三维混合机清洗验证

三维混合机清洗验证
⽂件编号: DS-D01-003
版号:A/0
EYH-800三维混合机清洗验证⽅案
起草⼈起草⽇期
审核⼈审核⽇期
批准⼈批准⽇期
⽣效⽇期
药业股份有限公司
⽬录
1 引⾔
1.1 验证⼩组⼈员及责任
1.2 概述
1.3 验证⽬的
1.4 相关⽂件
2 验证内容
2.1 原理
2.2 执⾏的清洗程序
2.3 确定设备最难清洗部位
2.4 设备⽣产的⼀组产品
2.5 取样位置
3 取样条件
4 分析⽅法
5 接受标准
6 时间进度
7 验证周期
8 结果评价和建议
9 验证记录空⽩样张
10 验证报告空⽩样张
验证⽅案审批表⽅案名称：三维运动混合机清洗验证⽅案
1 引⾔
1.1 验证⼩组⼈员及责任
1.1.2 责任
验证⼩组组长-负责⽅案起草、⽅案实施全过程的组织和验证报告。

验证⼩组组员-分别负责⽅案实施中具体⼯作。

1.1.3 验证⼯作中各部门责任
验证⼯作领导⼩组-负责验证⽅案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证项⽬合格单的发放。

⽣产部-负责配合设备部与车间完成验证⼯作。

⽣产车间-负责⼚房清洁，配合各部门验证的实施。

质检部-负责验证的协调⼯作，负责组织编写验证⽅案，以保证本验证⽅案规定项⽬的顺利实施；负责清洁验证周期的确认；根据验证结果整理验证报告，报验证⼯作领导⼩组批准。

动⼒设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导⼩组；负责起草系统操作、维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责三维运动混合机的操作、清洗和维护保养规程。

供应部-为验证过程提供物质⽀持。

1.2 概述
根据GMP要求，在每次更换品种、批号或⽣产⼯序完成后，要认真按清洗规程，对设备、容器、⽣产场地进⾏清洁。

设备清洁在制药⽣产中有特殊地位，是防⽌交叉污染的有效措施，⽣产设备的清洗是指从设备表⾯去除可见及不可见物质的过程。

这些物质包括活性成分及其衍⽣物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗⽔残留物及设备运⾏过程中释
放出的异物。

为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进⾏清洗验证。

本三维运动混合机是利⽤该设备的三维空间的运动旋转，充分使药粉在该设备内混合均匀。

主要适⽤于药粉、颗粒的混合。

为直接接触药品的主要设备，主要接触药品为⼩⼉氨酚黄那敏，针对这个品种对三维运动混合机进⾏清洗验证。

1.3 验证⽬的
设备清洗验证是采⽤化学分析和微⽣物检测⽅法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度，证明本设备清洁规程的可⾏性和可靠性，从⽽消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下⼀个⽣产药品污染的发⽣，有效地保证药品质量。

1.4 验证依据及采⽤⽂件
1.4.1 药品⽣产质量管理规范（1998年修订）
1.4.2 药品⽣产质量管理规范（1998年修订）附录
1.4.3中国药典2000年版⼀部、⼆部
1.4.4药品⽣产验证指南
1.4.5 三维运动混合机标准操作规程
1.4.6 三维运动混合机清洁规程
2 验证内容
2.1 原理
该验证⽅法选择最不利清洁情形，即最差条件，⾸先从考虑活性成分的⽆显著影响值⼊⼿，计算最⼤允许残留物浓度限度。

然后对冲洗⽔样及取样棉签样品进⾏化学检验，对冲洗溶液样品进⾏化学检验，将所得结果与可接受限度⽐较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。

