肿瘤的免疫治疗和疗效评价
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制或促进肿瘤生长。 针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。
目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IFN-α和IL-2。
不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗和部分化 疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可通过减少髓 系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、 紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从不同环节调节免疫反应。
现在是7页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤免疫治疗相关假说
双相调节假说：
在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既可能抑制、也可能促进肿瘤的
生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞 （NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥大细胞和B细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑
现在是22页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤疗效评价－非靶病灶
•完全缓解(CR ) – 非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。 •未达完全缓解(PR)/稳定（SD）– 非靶病灶减少，但一个或多个 非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤 标记物不正常，可判断为SD。 •疾病进展(PD) – 出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。
Approvato
Investigazionale (Fase I/II)
Approvato
Approvato
Approvato
Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I) Investigazionale (Fase II/III) Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I-II) Investigazionale Investigazionale (Fase I)
Name
Rituxan Herceptin Campath
Erbitux Avastin
Malignancy
B cell lymphoma Breast, lymphoma
B-CLL Colo-rectal Colo-rectal
Target CD20 Her-2/neu CD52 EGFR VEGF
Bivatuzumab-Mertasina (BIWI-1) Oregovomab
Labetuzumab
h-R3 NImotuzumab (188)-Re MAb 806 MAb G250 (CAIX) MAb G250 (131) I
现在是13页\一共有55页\编辑于星期二
Target TAA
Target disease
Ca colon-retto
Ca ovaio
Ca testa-collo
Ca ovaio
Ca colon-retto
Ca testa-collo glioblastoma NSCLC, glioblastoma Ca renale
ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2 ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2
Mechanism of action
Clinical phase
17-1A
Ca colon-retto
ADCC, CDC, antiproliferativo diretto Approvato
HER-2 HER-2
VEGF
HER-2
EGFR FAP(Fibroblastic activation protein) HER-1 CD44v6 CA 125 CEA HER-1 EGFRvIII Proteina G250 o (CAIX)
•部分缓解(PR) – 靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。 •疾病稳定(SD) – 靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。 •疾病进展(PD) – 靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。
注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之
和增大未达20%，则不应评价为“PD”。
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等 肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿
瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。
现在是11页\一共有55页\编辑于星期二
Antibody-based immunotherapy
Inibizione angiogenesi, ADCC, CDC
Blocco in G1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulare Pro-apoptotico, blocco fosforilazione di Exxar
Malignancy
AML
B cell lymphoma
Target
CD33
(calicheamicin)
CD20
(131In / 90Y)
现在是12页\一共有55页\编辑于星期二
Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors
Name
Edrecolomab (Panorex)
Transtuzumab (Herceptin) Pertuzumab (2C4)
Bevacizumab (Avastin)
Cetuximab (IMC-C225, Erbitux)
Panitumumab (ABX-EGF,Vectibix) Sibrotuzumab (BIBH-1) Sibrotuzumab(131) I Matuzumab (EMD 72000)
现在是19页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤的直径（RECIST） 、面积变化(WHO)
体积的关系
直径
面积
体积
缓解
减少30% 减少50%
进展
增加12% 增加20% 增加25%
增加30%
减少50% 减少75%
增加25% 增加44% 增加56% 增加69%
减少65%
减少87%
增加43% 增加75% 增加95%
现在是8页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤的主动免疫治疗
非特异性主动免疫疗法
非特异性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）、左旋咪 唑（LMS），香菇多糖等
细胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。
现在是9页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤的主动免疫治疗
特异性主动免疫疗法——肿瘤疫苗
Ø对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及；
Ø某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没 有提及。
现在是16页\一共有55页\编辑于星期二
RECIST标准的诞生
Ø在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采
用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO 标准中的CR、PR、SD、PD。 Ø首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI
WHO与RECIST疗效评价标准比较
疗效 WHO（两最大垂直径乘积变化）RECIST（最大径总和变化）
CR 所有病灶消失维持4周
所有病灶消失维持4周
PR 缩小50%，维持4周
缩小30%，维持4周
SD 非PR/PD
非PR/PD
PD 增加25% 病灶增加前非CR/PR/SD
增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD
增加120%
现在是20页\一共有55页\编辑于星期二
最长径之和:
Target Lesions Sum of Longest Diameter (Shish Kabob)
治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开坏死区 域。
现在是21页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤疗效评价－靶病灶
•完全缓解(CR ) – 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。
转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解（CR）率达16%，有效 部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。但是，免疫重建策略也 伴随严重的自身免疫反应相关的副作用
现在是3页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤免疫治疗相关假说
