肠道细胞色素P450和P_糖蛋白对口服药物生物利用度的影响

肠道细胞色素P450和P 糖蛋白对口服药物生物利用度的影响
刘宏明,连传宝(山东省淄博市药品检验所,淄博 255086)
摘要: 目的综述肠道细胞色素P450和P 糖蛋白(P g p)对口服药物生物利用度的影响,包括CYP450、Pg p的作用及CYP与Pgp的联合作用。

方法收集、阅读并分析近十年来关于肠道细胞CYP450和Pg p影响口服药物生物利用度的文献。

结果CYP450和Pg p在胃肠道均具有高表达,且两者的底物具有显著的重叠性,所以肠道细胞CYP450对已吸收药物的生物转化作用和肠道细胞中Pgp对已吸收药物的主动外排作用是影响口服药物生物利用度的重要因素。

结论肠道细胞CYP450和Pgp对药物的口服生物利用度具有重要影响。

关键词: 口服药物生物利用度;细胞色素P450;P 糖蛋白
中图分类号:R34 文献标识码:A 文章编号:1002 7777(2011)07 0724 05
Effects of Intestinal C ytochrome P450and P glycoprotein on Oral Drug Bioavailability
Liu H o ng ming and Lian Chuanbao(Shandong Zibo Institute for Drug Control,Zibo255086)
ABSTRAC T: Objective T he effects of intestinal cytochro me P450(CYP450)and P gly coprotein(P g p) on oral drug bioavailability including the effects o f CYP450,Pgp and the co mbined effects of them w ere rebiewed.Methods Co llect,read and analyse literatures about the effects of intestinal CYP450and Pgp on oral drug bioavailability.Results CYP450and Pg p ex hibited high expressio n in g astrointestinal tract.In addition,they possessed ov erlapping substrate specificities.T herefo re,biotransform ation of absorbed drug by intestinal CYP450and active efflux by intestinal Pgp were the main factors affecting oral drug bioavailability.
C onclusion Intestinal CYP450and Pgp showed significant effect on oral drug bioavailability.
KEY WORDS: oral bioavailability;cy to chrome P450;P g lyco protein
口服给药是临床上最常见的给药途径之一。

口服给药比较方便,口服剂型价格也相对便宜,易被患者接受。

影响口服给药效果的关键是口服剂型的生物利用度。

新药发现研究阶段筛选出的许多 候选药物 未能进入临床前和临床开发阶段,其主要原因是药物的口服生物利用度差。

进入开发阶段的药物,其口服生物利用度低也是开发成功的障碍之一。

一般认为,口服生物利用度差的原因包括药物分子自身的理化性质而使其在胃肠道中的稳定性差、溶解度差、溶出速率慢;肠首过清除和肝首过清除。

可见肠壁对药物分子的口服生物利用度产生重大影响。

与肠壁首过清除相关的两个重要方面为:(1)酶。

包括尿苷磷酸(U DP) 葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、酯酶和细胞色素P450,其中细胞色素P450参与大多数药物的代谢;(2)转运蛋白。

它们在药物通过肠壁细胞膜时将其阻断并主动转运回肠腔中,研究最充分的药物外排转运载体为Pg p。

本文仅就细胞色素P450和Pgp对口服药物生物利用度的影响予以综述。

1 细胞色素P450(CYP450)
1 1 肠壁上的CYP450
CYP450主要存在于肝细胞的光面内质网和肠道粘膜上皮细胞表面,是属于混合功能氧化酶超家族的含有血红素的膜蛋白。

其对各种内源性底物,
作者简介:刘宏明,本科,主管中药师;主要从事药物的研究分析检验工作;T el:(0533)35933270;E mail:zbyjs lhm@126 com
例如类固醇、脂肪酸、前列腺素类物质和胆酸,以及外源性物质包括药物、致癌物、环境污染物和其他许多合成的化学物质进行生物转化[1]。

人体中最重要的药物代谢细胞色素P450亚型为: CYP1A1/2、CYP2C8/9/19、CYP3A4和CYP2D6,其中CYP3A4是含量最高的组分。

细胞色素P450在人肠中也有表达,尽管微粒体蛋白总量只有22~ 180pmo l mg 1,比肝中少得多(微粒体蛋白总量430pmo l mg 1)[2 3]。

现已在人小肠组织样本中检测到CYP1A1、CYP2C9/19、CYP2J2、CYP2D6、CYP3A、CYP2E1蛋白及mRNA表达。

CYP1A1为CYP450家族中最保守的一种酶,其主要功能是催化多环碳氢化合物的氧化代谢,参与机体对多种前致癌物和致突变物的活化过程,其在小肠中含量极低,具有显著个体差异性。

