TBX21和ADCY9多态性在儿童哮喘发生发展中的临床研究

◇临床药理学◇
摘要
目的：探究T 细胞转录因子（TBX21）和腺苷
酸环化酶9抗体（ADCY9）基因多态性在儿童哮喘发生发展中的临床作用。

方法：选取2016年7月至2017年1月200例河南地区5岁及以下汉族喘息患儿作为研究组，另选同期100例5岁及以下汉族健康儿童作为对照组。

采集两组口腔黏膜脱落细胞，通过实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR ）技术对TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型进行检测，根据检测结果评估哮喘危险程度，据此将研究组分为低危组、高危组两个亚组，比较低危组、高危组患儿血清免疫球蛋白E （IgE ）水平、儿童哮喘预测指数（API ）阳性率、过敏性疾病发生率，分析哮喘相关基因多态性危险程度与血清IgE 水平、API 、过敏性疾病发生率的相关性。

所有患儿均随访至6岁明确哮喘诊断，比较低危组、高危组哮喘发生率，发生哮喘患儿均给予吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂治疗3个月，比较低危组、高危组哮喘控制情况及肺功能受损情况。

结果：研究组与对照组TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型检测结果比较，差异有统计学意义（P <0.001）；200例喘息患儿TBX21基因rs2240017多态性位点CC 、CT 、TT 基因型占比分别为19.50%、56.00%、24.50%，ADCY9基因rs2230739多态性位点CC 、CG 、GG 基因型占比分别为86.00%、10.00%、4.00%；高危组血清IgE 水平、API 阳性率及过敏性疾病发生率均高于低危组（P 分别为<0.001、<0.001、0.021）；喘息患儿哮喘相关基因多态性危
险程度与血清IgE 水平、API 阳性率、过敏性疾病发生率呈正相关（P <0.001）；高危组哮喘发生率（81.48%）、肺功能受损率（74.07%）均高于低危组（4.90%、3.50%）（P <0.001）；高危组哮喘患儿哮喘控制率（79.55%）与低危组哮喘患儿哮喘控制率（100.00%）比较，差异无统计学意义（P =0.433）。

结论：喘息患儿TBX21基因rs2240017位点、AD-CY9基因rs2230739位点基因多态性与哮喘发生、肺功能受损具有密切相关性。

关键词
哮喘；T 细胞转录因子；腺苷酸环化酶9
抗体；基因多态性
中图分类号：R969；R256.12文献标志码：A
文章编号：1009-2501(2023)04-0407-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.04.007
哮喘是影响全世界儿童最常见的慢性气道疾病，以多种炎症细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症为特征。

近年我国儿童哮喘患病率逐渐升高，但临床控制水平不甚理想［1-2］。

目前临床主要采用糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂等控制哮喘发作，但不同个体间治疗效果存在很大差异，研究发现这种差异大多由遗传差异引起［3］。

且哮喘属于多基因遗传病，某些基因的变异与哮喘的发生及治疗效果密切相关［4-5］。

T 细胞转录因子（TBX21）基因定位于染色体17q21.32，腺苷酸环化酶9抗体（ADCY9）基因定位于16p13.3，TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因变异与
哮喘发生发展有关［6］。

由于儿童哮喘多始于3岁前，以喘息为主要症状，因此从喘息的学龄前儿童中识别出可能发展为持续性哮喘的患儿并进
2022-12-07收稿2023-02-08修回
河南省医学科技攻关计划联合共建项目（LHGJ20210660）张志英，女，硕士研究生，主治医师，研究方向：儿童呼吸及哮喘。

E-mail ：TBX21和ADCY9多态性在儿童哮喘发生发展中的临床研究
张志英，靳秀红，张小宁，张向峰，罗青林，张松林
郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院，呼吸科，郑州450000，河南
中国临床药理学与治疗学
中国药理学会主办
CN 34-1206/R ，ISSN 1009-2501
2023Apr;28(4):407-412
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行有效早期干预是非常有必要的［7］。

