高血压的时间治疗学

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时间治疗学在高血压病治疗中的应用 （一）
不良生活方式的纠正 ： Tamura等的研究表明,睡眠觉醒时相和休息运动 时相可明显影响人的一些生理参数的昼夜变化节律。 这种节律紊乱往往是一些危险因素的诱因,需尽可能通 过每日均保持同样的生活节奏而予纠正。盐敏感性患 者通过限制盐的摄入,能使血压的周期节律从非勺型转 变成勺型。
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利尿剂
目前尚无关于不同时间服用利尿剂对高血压病 患者血压昼夜节律影响的报道。但有研究发现，清 晨服用利尿剂（氢氯噻嗪）有助于使非杓型血压转 变为杓型血压。因此这类药物可能更适用于非杓型 高血压者。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（1 ）
双氢克尿噻：是最常用的噻嗪类利尿剂。口服后 在胃肠快速吸收，1～2小时后出现利尿作用以原型 或氢氯噻嗪形式维持药效，于6～12小时达高峰，作 用维持18小时。血浆清除半衰期为2．5小时。在肾 功能衰竭时(血肌酐>2．0mg／dl，GFR<15～20ｍl／ min)噻嗪类作用明显降低。 吲达帕胺 ：服药后l～2小时后血药浓度达峰值， 半衰期(T1／2)14~18小时。在肝脏内代谢，大部分 经肾脏排泄。起始用量1.25mg，每日一次，服药后4 周达到最大降压效果。
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人体血压的时间生物学特征
血压的典型周期形式表现为白天有2个峰(09:00和 19:00时),下午有个稍低点(15:00时),而在夜间有显著的 下降(03:00时)。收缩压24小时波动的幅度比舒张压稍大, 波动范围是白天平均值的10～20%。血压在夜间休息期间 比白天活动期要低,夜间血压下降小于10%的称为非勺型 （non-dipper）,10～20%称为勺型（dipper）,大于20%的 称为深勺型（overdipper或extreme-dipper）。
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时间治疗学在高血压病治疗中的应用 （四）
平稳降低整体血压水平,减小血压变异性 ： 在给药期间内,降压作用波动小,使血压变异性减小,有利 于保护心、脑、肾等重要靶器官,使其免受损害,近些年来多 主张选用降压T/P>60%的降压药物。由于时间生物学特点,对 于降压T/P>60%的降压药物,其服药时间多主张清晨服用,使降 压药物峰效应与血压清晨高峰相对应,有利于对晨峰血压的控 制。降压药物的谷效应应正好在夜间,从而避免了夜间血压降 得过低。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（7 ）
依那普利：在体内转变为活性形式依那普利拉后起作用。 血药浓度达峰值时间为1小时，半衰期为11小时。原形药物达 峰时间O.5～2小时。依那普利拉达峰时间3～4小时。半衰期 为11小时，经肾脏排泄。 苯那普利：口服30分钟起效，血药浓度达峰值时间为1小 时，半衰期为11小时。由肾脏和肝脏双通道排泄。推荐使用 剂量10~40mg，每日一次或两次。若疗效欠佳，可于2～4周后 调整用药。
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时间治疗学在高血压病治疗中的应用 （三）
抑制清晨觉醒后的血压骤升 ： 选择适宜的药物和给药方式可有效控制清晨血压的骤升从 而减少清晨心血管事件的发生。根据患者血压波动的节律性, 选择能24小时控制血压的长效制剂,如果使用短、中效制剂,一 定要按时给药;可于清晨醒后立即服药,尽快起效控制血压以降 低其高危性;老年患者清醒后起床动作宜慢、活动量宜小,逐渐 过度到适宜的日常生活和工作,特别对喜欢晨练的高血压患者 建议不宜大运动量锻炼;提倡家庭自我监测管理清晨血压,如有 必要可提供额外的降压治疗。
高血压的时间治疗学
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曹国良
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时间治疗学（chronotherapy) 时间治疗学（chronotherapy)基本原则
时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作 的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/或剂量、或 应用特殊制剂，调整相应时段内血液或组织中的药 物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发 生。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（4 ）
