HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究[1]资料

HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放影响因素研究
杨亚鹏, 王梦圆，郭旻彤*
（郑州大学药学院，河南郑州450001）
摘要：目的考察HPMC作为亲水凝胶骨架材料和调控层材料对骨架型缓释制剂体外释放的影响。

方法以盐酸地尔硫卓为水溶性模型药物，HPMC 为亲水凝胶骨架材料，分别制备盐酸地尔硫卓缓释片和具有调控层的双层骨架片，考察HPMC作为凝胶骨架材料和调控层材料对水溶性药物缓释制剂体外释放的影响。

结果增加HPMC的黏度及用量可以减慢药物释放，但具有一定的限度；联合应用CMC-Na为骨架材可以显著减慢药物释放，达到24小时持续释放；当以HPMC和EC 为调控层辅料制备双层骨架片时，增加调控层的重量及HPMC 的比例，能减慢药物释放，尤其减少了前期突释现象。

结论HPMC 的黏度、用量、与稀释剂的配伍及与骨架材料的联合应用等对药物的释放影响较大；在缓释片的基础上加上一层不含药物的调控层制备双层骨架片，可以有效控制缓释药物前期释放过快，改变药物释放规律。

关键词：羟丙基甲基纤维素；缓释片；双层片
*通讯作者：郭旻彤，男，教授，硕士生导师，研究方向：缓控释制剂及产业化研究。

E-mail：
guo5566@
Effect of the release of hydroxypropylmethyl cellulose on sustained-release tablets and bilayer tablets
Mintong Guo*，Yapeng Yang
（School of Pharmacy，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001）ABSTRACT: Objective TO study the influence of vitro release of HPMC as hydrophilic matrix materials on sustained-release tablets and bilayer tablets. Methods Diltiazem Hydrochloride as water-solube model drug, HPMC as basic matrix materials, to prepare the diltiazem sustained-release tablets and bilayer tablets, examine the behavior of the drug release . Resulets The diluents and the viscosity and amount of HPMC can influence the release of drug to some degree, the pressure had a few effects on drug release. The significant effect was observed when the application of HPMC together with CMC-Na, so as up to 24 hours continuous release; When HPMC as control layer material to prepare the bilayer tablet, increase the quality of control layer and the proportion of HPMC can decrease the drug release , especially in reducing the initial burst release. Conclusion The viscosity 、amount of HPMC ,the interaction with diluents, and the combination with other matrix material has a big impact on the drug release; Prepare the bilayer tablet with a control layer on the basis of the sustained-release tablet , can effectively control the drug release.
KEY WORDS: Hydroxypropylmethyl cellulose; Sustained-release tablets ;Bilayer tablets
羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC) 是一种国内外广泛应用的非离子型纤维素醚类辅料，为白色或乳白色的纤维状颗粒或粉末，无臭，无味，在冷水中溶解形成澄明或乳白色具有黏性的胶体溶液[1]。

其分子量不
同，黏度也不同，性质也不同。

在药物制剂中根据其不同性质可用作黏合剂、增稠剂、助悬剂、成膜剂、包衣材料[2]、亲水凝胶骨架材料[3]、混合骨架材料、胶囊材料[4]等。

高粘度级别的HPMC（如K4M、K15M、K100M）遇水能迅速水化膨胀形成凝胶层[5]，控制药物释放，且理化性质稳定，释药特性不受胃肠道pH 值的影响，在缓、控释骨架制剂中具有广泛应用。

由于受到HPMC水化速度的影响，HPMC骨架片，尤其是水溶性药物的HPMC骨架片，存在着前期药物释放速度过快，药物释放曲线呈现出Higuchi方程的特征。

为了控制水溶性药物骨架片的前期释放速度，包衣和添加不溶性辅料等方法被用来延缓药物前期释放；此外，双层片由于减少骨架片的释放面积，也被用来缓解水溶性药物骨架片前期释放过快的问题。

姜庆伟[6]等人以酒石酸美托洛尔为活性药物，在酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上，加上以一层以HPMC 为主要成分的调控层，通过控制调控层的溶解和溶蚀时间来调节药物释放从而制备出了具有调控层的新型双层骨架片，从而到达24小时均匀释放药物。