CYP2E1在人小肠中低表达或无表达[4 5],主要参与乙醇、丙酮、氯仿等小分子化合物的代谢,可被乙醇、丙酮等小分子自身底物诱导,其酶活性与mRNA表达不相关。

CYP2J2又名花生四烯酸环氧化酶,约占CYP450s 含量的1 4%[4],主要功能是将内源性花生四烯酸氧化成具有生理活性的环氧化物。

CYP2D6在人小肠中呈低表达,约占CYP450s含量的0 7%[4],具有显著遗传多态性,大多数研究表明小肠CYP2D6不影响口服药物的代谢水平[3 4]。

CYP2C 在人小肠中含量较大,约占CYP450s含量的16%。

参与市场上近20%的药物代谢[6]。

现已在人小肠组织中检测到CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19m RNA表达[7],其中CYP2C9和CYP2C19为CYP2C亚族主要的药物代谢酶,分别约占小肠CYP450s总含量的14%和2%,且CYP2C19具有典型的遗传多态性[4]。

CYP3A超家族是人类所有代谢酶中最主要的药物代谢酶,参与50%以上的药物代谢。

小肠中CYP3A含量约为18151pm ol mg 1(均值50pmol m g 1)[4],其含量远远低于肝CYP3A的含量,仅为肝脏的1 4%,然而许多研究发现小肠与肝脏对药物的萃取率接近(如咪达唑仑0 43 0 24vs 0 44 0 14)[8]。

小肠CYP3A和肝脏CYP3A的结构相似且含量差异大,但这两种组织的CYP3A 代谢能力不分伯仲,许多药物如三唑仑、他罗利姆在小肠代谢不亚于甚至超过肝脏代谢[9]。

在人类CYP3A亚家族中,CYP3A4含量最丰富而且是人类药物代谢酶中最重要的酶,其占肠道中CYP总含量的70%,且底物覆盖面极其广泛,目前应用于临床的50%~70%的药物由CYP3A4代谢。

CYP3A4的表达沿小肠向下存在明显梯度[2]。

1 2 CYP450对口服药物生物利用度的影响
口服给药是临床药物最主要、最便捷的给药途径,小肠CYP450酶活性的易感性使得研究口服药物的酶作用更具有临床指导意义,尤其是研究环孢素A、西罗莫司这类小肠首过代谢显著且治疗指数窄的药物尤为重要,必要时需要调整临床给药剂量。

CYP450s抑制剂或是诱导剂可显著改变口服药物生物利用度但对静脉注射给药的药物代谢影响较弱[10 11],表明与肝脏相比,小肠CYP450s更易受外源物质抑制或诱导并产生药物相互作用。

临床研究表明,90%的酶抑制剂通过抑制小肠CYP3A 可使H MG Co A还原酶抑制剂阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物的血药浓度升高,导致骨骼肌毒性增加、增加横纹肌溶解,产生肌肉痛、虚弱等不良反应[12]。

小肠CYP450s的抑制剂可以减慢其他药物的代谢、增强药物的作用及延长作用时间。

酮康唑(CYP3A4的强抑制剂)已被证明可将环孢素的口服生物利用度从22%提高到56%,系统清除率下降了44 44%,口服清除率下降了79 59%,然而肝清除率仅下降了13 04%,这主要归因于肠中代谢的减少[13]。

在中药研究中,由于黄酮具有抗癌作用,有成为癌变起始阻滞剂的潜能,因此黄酮对CYP450酶的抑制作用受到广泛的研究,如奶蓟提取物黄酮木脂素(flav onolignan)和水飞蓟素(silym arin),以及圣约翰草提取物贯叶金丝桃素(hy perforin)和芹菜素(apigenin)都可抑制CYP3A4活性[14]。

在食品保健品的研究中,已发现含有黄酮类化合物或呋喃香豆素类化合物的日常饮食如柑橘类、果汁、蔬菜、红酒、茶等都可影响小肠CYP450s活性及表达,使得临床口服药物受小肠首过代谢的影响更加难以预测。

如花色素类为CYP3A4的弱抑制剂[1],白藜芦醇可机制性抑制CYP1A1和CYP1B1,竞争性抑制CYP1A2[15]。

葡萄柚汁中含有的大量黄酮类化合物,可抑制CYP3A4的作用而提高药物的生物利用度。

可使尼卡地平口服生物利用度增加48 6%、小肠生物利用度增加48 2%,对静脉给药尼卡地平药物代谢影响较弱,表明葡萄柚汁增加尼卡地平口服生物利用度主要源自尼卡地平小肠生物利用度的增加[11]。