获得性局部免疫豁免假说：
活化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞——治疗性肿瘤疫苗 直接阻断免疫系统的负性调节机制——负向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向： 抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。 诱导肿瘤细胞免疫原性死亡——新型生物化疗
免疫原性细胞死亡
免疫原性细胞死亡——抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织——逆转 免疫抑制性微环境
有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他滨杀灭浸
润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL-2和粒-巨噬细胞集落刺激因 子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌21例，7例达CR。更重 要的是，免疫系统活化者的疾病进展时间明显长于未活化者（23.8 个月对10.5个月）。
Ca mammario
Ca mammario, ovaio, prostata, polmone, colon Ca rene, colon, NSCLC, mammella, LLC, linfomi Ca colon, testa-collo, NSCLC, pancreas
Ca colon-retto
ADCC, CDC, pro-apoptotico ADCC
Inibitore sintesi proteica
ADCC, CDC
ADCC, CDC
Apoptosi RT locale (β-particelle) Pro-apoptosi, angiogenesi ? ADCC,CDC, pro-apoptotico
现在是4页\一共有55页\编辑于星期二
治疗性肿瘤疫苗
2010年4月美国FDA批准负载前列 腺酸性膜抗原的自体树突细胞 疫苗Sipuleucel-T治疗激素抵抗 的转移性前列腺癌，标志着治 疗性肿瘤疫苗获得突破性进展。
现在是5页\一共有55页\编辑于星期二
抗 CTLA-4 单克隆抗体
现在是6页\一共有55页\编辑于星期二
目前肿瘤治疗的疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
现在是14页\一共有55页\编辑于星期二
WHO疗效评价标准
化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作 用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗 效评价标准。
b
a
(a)
代二
表 及维
肿瘤 面 积
其 最 大 垂 直
（双 径 ） 测量
径 ：以
(b)
的 乘
积
最 大 径
现在是15页\一共有55页\编辑于星期二
WHO疗效评价标准的不足之处
Ø评价哪些病灶？所有的还是部分的？ Ø在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？
Ø肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标准
对此没有给出统一的要求；
Ø过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病 人过早地失去了治疗机会；
灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；
抗原肽疫苗；
基因工程瘤苗；
DC疫苗；
抗独特型抗体疫苗； 核酸疫苗； 免疫调节性抗体。
现在是10页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤的被动免疫治疗
过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、 CIK细胞、
肿瘤的抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
（优选）肿瘤的免疫治疗和疗效 评价
现在是1页\一共有55页\编辑于星期二
目前的肿瘤治疗方案
外科治疗
化疗
放疗
现在是2页\一共有55页\编辑于星期二
免疫治疗
肿瘤免疫治疗相关假说
免疫编辑假说： 免疫监视——免疫平衡——免疫雕刻——免疫逃逸
化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原特异性淋
巴细胞并使用大剂量IL-2维持其活性。 免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治疗失败的
杂志上正式发表。
现在是17页\一共有55页\编辑于星期二
RECIST标准的优点
Ø创建RECIST标准的理论基础：
肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细 胞数量的变化。
ØRECIST标准较WHO标准的优点：
更科学的理论基础； 简化测量步骤； 减少误差；
重复效果更好。
现在是18页\一共有55页\编辑于星期二
目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IFN-α和IL-2。
不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗和部分化 疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可通过减少髓 系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、 紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从不同环节调节免疫反应。
现在是7页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤免疫治疗相关假说
双相调节假说：
在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既可能抑制、也可能促进肿瘤的
生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞 （NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥大细胞和B细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑
现在是22页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤疗效评价－非靶病灶
•完全缓解(CR ) – 非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。 •未达完全缓解(PR)/稳定（SD）– 非靶病灶减少，但一个或多个 非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤 标记物不正常，可判断为SD。 •疾病进展(PD) – 出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。
Approvato
Investigazionale (Fase I/II)
Approvato
Approvato
Approvato
Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I) Investigazionale (Fase II/III) Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I-II) Investigazionale Investigazionale (Fase I)
Name
Rituxan Herceptin Campath
Erbitux Avastin
Malignancy
B cell lymphoma Breast, lymphoma
B-CLL Colo-rectal Colo-rectal
Target CD20 Her-2/neu CD52 EGFR VEGF
Bivatuzumab-Mertasina (BIWI-1) Oregovomab
Labetuzumab
h-R3 NImotuzumab (188)-Re MAb 806 MAb G250 (CAIX) MAb G250 (131) I
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Target TAA
Target disease
Ca colon-retto
Ca ovaio
Ca testa-collo
Ca ovaio
Ca colon-retto
Ca testa-collo glioblastoma NSCLC, glioblastoma Ca renale
ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2 ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2
Mechanism of action
Clinical phase
17-1A
Ca colon-retto
ADCC, CDC, antiproliferativo diretto Approvato
HER-2 HER-2
VEGF
HER-2
EGFR FAP(Fibroblastic activation protein) HER-1 CD44v6 CA 125 CEA HER-1 EGFRvIII Proteina G250 o (CAIX)
•部分缓解(PR) – 靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。 •疾病稳定(SD) – 靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。 •疾病进展(PD) – 靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。
注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之
和增大未达20%，则不应评价为“PD”。