虽然文献中有大量有关HPMC 的研究，但是研究HPMC与不同辅料组合及不同辅料的双层片的组合，从而延缓水溶性药物骨架片前期释放速度过快的研究较少，通过研究HPMC骨架片和双层骨架片中不同辅料的配比为水溶性缓释骨架片的研究和应用提供基础。

但在双层片调控层的应用没有深入的了解。

鉴于HPMC的缓释片的局限性，有必要研究双层片的释放规律，尤其是不同辅料对药物释放的影响。

为研究HPMC 作为骨架材料和调控层材料对药物释放的影响，本研究选用盐酸地尔硫卓为水溶性的模型药物，制备盐酸地尔硫卓缓释片，考察HPMC对作为亲水凝胶骨架材料及联合应用CMC-Na为骨架材料时对缓释制剂体外释放的影响；并在缓释片的基础上，加上一层以HPMC 和EC为主要成分的调控层制备双层片，考察HPMC 作为调控层材料对药物释放的影响。

以较少缓释药物前期突释现象，获得制备工艺简单，释放良好的水溶性药物缓释制剂的处方模型，为更多水溶性药物的研究和开发提供参考。

1仪器与材料
1.1 仪器
AR 223-CN电子天平（奥豪斯仪器（上海）有限公司）；AUW 120D电子
天平（岛津）；DHG-9070电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；HB43-S 卤素水分测定仪（METTLER TOLEDO仪器（上海）有限公司）；Agilent 8453型紫外-可见分光光度计（Agilent 公司）；RC-6溶出度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；ZP-17旋转式压片机（上海天峰制药设备有限公司）
1.2材料
盐酸地尔硫卓原料药（上海金洹化工有限公司，批号：201009201）；羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M，HPMC K100M,上海Colorcon）；乙基纤维素（EC 7FP）一水乳糖（美国Foremost）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，安徽山河药辅）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30，德国BASF）；硬脂酸镁（湖州展望）
2 实验方法
2.1 盐酸地尔硫卓缓释片与双层片的制备
含药层颗粒的制备：称取处方量的主药和辅料，等量递加混合均匀，加入PVP K30的水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。

调控层颗粒的制备：将处方量的辅料混合均匀，加入PVP K30的水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。

将含药层颗粒置于压片机中压片，即得盐酸地尔硫卓缓释片，规格90mg，片重240mg；将含药层颗粒置于冲模中进行预压片，再将调控层颗粒置于其上，再次压片，即得盐酸地尔硫卓双层缓释片。

2.2体外分析方法的建立
2.2.1标准曲线的制备
精密称取盐酸地尔硫卓原料药适量置于容量瓶中，用蒸馏水为溶剂溶解并定量稀释为100μg/ml的标准储备液。

再将标准储备液定量稀释为0.5、1、2、4、6、8、10、12、14μg/ml的系列溶液，于236nm波长处测定吸光度A。

以吸光度A对相应的浓度（C，μg/m l）作线性回归处理，得标准曲线的回归方程为：C= 18.851A+0.0493, R2=0.9999，
结果表明：盐酸地尔硫卓在0.5032-14.0896 μg/ml的浓度范围内线性良好。

2.2.2体外释放度的测定【7】
取盐酸地尔硫卓缓释片，采用溶出度测定法第一法装置，照释放度测定法第一法操作。

以水900ml为释放介质，转速100rpm，依法操作，分别在第1、2、
4、6、8、12小时取溶液10ml，并同时在操作容器中补加相同体积的释放介质。

溶液经0.8um滤膜过滤，弃去初滤液，将滤液稀释至相应浓度后，照紫外分光光度法，在236nm波长下测定吸光度，依据标准曲线计算出不同时间药物释放的浓度及累积释放度。

2.3 HPMC 作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素
本研究以HPMC为骨架材料，盐酸地尔硫卓为模型制备骨架型缓释片。

分别从HPMC 的黏度、用量、与稀释剂的配伍、硬度和HPMC与CMC-Na为混合骨架材料应用时对缓释制剂释放的影响。

2.3.1 HPMC的规格对药物释放的影响
选用HPMC K4M、K100M为骨架材料，用量为片重的20%，以乳糖为稀释剂，制备缓释片。

测定相应时间点的释放度，考察药物释放行为。

2.3.2 HPMC的用量对药物释放的影响
选用HPMC K100M为骨架材料，乳糖为稀释剂，分别以HPMC K100M用量为20%、30%、40%时制备缓释片。

测定相应时间点的释放度，考察药物释放行为。

2.3.3 不同稀释剂对药物释放的影响
以HPMC K100M为骨架材料，用量为40%，分别以乳糖和微晶纤维素（MCC）为稀释剂制备缓释片，测定相应时间点的释放度，考察药物的释放行为。