小肠CYP450s的诱导剂可以加快其他药物的代谢、降低药物的作用及缩短作用时间。

如连续
8d服用St John's w ort(SJW,300mg,每日3次),可使咪达唑仑口服清除率增大52 66%,而不改变咪达唑仑系统清除率,口服生物利用度For al下降31 34%,小肠生物利用度Fg下降31 34%,肝脏生物利用度Fh则无明显变化,表明SJW主要通过诱导小肠药物代谢酶影响药物的小肠代谢从而降低口服药物的生物利用度[16],抗抑郁植物药SJW用于改善患者精神状态,但同时由于SJW对酶的诱导作用使免疫抑制剂环孢素A 口服生物利用度降低,降低器官移植成功率[17],在临床药物治疗中应给予高度重视。

2 P 糖蛋白(P gp)
2 1 肠壁上的P 糖蛋白
P 糖蛋白(P glycoprotein,P gp)是与肿瘤多药耐药(M ultidrug Resistance,M DR)密切相关的糖蛋白,属于能量依赖型药物外排泵,于1976年由Juliano和Ling首次发现。

其在多药耐药肿瘤细胞和许多正常组织细胞,如肠粘膜细胞、肝胆管细胞腔面、胎盘、肾近端小管、脑毛细血管内皮细胞等有高表达[18],其生理功能是将细胞内的毒性代谢产物泵出细胞,对细胞起保护作用。

P gp的药物外排作用主要有4大特点:(1)P gp的作用底物广泛;(2)两种P g p底物可以与P gp竞争性结合;(3)P g p的药物外排作用具有ATP依赖性;(4)P gp的药物外排作用具有饱和性。

与CYP3A4不同,肠细胞P gp基因MDR1的m RNA 水平循肠道由上部到下部呈纵向增高,胃内的水平最低,在结肠的水平最高[19]。

2 2 P gp对口服药物生物利用度的影响
人类M DR1基因改变P gp的表达和功能,从而影响药物的药代动力学和药效学[20],同时服用P gp的抑制剂,如维拉帕米、伐司朴达、GF120918,可有效增大P gp底物的口服生物利用度和脑组织的分布,从而减小药物的有害效应,增大临床疗效[21 23]。

所以P g p抑制剂和底物的相互作用成为药理学研究的热点。

临床应用中很常见的典型例子之一就是奎尼丁 地高辛相互作用。

当给接受地高辛治疗的患者服用奎尼丁时,地高辛的血浆浓度可增加到3倍,由于地高辛治疗指数低,可导致毒性。

酮康唑可通过抑制人肠壁P gp,使P gp底物非索非那定在人体内的A UC0 增大3倍[10]。

Liu Z Q等采用Caco 2细胞模型研究青藤碱对芍药苷生物利用度的影响。

结果表明青藤碱、维拉帕米、环孢素A分别使得芍药苷吸收方向的转运分别增加38%、27%、41%,而分泌方向的转运分别减小50%、35%、37%,而且青藤碱能显著增加典型P gp底物地高辛吸收方向的转运、减小分泌方向的转运,说明青藤碱通过抑制P gp 活性提高了芍药苷的生物利用度[24]。

近年来越来越多的研究者们将注意力集中于研究和开发具有抑制P g p药泵作用的药用辅料。

传统P g p抑制剂多为P gp底物或其结构类似物,作用于P gp底物结合位点,通过竞争性抑制干扰P g p的功能。

而P gp辅料抑制剂是通过其他途径直接或间接地抑制P g p功能,从而增加P gp底物药物的肠通透性,进而增加它们的生物利用度。

近期研究发现,许多非离子型表面活性剂具有抑制肠道P g p的功能。

在离体大鼠小肠实验中,黏膜侧的聚氧乙烯蓖麻油(Cr em ophor EL)可以浓度依赖性地减少地高辛浆膜 黏膜(serosal to mucosal, SM)方向的转运,增加黏膜 浆膜(m ucosal to sero sal,M S)方向的转运;而浆膜侧存在Cremophor EL时,虽然MS方向地高辛的转运没有增加,但能使SM方向的转运减少,说明Cremophor EL是有效的Pgp辅料抑制剂[25]。

Bogm an K等利用体外 体内实验证明d 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯可通过抑制P gp活性增大他林洛尔的生物利用度[26]。

非离子型表面活性剂占肠道P g p辅料抑制剂中的大部分,而其他类型辅料抑制剂的作用也同样得到认可,包括聚乙二醇类、 环糊精衍生物和壳聚糖硫醇盐等。

20%聚乙二醇[poly(ethy lene g lycol),PEG] 300在单层Caco 2细胞和m dr1基因转染的M adin Dar by狗肾(mdr1 transfected M adin Darby canine kidney,MDR1 MDCK)细胞中几乎能完全抑制P gp的活性,减少P gp底物的外排[27]。