设备按清洗程序清洗后，在将要⽣产的产品中存在已⽣产产品活性物质的残留量，原则上不能超过活性物质浓度的0.1%。

再利⽤这个值，计算出化学验证所取样品中允许的活性物质的残留量作为可接受标准限度。

2.2 执⾏的清洗程序：见本设备清洁规程
执⾏清洁程序确认见附件1。

2.3 确定设备最难清洗部位为设备的内表⾯，即最容易为固体残留，液体粘污⼜不易清洁的地⽅。

本设备清洁验证的关键部位为三维运动混合机内表⾯。

2.4 设备⽣产的⼀组产品
⼩⼉氨酚黄那敏
2.5 取样位置
确定取样位置的说明：⽬前固体制剂车间⽣产的品种所⽤的三维运动混合机，在此设备中设备内壁为不易清洁的部位，所以取样位置选择在此。

3 取样条件及⽅法
3.1 清洗设备及验证取样都必需在30万级的环境下进⾏。

3.2化学取样：⽤镊⼦取棉签在纯化⽔中湿润，擦拭设备内表⾯，每个棉签取样⾯积为25cm2，共取100cm2。

将取样后4个棉签放⼊100ml纯化⽔⽤超声波洗涤2分钟。

3.3棉签擦试法取样：⽤镊⼦取4个棉签在⽆菌⽣理盐⽔中湿润，擦拭设备内表⾯位置，每个棉签取样⾯积为25cm2，共取100cm2。

将取样后4个棉签放⼊20ml纯化⽔⽤超声波洗涤2分钟。

4 分析⽅法
4.1化学检验采⽤紫外分光光度法分析，以纯化⽔作为冲洗液和空⽩对照液。

按2000版中国药典⼆部附录IVA紫外分光光度法中的对照品⽐较法进⾏检测。

4.2棉签法取样：取洗涤⽔进⾏微⽣物限度检查，⽤琼脂培养基，倒⼊培养⽫中。

取棉签洗涤⽔0.1ml均匀涂布在每个培养⽫的培养基上，各接种10个培养⽫，30－37℃培养48⼩时，观察菌落数。

将每个培养⽫菌落总数相加，每个棉签菌落数＝(菌落数总和×总体积)／4。

5 接受标准
5.1化学取样可接受标准
5.1.1 ⽣产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，⽬检⽆可见残留物或残留⽓味。

5.1.2 最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最⼤允许残留量，即单位为µg/cm2，计算⽅法如下：
根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。

从残留物浓度限度可推导出设备内表⾯的单位⾯积残留物限度（表⾯残留物限度），单位为µg/cm2。

计算前需假设残留物均匀分布在设备内表⾯上，在下批⽣产时全部溶解在产品中。

设下批产品的⽣产批量为B（kg），因残留物浓度为10mg/kg
则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg
单位⾯积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表⾯积
设设备总内表⾯积为S A（cm2）
则表⾯残留物限度L为10B/S A(mg/ cm2)
为确保安全，⼀般应除以安全因⼦F=10
则L=10B/S A/F(mg/cm2)=103B/S A(µg/ cm2)
三维运动混合机总内表⾯积S A(cm2)
表⾯残留物限度L=1000×/ S A(µg/ cm2)
表⾯残留物限度L=1000×250/ S A(µg/ cm2)
表⾯残留物限度L=1000×120/ S A(µg/ cm2)
5.2擦试法取样：棉签擦试法棉签最⼤允许残留量为≤50CFU/棉签。

6 时间进度
根据⽣产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下：
7 验证周期：每年验证⼀次
8 结果评价和建议
验证⼯作领导⼩组负责对验证结果进⾏综合评审，做出验证结论，发放验证项⽬合格单，确认三维运动混合机清洗验证周期。

对验证结果的评审应包括：
8.1 验证试验是否有遗漏？
8.2 验证实施过程中对验证⽅案有⽆修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
8.3 验证记录是否完整？
8.4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进⼀步补充试验？
9 验证记录空⽩样张（附件1、附件2）
10 验证报告空⽩样张（附件3）
三维运动混合机清洁程序确认记录
检验报告书。