2.3.4不同压力对药物释放的影响
选择同一处方，分别在不同压力下压片，使硬度为50N、70N、90N,
测定相应时间点药物的释放度，考察药物释放行为。

2.3.5 HPMC与CMC-Na联合应用时对缓释制剂的影响
将HPMC K100M与CMC-Na联合应用为骨架材料，MCC为填充剂，制备缓释骨架片。

固定HPMC K100M的用量为40%，改变CMC-Na的比例为5%、10%、18.5%，考察药物的释放行为。

之后固定CMC-Na的比例为20%，改变HPMC K100M的比例为8.5%、13.5%、18.5%、23.5%,考察药物的释放行为。

考察两种骨架材料的相互作用对药物释放的影响。

2.4 HPMC 作为调控层材料对双层片中药物释放的影响
本研究在单层缓释片的基础上加上一层不含活性成分的调控层，制成缓释双层片，并通过改变调控层的处方和质量来改变调控层的溶解和溶蚀速率，以达到控制药物速率的目的。

为调节HPMC在调控层中的比例，选用水不溶性骨架辅料乙基纤维素（EC）和HPMC 配伍，制备调控层处方颗粒，压制双层片，考察HPMC 作为调控层材料对双层片中药物释放的影响。

2.4.1 不同调控层的处方对药物释放的影响
以表1中的含药层处方制备缓释片，以表2中的处方组成为调控层，压制双层片，使调控层质量占含药层质量的10%、20%、40%，再分别考察调控层处方中HPMC K100M为0、45%、95%时的双层片中药物的释放行为。

表1：含药层处方组成
Tablet 1： Composition of the drug-containing layer formulation
处方 1
API 37.5
HPMCK4M 20
Lactose 38.5
PVP K30 3
MS 1
Total 100
表2：调控层处方组成
Tablet 2：Composition of the control layer formulation
处方 2 3 4
HPMCK100M 0 45 95
EC 95 50 0
PVP K30 4 4 4
MS 1 1 1
Total 100 100 100
2.4.2 调控层的质量对药物释放的影响
选择处方比例为45%的HPMC K100M为调控层，分别压制调控层质量占含药层质量比例为10%、20%、40%的双层缓释片。

考察调控层的质量对双层片药物释放的影响。

2.4.3释药机制的考察
将含药层缓释片和具有调控层的双层片的累积释放度与相应的时间，分别用采用零级动力学方程（Mt/M∞=Kt）、一级动力学方程（ln（1-Mt/M∞）=-Kt）和Higuchi 方程（Mt/M∞=Kt1/2）进行拟合，(其中Mt/M∞为累积释放度，t 为释放时间)。

根据相关系数的不同探讨药物释放机制。

3 结果与讨论
3.1 HPMC作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素
HPMC骨架制剂中药物释放过程包括以下几个步骤[8]：骨架制剂的润湿；亲水材料的水化、膨胀及凝胶层的形成；已溶药物的扩散和凝胶层的溶蚀等。

药物的释放速率的快慢往往是药物扩散和骨架溶蚀协同产生的综合效应。

3.1.1 HPMC 的规格对药物释放的影响
分别测定不同规格的HPMC（K4M,K100M）制备的亲水凝胶骨架片的释放度。

结果见图1. （图1和图3合并在一张图上看看如何？）
图1：不同规格的HPMC 对药物释放的影响
Fig.1：The effect of the viscosity of HPMC on the drug release 实验结果显示：随着HPMC粘度的增加，药物的释放速率逐渐降低。

这可能是由于水溶性药物从亲水凝胶骨架片中的释放主要以扩散为主[9]。

高粘度级别的HPMC与低粘度的相比，形成的凝胶层粘度大、强度高，减慢了水溶性药物通过凝胶层的扩散速率，也减缓了骨架溶蚀速率，从而减缓了药物的释放。

3.1.2 HPMC的用量对药物释放的影响
分别测定不同用量的HPMC K100M制备的缓释片的释放度，结果见图2。

图2：不同比例的HPMC K100M对药物释放的影响
Fig.2：The effect of the content of HPMC on the drug release 实验结果表明：随着HPMC K100M处方比例的增加，药物的释放逐渐减慢。