美托洛尔：呈脂溶性，口服后1.5小时血药浓度达峰值， 最大作用时间为1～2小时。消除半衰期(T1/2)为3~5小时，肾 功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾脏排泄。适用于 肾功能不全病人。 比索洛尔：是高度心脏选择性的β受体阻断剂。口服吸 收迅速完全，生物利用度高，首过效应低，血药浓度达峰值 时间1.7～3.0小时，血浆半衰期约10～12小时。肝肾双通道 排泄(各50％)，服药后根据血压心率调整药物剂量或加用其 他药物。
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高血压病的时间治疗学的主要目的 高血压病的时间治疗学的主要目的
至少应达到3个目的：（1）降低昼夜整体血压 水平；（2）有效抑制清晨时段血压的快速上升； （3）维持夜间血压的适度下降（即杓型血压状态）。
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实现高血压的时间治疗的主要途径
一般来讲，高血压的时间治疗可经以下两种途 径实现：（1）应用定时定量释放活性成分的降压制 剂；（2）根据降压药物的药代动力学及时间药理学 特点，有针对性的调整投药时间及剂量。
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什么是高血压“时间治疗学” 什么是高血压“时间治疗学”
高血压的时间治疗学就是选择合适的药物及给药时间,使 降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致,并能24小时全 程稳定地控制血压,恢复正常模式的勺型血压,减小血压的变 异性,安度清晨危险,从而减轻靶器官损害,避免冠心病、急性 心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ ） 高血压药物的起效时间与追加药物时机（3）
普萘洛尔：呈脂溶性，首过效应明显，个体对 药物敏感性差异大。服用后1～2小时达峰浓度，作 用维持3～7小时。因可诱发气道痉挛、对糖脂代谢 有不良影响和外周血管的副作用，近年来临床应用 受到限制。
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血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
Hermida等应用48h动态血压监测技术观察了不同时间应 用缬沙坦的降压作用及其对血压昼夜节律的影响。在该研究 中，受试者分别于清晨觉醒后即刻或晚上睡前服用缬沙坦， 治疗3个月后复查动态血压监测。结果表明，两种服药方案 对昼夜平均血压的作用相似。但睡前服药组昼夜血压比值却 显著增高（较清晨服药者增高6%，P<0.001），并因此使73% 的非杓型血压者转变为杓型血压。结论认为无论任何时间服 用缬沙坦均能提供24h有效的降压作用，应该根据患者血压 的昼夜节律特征确定服药时间，以保证在有效降压的同时能 够纠正异常的血压节律，进而减少心血管事件的危险性。
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常用降压药物时间治疗学询证医学证据
常用降压药物： 常用降压药物： 肾素肾素-血管紧张素转换酶抑制剂 钙通道拮抗剂 α受体阻滞剂 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 β-受体阻滞剂 利尿剂
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肾素肾素-血管紧张素转换酶抑制剂
研究证实，清晨或晚上服用此类药物的降压作用有所 不同。HOPE研究的一个亚组分析显示，晚上服用雷米普利对 于夜间血压作用更强，从而有助于将非杓型血压状态转变为 杓型血压状态。Kuroda等则观察了不同时间用药对清晨血压 陡升的影响。该研究共入选了30例高血压患者，随机为其晚 上睡前或早晨服用一次群多普利。结果发现睡前服药可以安 全有效的控制清晨血压的迅速升高而不会造成夜间血压的过 度降低。因此，部分高血压患者（尤其是非杓型血压者）可 能更适宜于晚上服用此类药物。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（6 ）