(2,6 二 O 甲基) 环糊精(2,6 di O m ethyl) cyclodex trin,DM CyD)增加了P gp 底物罗丹明123和他罗利姆在单层Caco 2细胞和Caco 2R细胞中的吸收,这是因为DM CyD除了具有增容作用外,还与抑制小肠上皮细胞P g p作用有关[28]。

3 肠壁中P gp和C YP3A4的联合作用
细胞色素酶P450与P gp共存于小肠表皮细胞,即P g p位于细胞膜的跨膜蛋白,CYP450则位于细胞内光面内质网。

通常,药物口服后,经被动扩散进入小肠表皮细胞,在此处药物可被CYP450代谢或被P gp泵回肠腔。

此外,CYP450
和P gp底物间具有明显重叠,常具有共同的诱导剂或抑制剂如环孢菌素、维拉帕米、奎尼丁、依曲康唑、紫杉醇等。

因而,CYP3A4与P gp间的联合作用不容忽视。

动物实验研究发现,五味子素通过抑制P gp和CYP3A代谢而使得使他罗利姆(FK506)的大鼠AUC0 增大了2 1倍,口服生物利用度Foral增加144 4%、小肠生物利用度Fg增加111 4%,而肝脏萃取率降低20%、肝生物利用度Fh只增加21 2%,尽管FK506的Fg仅为Fh 的1/10,但五味子素可能主要通过增加FK506的Fg而使其口服生物利用度增加,表明肠首过效应是影响FK506口服药物生物利用度的主要因素[29]。

临床研究表明,10例急性髓性白血病患者,经静脉滴注给予柔红霉素100mg m 272、24h后给予伐司扑达,结果P g p阳性病人、阴性病人的细胞内平均柔红霉素浓度分别由13 5、18 8 mol L 1增至24 0、25 8 mol L 1,且P gp阳性者的柔红霉素细胞AU C与血浆AU C比值提高52%,P gp阴性者该比值变化无显著性。

表明伐司扑达通过抑制P gp的作用,使柔红霉素的血浆和细胞内浓度均升高,细胞内的药物浓度升高则更加明显[30]。

4 结论与展望
肠壁不仅仅是药物口服吸收的一个物理屏障,药物除了需要透过肠细胞膜外,还必须避免被肠壁细胞中的酶代谢以及被肠壁细胞膜转运蛋白反向转运。

研究CYP450和P g p的生理功能,可以预测药物相互作用,提高用药安全性,避免意外不良反应的发生,无论是在新药研发还是临床安全用药监测中都有重要意义。

随着离体和整体研究技术的发展,人们对肠道CYP450和P gp对药物首过效应的认识取得了极大进步,但是如何定量区分肝脏和肠道对口服药物的影响目前仍有困难。

并且,如何更进一步在人体区分是肠道细胞CYP450还是P gp影响口服药物的吸收也是人们面临的挑战。

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我国出台 医疗器械召回管理办法(试行)
对缺陷医疗器械实施召回是国际惯例,对保障公众用械安全起到了重要的作用,也体现了医疗器械生产企业是产品质量第一责任人的理念。

为逐步建立健全符合我国监管实际的医疗器械召回制度, 医疗器械召回管理办法(试行) (以下简称 办法 )已于近日出台,7月1日起正式实施。

办法 共六章三十八条,分别从医疗器械召回的监管体制、召回的分级与分类、法律责任等方面对医疗器械召回管理的各项工作做了具体规定,具体特点包括:
一是在核心问题上与国际通行做法接轨。

对于什么样的医疗器械需要召回,是制定本 办法 的核心问题。

办法 借鉴了美国、欧盟等对缺陷产品召回的定义,对需要召回的产品进行了限定。

二是借鉴药品召回制度,从内容框架、监管体制、召回的分级与分类、法律责任等三个方面确立医疗器械召回管理的主要制度。

三是根据医疗器械监管的特点做出专门相关规定。

医疗器械涉及的学科跨度大、品种门类繁多、技术复杂程度高。

办法 明确规定了医疗器械召回的定义及召回产品的处理方式,在对 医疗器械召回 的定义中,除了强调产品存在缺陷外,还突出了医疗器械召回,不仅可以收回产品,还可以采取警示、检查、修理、重新标签、修改说明书、软件升级、替换等方式消除缺陷;详细规定了医疗器械召回后的产品处理措施。

同时, 办法 明确了召回通知的内容。

医疗器械生产企业在做出召回决定后,应当尽快通知各经营企业、使用单位或者告知使用者,控制产品以防再次发生伤害事件。

为了增加可操作性, 办法 规定了召回通知的具体内容。