这可能是由于随着HPMC用量的增加，单位面积上HPMC的含量增多，凝胶层的水化速度加快，形成的凝胶层增厚且强度增大，使药物的释放趋于缓慢。

但也有文献说明HPMC 的用量对药物的释放具有一定的限度，当HPMC的含量增加到一定程度，继续增加其比例时，药物的释放速度不会明显降低[10]。

3.1.3不同稀释剂对药物释放的影响
分别测定以乳糖和微晶纤维素（MCC）为稀释剂制备的缓释片的释放度。

结果见图3。

图3：不同稀释剂对药物释放的影响
Fig.3：The effect of the type of diluent on the drug release 实验结果表明：选用乳糖作为稀释剂时，药物的在后期的体外释放要比以微晶纤维素为稀释剂时略快。

可能是由于MCC虽为水难溶性辅料，但其遇水膨胀后具有崩解作用，能促进药物的后期释放【11】；而乳糖作为水溶性辅料，遇水溶解后，亦能起到了致孔剂的作用，使凝胶层的孔径增大，减小了药物的扩散阻力，同样会加快药物的释放【12】。

3.1.4不同硬度对药物释放的影响（意义不大，取消）
测定不同压力下压制的缓释片的药物的释放度，结果见图4。

图4：不同压力对药物释放的影响
Fig.4：The effect of the compression pressure on the drug release 实验结果表明：在一定的压力范围内，压力对药物的释放几乎没有影响。

究其原因可能是由于压力虽然改变了骨架片的密度，使骨架孔径及孔隙率发生了一定的改变，但当最初的骨架形成之后，骨架的孔隙率主要取决于亲水凝胶材料的水化速度和溶胀、溶蚀速度，且影响HPMC骨架片释药的主要因素是药物的性质、凝胶层的形成速度和凝胶层的性质，当压力在一定范围内时释放行为将与压力无关。

考虑到片剂脆碎度、生产的可行性及仪器的维护等因素，可选用70N 为最佳片剂硬度。

3.1.5联合应用HPMC和CMC-Na为骨架材料对药物释放的影响
以HPMC K100M为联合骨架材料，固定HPMC K100M的比例，改变CMC-Na的比例，测定相应时间的释放度，考察药物释放行为，结果见图5；固定CMC-Na的比例，改变HPMC K100M的比例。

测定相应时间的释放度，考察药物释放行为，结果见图6。

提供处方列表！
图5：相同比例的HPMC K100M,不同比例的CMC-Na 对药物释放的影响
Fig.5：Fixed the amount of HPMC，The effect of the content of CMC-Na on the drug release 提供处方列表。

图6：相同比例的CMC-Na，不同用量的HPMC K100M对药物释放的影响Fig.6：Fixed the amount of CMC-Na，The effect of the content of HPMC on the drug release 结果显示：联合应用HPMC K100M和CMC-Na为骨架材料制备缓释制剂，可以显著减缓药物的释放，甚至可以获得24小时的持续释放。

从图5 可以看出，当固定HPMC K100M的比例，增加CMC-Na的比例时，药物的释放速率逐渐降低；当CMC-Na的比例从10%变化到18.5%时，释放速率降低的程度减小。

图6 结果显示，固定CMC-Na的比例，增加HPMC K100M的比例时，药物的释放也有减慢
的趋势，当HPMC K100M的比例增加的18.5%时，再进一步增加其用量对药物的释放影响不大。

这可能是由于CMC-Na水化速度快，水溶液黏度大，加速了HPMC凝胶层形成的速度和强度，且CMC-Na与HPMC基团之间有强烈的氢键作用，使两种聚合物相互交联更加紧密[13]，更加增加了凝胶的黏度阻滞了药物的扩散。

3.2 HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响
3.2.1不同调控层的处方对药物释放的影响
固定调控层的质量，分别测定调控层处方中HPMC K00M占比例为0、45%、95%时的缓释双层片的释放度，考察药物释放行为。

结果见图5。

提供处方列表。

图7：含不同比例的HPMC K100M的调控层对药物释放的影响
Fig.7：The effect of the content of HPMC K100M in control layer on the drug release 上图为当调控层的质量占含药层质量的40%时，改变调控层的处方，双层片的累积释放度曲线。