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等 肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿
瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。
现在是11页\一共有55页\编辑于星期二
Antibody-based immunotherapy
Inibizione angiogenesi, ADCC, CDC
Blocco in G1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulare Pro-apoptotico, blocco fosforilazione di Exxar
Malignancy
AML
B cell lymphoma
Target
CD33
(calicheamicin)
CD20
(131In / 90Y)
现在是12页\一共有55页\编辑于星期二
Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors
Name
Edrecolomab (Panorex)
Transtuzumab (Herceptin) Pertuzumab (2C4)
Bevacizumab (Avastin)
Cetuximab (IMC-C225, Erbitux)
Panitumumab (ABX-EGF,Vectibix) Sibrotuzumab (BIBH-1) Sibrotuzumab(131) I Matuzumab (EMD 72000)
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肿瘤的直径（RECIST） 、面积变化(WHO)
体积的关系
直径
面积
体积
缓解
减少30% 减少50%
进展
增加12% 增加20% 增加25%
增加30%
减少50% 减少75%
增加25% 增加44% 增加56% 增加69%
减少65%
减少87%
增加43% 增加75% 增加95%
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肿瘤的主动免疫治疗
非特异性主动免疫疗法
非特异性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）、左旋咪 唑（LMS），香菇多糖等
细胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。
现在是9页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤的主动免疫治疗
特异性主动免疫疗法——肿瘤疫苗
Ø对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及；
Ø某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没 有提及。
现在是16页\一共有55页\编辑于星期二
RECIST标准的诞生
Ø在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采
用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO 标准中的CR、PR、SD、PD。 Ø首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI
WHO与RECIST疗效评价标准比较
疗效 WHO（两最大垂直径乘积变化）RECIST（最大径总和变化）
CR 所有病灶消失维持4周
所有病灶消失维持4周
PR 缩小50%，维持4周
缩小30%，维持4周
SD 非PR/PD
非PR/PD
PD 增加25% 病灶增加前非CR/PR/SD
增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD
增加120%
现在是20页\一共有55页\编辑于星期二
最长径之和:
Target Lesions Sum of Longest Diameter (Shish Kabob)
治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开坏死区 域。
现在是21页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤疗效评价－靶病灶
•完全缓解(CR ) – 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。
转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解（CR）率达16%，有效 部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。但是，免疫重建策略也 伴随严重的自身免疫反应相关的副作用
现在是3页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤免疫治疗相关假说
获得性局部免疫豁免假说：
活化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞——治疗性肿瘤疫苗 直接阻断免疫系统的负性调节机制——负向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向： 抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。 诱导肿瘤细胞免疫原性死亡——新型生物化疗
免疫原性细胞死亡
免疫原性细胞死亡——抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织——逆转 免疫抑制性微环境
有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他滨杀灭浸
润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL-2和粒-巨噬细胞集落刺激因 子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌21例，7例达CR。更重 要的是，免疫系统活化者的疾病进展时间明显长于未活化者（23.8 个月对10.5个月）。
Ca mammario
Ca mammario, ovaio, prostata, polmone, colon Ca rene, colon, NSCLC, mammella, LLC, linfomi Ca colon, testa-collo, NSCLC, pancreas
Ca colon-retto
ADCC, CDC, pro-apoptotico ADCC
Inibitore sintesi proteica
ADCC, CDC
ADCC, CDC
Apoptosi RT locale (β-particelle) Pro-apoptosi, angiogenesi ? ADCC,CDC, pro-apoptotico
现在是4页\一共有55页\编辑于星期二
治疗性肿瘤疫苗
2010年4月美国FDA批准负载前列 腺酸性膜抗原的自体树突细胞 疫苗Sipuleucel-T治疗激素抵抗 的转移性前列腺癌，标志着治 疗性肿瘤疫苗获得突破性进展。
现在是5页\一共有55页\编辑于星期二
抗 CTLA-4 单克隆抗体
现在是6页\一共有55页\编辑于星期二
目前肿瘤治疗的疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
现在是14页\一共有55页\编辑于星期二
WHO疗效评价标准
化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作 用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗 效评价标准。
b
a
(a)
代二
表 及维
肿瘤 面 积
其 最 大 垂 直
（双 径 ） 测量
径 ：以
(b)
的 乘
积
最 大 径
现在是15页\一共有55页\编辑于星期二
WHO疗效评价标准的不足之处
Ø评价哪些病灶？所有的还是部分的？ Ø在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？
Ø肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标准
对此没有给出统一的要求；
Ø过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病 人过早地失去了治疗机会；
灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；
抗原肽疫苗；
基因工程瘤苗；
DC疫苗；
抗独特型抗体疫苗； 核酸疫苗； 免疫调节性抗体。
现在是10页\一共有55页\编辑于星期二
肿瘤的被动免疫治疗
过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、 CIK细胞、
肿瘤的抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
（优选）肿瘤的免疫治疗和疗效 评价
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目前的肿瘤治疗方案
外科治疗
化疗
放疗
现在是2页\一共有55页\编辑于星期二
免疫治疗
肿瘤免疫治疗相关假说
免疫编辑假说： 免疫监视——免疫平衡——免疫雕刻——免疫逃逸
化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原特异性淋
巴细胞并使用大剂量IL-2维持其活性。 免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治疗失败的
杂志上正式发表。
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RECIST标准的优点
Ø创建RECIST标准的理论基础：
肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细 胞数量的变化。
ØRECIST标准较WHO标准的优点：
更科学的理论基础； 简化测量步骤； 减少误差；
重复效果更好。
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