卡托普利：口服吸收率70％，用药后15分钟进入血液循环， 1小时血药浓度达峰值，消除半衰期为4～6小时，95％以上经 肾脏排泄。用于高血压治疗时，宜从小剂量开始，12.5～ 25mg，常用剂量为25~lOOmg，每日两次或三次服用。一般口 服治疗剂量后60~90分钟产生最大降压作用。对于急性重症高 血压，可含服或嚼服卡托普利降压。用药后1～2周血压下降 不明显，可加量或加用其他药物。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（2 ）
螺内酯 ：口服后，80％在体内代谢为有活性的坎利酮， 口服25～l00mg，1日左右起效，2～3天后达高峰，停药后作 用仍可维持2～3天。半衰期受服药方式影响，每日服药1~2 次，Tl／2为13~24小时(平均19小时)；每日服药4次，T1/2为 9~16小时(平均12．5小时)。如降压效果不理想，于用药后2 周调整用药。 阿米洛利：通过抑制氢钠交换影响肾远由小管对钠的重吸 收，间接减少钾的丢失失。副作用小，不会造成大量丢钾丢 镁，不升高醛固酮活性。此外，阿米洛利还有助于保镁。阿 米洛利2．5～l0mg，口服2小时内起效，3～4小时达血药峰 浓度，作用持续时间6～10小时，半衰期6～9小时。
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时间治疗学在高血压病治疗中的应用 （二）
血压的夜间下降幅度应控制到一个理想水平： 对于夜间血压下降不足10%者可采用长效降压药物(如依那 普利、硝苯地平控释剂)每晚1次顿服的方法,必要时还可加用1 种短效降压药物,这样即可增强夜间降压效果,又可保证次日清 晨仍维持一定水平的血药浓度。对于夜间血压下降超过30%者, 则应避免在晚上服用短效速效降压药物,而早晨1次顿服长效药 物效果可能较理想。夜间血压下降幅度在10～20%者可据上述方 案酌情处理。当然,临床实际工作中还应考虑到患者的依从性和 药物对靶器官的保护作用。
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β-受体阻滞剂
有关β-受体阻滞剂的时间治疗学研究尚少。Sica等研 究了普萘洛尔缓释剂与控释剂对血压昼夜节律的影响。结果 表明，每晚一次口服普萘洛尔控释剂在不影响整体降压效果 的同时，可以更有效的降低清晨时段的血压，因此认为这种 剂型能够提供更好的心血管系统保护作用。
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2012-4Biblioteka 29 12钙通道拮抗剂Portaluppi等以16例伴有慢性肾功能衰竭的高 血压患者进行了交叉设计、随机、双盲、安慰剂对 照研究，旨在观察不同服药时间对非杓型血压的影 响。该研究分别为受试者于早8:00时或晚20:00时服 用依拉地平缓释剂（5mg/d），并在用药前与用药4 周后监测24h动态血压。结果发现，两种服药方案对 于24h平均血压有相同的降压作用，但晚上服药时能 更有效的降低患者夜间平均血压，进而有助于使非 杓型高血压转变为杓型状态。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（5 ）
卡维地洛：口服给药可很快被吸收，大约在1小 时达到最大血浆浓度，消除半衰期约6～10小时。其 主要通过胆汁排泄，少部分以代谢产物形式经过肾 脏排泄。起始剂量12.5～25mg／d，根据心率和血压 调整药物剂量。如无效在两周后加用其他药物。
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α受体阻滞剂
研究表明，与全天其他时段相比，α受体阻滞 剂在清晨能够更为显著的降低外周血管阻力。每晚 一次口服多沙唑嗪在全天都能起到有效的降压作用， 但对清晨血压作用最为显著。 研究提示，无论单药治疗还是联合用药，早上 服用多沙唑嗪肠溶片未能提供24h有效的降压作用； 而夜间服药却能有效降低昼夜血压均值，特别是夜 间血压水平。
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高血压药物的起效时间与追加药物时机（ 高血压药物的起效时间与追加药物时机（8 ）
福辛普利：在胃肠道和肝脏迅速完全水解，生成活性成 分。血药浓度达峰值时间为3小时，给药后3～6小时抑制作用 达高峰。T1/2为11.5小时。由肾脏和胆道双通道排泄。常用剂 量为l0～40mg，每日一次。服用药物4周后，根据血压反应适 当调整剂量或加药。 培哚普利：为不含巯基的长效ACEI。口服吸收快，在肝 内约有20％经生物转换后形成有活性的代谢产物培哚普利拉。 原形培哚普利在1小时内达到峰值浓度，于服药后3～4小时后 培哚普利拉血药浓度达峰值。半衰期为27~33小时。服药后 4～6小时达到最大降压作用，持续约14小时。常用剂量4～ 8mg，每日1次或2次。用药后4周，根据血压情况调整剂量。