但上述两个基因突变在中国儿童哮喘发病中的作用尚未验证。

本研究旨在观察我国汉族喘息儿童TBX21、ADCY9多态性位点的分布情况，并比较不同基因型患儿吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂的治疗反应，以期通过TBX21和ADCY9基因型为哮喘患儿的个体化治疗方案选择提供依据。

1资料与方法
1.1一般资料纳入标准：①研究组喘息次数≥1次，对照组无喘息史、相关呼吸系统疾病、无高危人群；②年龄≤5岁；③无先天性肺疾病；④无呼吸系统严重创伤史或手术史；⑤监护人已签署同意书。

排除标准：①血液系统疾病；②对本研究药物过敏；③家属不愿配合研究；④先天性免疫缺陷；⑤急性喉炎、气管异物、气管内膜结核等。

经我院伦理委员会审批通过，根据纳入排除标准选取2016年7月至2017年1月200例河南地区5岁及以下汉族喘息患儿作为研究组，其中男126例，女74例；年龄1～5岁，平均（3.66±0.65）岁。

另选同期100例5岁及以下汉族健康儿童作为对照组，其中男60例，女40例；年龄1～5岁，平均（3.45±0.61）岁。

1.2方法
1.2.1基因型检测及哮喘危险程度评估方法
所有患儿均于入组当天采用咽拭子采集口腔黏膜脱落细胞，采用基因组DNA快速提取试剂盒（北京天根生化科技有限公司，批号20160512）提取基因组DNA，通过实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR）技术对TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型进行检测，TBX21基因rs2240017位点上游引物5'-ACGTTGGATGGTTGCGGAGACATGCTGAC-3'，下游引物5'-ACGTTGGATGCGCCCGGCTCCGGGTAGAA-3'，ADCY9基因rs2230739位点上游引物5'-ACGTTG-GATGTGAAGGTGGGACTAGCAAAC-3'，下游引物5'-ACGTTGGATGTCCCAGTCATTCTGCTCCAC-3'，均购自广州锐博生物科技有限公司。

PCR反应条件：42℃，每个循环30s，共计40个循环。

通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱对两个SNP位点进行基因分型（美国Agena Bioscience公司，批号20151024、20151213）。

根据基因型检测结果
对研究组患儿哮喘危险程度进行评估，以不携带任何风险等位基因型（TBX21基因rs2240017位点基因型CC或CT，ADCY9基因rs2230739位点基因型CC或CG）者作为对照，其他携带不同基因型者与对照基因型进行比较，若差异有统计学意义（P＜0.05）且比值比＞1，则判定为哮喘高危型，否则判定为哮喘低危型［8］。

1.2.2临床资料评估及血清指标检测方法（1）喘息病程：以首次发生喘息时间为起点，入组当天时间为终点，期间时间为喘息病程。

（2）API阳性：本研究采用严格标准API判定API阳性［9］：过去1年中喘息发作≥4次，满足1项主要指标或2项次要指标。

（3）过敏性疾病：入组前医生诊断的湿疹或特应性皮炎［10］或变应性鼻炎［11］或食物过敏［12］。

（4）于入组当天采集空腹静脉血3mL，离心处理（转速3500r/min，半径5cm，时间5min）取血清，采用酶联免疫吸附法（试剂盒厂家：北京百奥莱博，批号20160358）测定血清免疫球蛋白E （IgE）水平（总IgE水平）。

1.2.3随访及肺功能受损评估方法研究组均随访至6岁，为避免失访，本研究采用门诊、电话、微信等方式进行随访，并登记患儿父母外重要亲属的电话或微信。

随访期间参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》［13］口服孟鲁司特钠（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20083330，批号201606135）预防哮喘。

参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》［13］明确哮喘诊断，并评估肺功能受损情况，在治疗前喘息缓解期完成评估，FEV1%（指FEV1%预计值）＜80%判定为肺功能受损［14］。

