰处于研发中没有差别化的药品，对那些可以继续进行Ⅲ期临床试验的药品进行市场定位，可以减少后期的投入，使得决策的制定更加清晰透明。