结果显示：具有调控层的双层片比单层缓释片释放速率明显降低。

在调控层的处方中，当HPMC K100M的比例从零增加到45%时，药物释放速率的降低比较明显；继续增加HPMC K100M的比例时，对药物的前期释放影响不大，后期的释放速率有所减缓。

这可能是由于随着HPMC用量的增加，调控层形成凝胶层的强度增加，增加了药物从调控层释放的阻力和路径，降低了药物的释放
3.2.2调控层的厚度对药物释放的影响
固定调控层的处方为95%的HPMC K100M，分别测定调控层质量占含药层质量比例为10%、20%、40%的双层缓释片的累积释放度。

结果见图6。

提供处方列表
▲Drug layer ﹡ 10% Control layer C
◆20% Control layer C - 10% Control layer C？？都是10%吗？
图8：不同质量的调控层对药物释放的影响
Fig.8：The effect of the quality of the control layer on the drug release 结果显示：随着调控层质量的增加，药物的释放度逐渐降低。

当调控层的质量由10%增加到20%时，药物的释放速率降低较为明显，进一步增加调控层的质量到40%时，药物的释放速率变化较小。

调控层减小了药物的释放面积，降低了药物的释放速率；随着调控层的膨胀，部分主药透过调控层向外扩散，增加调控层的质量也就增加了其厚度，从而增长了药物的扩散路径，使药物的释放趋于缓慢。

3.2.3释药机制的探讨
为了深入探讨HPMC 作为调控层材料对双层缓释片体外释放的影响，现将含药层缓释片和调控层质量为含药层的40%，处方中为表2中A、B、C，即HPMC 占0、45%、95%的双层片的累积释放度结果，采用零级动力学、一级动力学和Higuchi 方程进行拟合，根据相关系数的不同探讨药物释放机制。

结果见表3。

表3：HPMC对双层片释放模型的拟合结果
Tablet 3：Release model of HPMC on bilayer tablets
Zero Order First Order Higuchi Model
Drug Containing Layer Q=9.10t+33.33
r =0.9345
Ln（100-Q）=-0.43t+4.62
r=0.9752
Q=36.45t1/2+0.92
r=0.9717
Bilayer tablet Contain A Q=9.53t+21.73
r =0.9873
Ln（100-Q）=-0.34t+4.76
r=0.9870
Q=37.13t1/2-10.23
r=0.9993
Bilayer tablet Contain B Q=8.94t+19.48
r =0.9906
Ln（100-Q）=-0.25t+4.64
r=0.9935
Q=34.75t1/2-10.33
r=0.9999
Bilayer tablet Contain C Q=8.43t+20.25
r =0.9850
Ln（100-Q）=-0.22t+4.56
r=0.9997
Q=32.91t1/2-8.13
r=0.9984
从拟合结果分析：在不加调控层时，缓释片释放趋向于一级释放。

加上调控层后，并随着调控层中HPMC 含量的从零增加到45%，药物的释放机制逐渐向零级释放和Higuchi释放转变，继续增加HPMC 的比例到95%时，药物又趋向于一级释放。

在实际处方设计中，可以根据药物的性质和要求，改变缓释片和调控层的组成，制得具有不同释药机制的缓释制剂。

4 结论
HPMC 作为一种亲水凝胶骨架材料能有效控制水溶性药物的释放。

改变HPMC的黏度和用量，并选择与不同的稀释剂配伍，可以调节药物的释放速率，从而获得具有不同释药性能的缓释制剂；将HPMC 与CMC-Na联合应用为骨架材料制备缓释制剂，能使药物获得24小时的持续释放，综合了各自材料的优点，既能降低单一骨架材料的用量，降低了成本，还能解决亲水凝胶骨架控释不足及不溶性骨架稳定性不佳的问题。

在现有缓释制剂的基础上，加上一层以HPMC 为基本成份的调控层制成双层缓释片，通过调节调控层的质量和处方，可以有效控制药物的释放速度，对药物的前期释放控制尤为明显，这种方法制备的双层缓释片制备工艺简单，释药性能更加稳定，为更多药物缓释制剂的开发提供了参考。

在实际研发与生产中，不应应针对不同药物的性质，不断的对其处方设计和制备工艺进行实验研究，才能获得更加优良的缓释制剂。

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