1.2.4哮喘治疗及哮喘控制评估方法诊断为哮喘的患儿均给予吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂治疗，本研究采用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（AstraZeneca AB公司生产，HJ20160447，每吸含布地奈德320μg和富马酸福莫特罗9.0μg，批号20160583），1吸/次，2次/d，口服孟鲁司特钠5mg/次，1次/d，持续治疗3个月。

治疗结束后参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》［13］评估哮喘控制情况，评估夜间哮喘憋醒、使用应急缓解药＞2次/周、日间症状＞2次/周、因哮喘出现活动受限共4个项目，无其中任何1项为控制良好，存在1～2项为部分控制，
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存在3～4项为未控制。

1.3观察指标（1）研究组和对照组TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型检测结果。

（2）比较两组一般资料（性别、年龄、喘息病程）、血清IgE水平、API 阳性率、过敏性疾病发生率。

（3）两组哮喘发生率、肺功能受损率。

（4）两组哮喘患儿哮喘控制情况。

1.4统计学处理软件SPSS2
2.0。

计数资料以例数描述，采用χ2检验。

计量资料以均数±标准差（xˉ±s）描述，采用t检验。

采用Spearman相关系数模型分析哮喘危险程度与血清IgE水平、API阳性率、过敏性疾病发生率的相关性。

P＜0.05表示差异有统计学意义。

2结果
2.1两个多态性位点的基因型检测结果研究组与对照组TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型检测结果比较，差异有统计学意义（P<0.001）；200例喘息患儿TBX21基因rs2240017多态性位点、AD-CY9基因rs2230739多态性位点的基因型检测结果见Tab.1。

其中哮喘危险程度判定为低危者145例（低危组），判定为高危者55例（高危组）。

Tab.1Genotype test results of two polymorphic loci［n（%）］
Gene locus TBX21gen rs2240017 ADCY9gen rs2230739Genotype
CC
CT
TT
CC
CG
GG
Study group(n=200)
39(19.50)
112(56.00)
49(24.50)
172(86.00)
20(10.00)
8(4.00)
Control group(n=100)
81(81.00)
19(19.00)
0(0.00)
97(97.00)
3(3.00)
0(0.00)
χ2
108.438
9.161
P
<0.001
0.010
2.2低危组、高危组一般资料、血清IgE、API阳性率及过敏性疾病发生率比较高危组性别、年龄、喘息病程与低危组比较，差异无统计学意义（P=0.385、0.493、0.343）；高危组血清IgE水平、API 阳性率及过敏性疾病发生率均较低危组高（P分别为<0.001、<0.001、0.021）。

见Tab.2。

Tab.2Comparison of general information,serum IgE and API positivity rates and incidence of allergic diseases in the low-risk and high-risk groups［(xˉ±s)/n(%)］
Group High risk group Low risk group χ2/t
P
n
55
145
Gender
Male
32(58.18)
94(64.83)
0.756
0.385
Female
23(41.82)
51(35.17)
Age(year)
3.71±0.70
3.64±0.62
0.688
0.493
Duration of
wheezing
illness(year)
1.35±0.42
1.29±0.39
0.951
0.343
IgE(IU/mL)
68.30±2.81
63.74±2.19
12.123
<0.001
API positive
rate
32(58.18)
30(20.69)
26.201
<0.001
Incidence of
allergic
diseases
25(45.45)
41(28.28)
5.322
0.021
2.3哮喘危险程度与血清IgE水平、API阳性率、过敏性疾病发生率的相关性相关性分析显示，喘息患儿哮喘危险程度与血清IgE水平、API阳性率、过敏性疾病发生率呈正相关关系（P＜0.05）。

见Tab.3。

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Tab.3Correlation of asthma risk level with serum IgE levels,API positivity,and allergic disease incidence Indicators
Asthma risk level r
P
IgE
0.603
<0.001
API
0.824
<0.001
Incidence of allergic diseases
0.451
<0.001
2.4低危组、高危组哮喘发生率、肺功能受损率比较高危组失访放1例，低危组失访2例，失访时间均在入组6个月以后。

高危组哮喘发生率、肺功能受损率均较低危组高（P＜0.05）。

见Tab.4。

2.5低危组、、高危组哮喘患儿哮喘控制情况比较低危组、高危组哮喘患儿哮喘控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

见Tab.5。

Tab.4Incidence of asthma and impaired lung function in the low-risk and high-risk groups［n(%)］
Group High risk roup Low risk roup χ2
P
n
54
143
Prevalence of asthma
44(81.48)
7(4.90)
119.833
<0.001
Rate of impaired lung function
40(74.07)
5(3.50)
110.783
<0.001
Missed visit cases have been excluded.
Tab.5Comparison of asthma control in children with asthma in the low-risk and high-risk groups［n(%)］
Group High risk group Low risk group χ2
P n
44
7
Good control
15(34.09)
3(42.86)
Partial control
20(45.45)
4(57.14)
Uncontrolled
9(20.45)
0(0.00)
Control rate
35(79.55)
7(100.00)
0.616
0.433
Missed cases,non-asthmatic children have been excluded.
3讨论
喘息是儿童时期常见症状，而反复喘息通常是哮喘发作特征，由于学龄前儿童年龄小，无法配合进行肺通气功能检测以获得可变呼气气流受限的客观诊断依据，且国内外尚无学龄前儿童哮喘诊断的特异性检测方法和指标，因此多数喘息患儿未能得到准确和及时的诊治［15］。

目前临床主要通过API预测反复喘息学龄前儿童发展为哮喘的风险，但即便是采用严格标准的API预测仍存在一定假阳性率。

近年研究指出，单核苷酸多态性（SNP）是儿童哮喘发生发展的关键因素［16］。

特别是国内张平波等［8］通过基因多态性构成的哮喘预测模型与API和特应性具有密切相关性，为学龄前喘息儿童的哮喘防治打开了新思路。

本研究选取的TBX21基因是与哮喘发病密切相关的重要候选基因，该基因具有调控原始T细胞分化的作用，其编码的蛋白是一种重要转录因子，能调节Th1细胞分泌干扰素-γ等因子，从而参与哮喘的发生发展［17］。

ADCY9基因也是与哮喘密切相关的基因，有研究证实该基因变异与巴西儿童哮喘和过敏的发生有关［18］。

本研究结果显示，学龄前喘息患儿TBX21基因rs2240017位点、ADCY9基因rs2230739位点存在基因多态性，且根据两种基因位点基因型判定的高危型患儿血清IgE水平、API阳性率及过敏性疾病发生率均高于低危型患儿，其中血清IgE水平升高可促进哮喘发作及症状加重，而过敏性疾病的发生与哮喘密切相关，特别是过敏性哮喘是哮喘最常见的类型［19-20］。

由此可见TBX21基因rs2240017位点、ADCY9基因rs2230739位点基因多态性与儿童喘息及哮喘发生有关，可用于儿童哮喘的风险预测。

国内相关研究显示，哮喘儿童TBX21基因rs2240017位点、ADCY9基因rs2230739位点存在基因多态性，且不同基因型患儿血清IgE水平存在明显差异［21］。

一定程度上支持本研究结果，且本研究结果中喘息患儿哮喘危险程度与血清IgE水平、API阳性率、过敏性疾病发生率呈
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正相关，说明TBX21基因rs2240017位点、ADCY9基因rs2230739位点的基因突变可增加儿童哮喘的发生风险。

本研究进一步通过随访发现，高危组哮喘发生率、肺功能受损率均高于低危组，进一步说明TBX21基因rs2240017位点、ADCY9基因rs2230739位点基因突变能促进学龄前喘息患儿进展为哮喘，并增加肺功能损伤。

吸入糖皮质激素是预防哮喘发作、控制哮喘的关键治疗方法，与白三烯受体拮抗剂联合能更有效控制哮喘症状［22］。

有研究指出，基因多态性能引起哮喘患者对抗哮喘治疗的敏感性降低，从而影响治疗效果［23］。

本研究结果显示，低危组哮喘患儿哮喘控制率达到100.00%，而高危组哮喘患儿哮喘控制率仅为79.55%，本研究中两组哮喘控制率无明显差异，说明两种药物对哮喘的治疗作用并没有因为基因多态性而受到影响。

但本研究中低危组哮喘患儿样本量较少，研究结果可能存在一定误差。

综上可知，学龄前喘息患儿TBX21基因rs2240017位点、ADCY9基因rs2230739位点存在基因多态性，根据两个位点基因型评估的哮喘危险程度与血清IgE水平、API阳性率、过敏性疾病发生率有关，且哮喘危险程度越高，哮喘发生率、肺功能受损率越高，可为学龄前儿童哮喘发病风险评估提供参考依据。

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Chin J Clin Pharmacol Ther2023Apr;28(4) Clinical study of TBX21and ADCY9polymorphisms in the develop-ment of childhood asthma
ZHANG Zhiying,JIN Xiuhong,ZHANG Xiaoning,ZHANG Xiangfeng,LUO Qinglin,ZHANG Songlin Respiratory Department,Children's Hospital Affiliated of Zhengzhou University,Henan Children's Hospital, Zhengzhou Children's Hospital,Zhengzhou450000,Henan,China
ABSTRACT AIM:To investigate the clinical role of T-cell transcription factor(TBX21)and adenylate cy-clase9antibody(ADCY9)gene polymorphisms in the development of childhood asthma.METHODS: Two hundred Han Chinese wheezing children aged 5years and younger in Henan region from July 2016to January2017were selected as the study group,and another100Han Chinese healthy chil-dren aged5years and younger in the same period were selected as the control group.Oral mucosal exfoliated cells were collected from both groups, and the genotypes of TBX21gene rs2240017poly-morphic locus and ADCY9gene rs2230739polymor-phic locus were detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction(PCR)tech-nique,and the risk level of asthma was assessed based on the test results.The children in the low-risk and high-risk groups were compared in terms of serum immunoglobulin E(IgE)levels,API positivi-ty rate and allergic disease incidence,and the cor-relation between the risk level of asthma-related genetic polymorphisms and serum IgE levels,API and allergic disease incidence was analyzed.All chil-dren were followed up until6years of age to con-firm the diagnosis of asthma,and the incidence of asthma was compared between the low-risk and high-risk groups.Children with asthma were treat-ed with inhaled glucocorticoids and leukotriene re-ceptor antagonists for3months,and the control of asthma and the impairment of lung function were compared between the low-risk and high-risk groups.RESULTS:The genotype detection results of rs2240017polymorphic locus of TBX21gene and rs2230739polymorphic locus of ADCY9gene in the study group compared with those in the control group were statistically significant(P<0.001).The percentages of CC,CT,and TT genotypes of rs2240017polymorphic locus of TBX21gene were 19.50%,56.00%,and24.50%,respectively,and the percentages of CC,CG,and GG genotypes of rs2230739polymorphic locus of ADCY9gene were 86.00%,10.00%,and4.00%,respectively,in200 children with wheezing;serum IgE level,API positiv-ity rate and allergic disease incidence were higher in the high-risk group than in the low-risk group(P< 0.001,<0.001,0.021,respectively).The degree of risk of asthma-related gene polymorphisms in chil-dren with wheezing was positively correlated with serum IgE levels,API positivity,and the incidence of allergic diseases(P<0.001);the incidence of asth-ma(81.48%)and impaired lung function(74.07%) were higher in the high-risk group than in the low-risk group(4.90%,3.50%)(P<0.001).There was no statistically significant difference between the asth-ma control rate of children with asthma in the high-risk group(79.55%)compared with the asthma con-trol rate of children with asthma in the low-risk group(100.00%)(P=0.433).CONCLUSION:Gene polymorphisms at rs2240017locus of TBX21gene and rs2230739locus of ADCY9gene are closely as-sociated with asthma development and impaired lung function in children with wheezing. KEYWORDS asthma;T-cell transcription factor; adenylate cyclase9antibody;gene polymorphism
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