25-抗病原微生物概述

主动转运泵作用：
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外， 这种泵因需能量，故称主动转运泵（或主动流 出系统）。由于这种主动转运泵的存在使药物 在菌体内的浓度降低而出现耐药性。
改变代谢途径
细菌对磺胺类抗菌药的耐药性可 能与细菌改变叶酸代谢途径，通过产 生大量的PABA，或者利用外源性叶酸 生成二氢叶酸有关。
生活中多数人理解有差异。经常神神秘秘的 说：“XX正在化疗，可能是得了癌症。”其实，不 一定。我们患有急性扁桃体炎、肺炎或者胃肠道感 染时的药物治疗都是化疗。
病原微生物（细菌、病毒、放线菌、真菌、立 克次体、衣原体、支原体、螺旋体）感染性疾病遍 布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药也就 成为应用最广泛的抗病原微生物药。
喹诺酮类抑制拓扑异 构酶Ⅱ、Ⅳ，影响DNA 的合成
50S：大环内酯类、林可霉 素类、氯霉素类 30S：四环素类 全过程：氨基糖苷类（杀菌）
利福霉素类抑制以DNA 为模板的RNA多聚酶的 作用，抑制RNA的合成
G-菌外膜有丰富的脂多糖/内毒 素，与带正电荷的多黏菌素类 结合；真菌细胞含有大量固醇 类物质，与制霉菌素、两性霉 素等多烯类抗生素结合
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抗病原微生物药概述
抗病原微生物药(antimicrobial drugs)是
指对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微 生物感染性疾病的药物。 包括抗菌药、抗病毒药、
抗真菌药、抗结核药等。 属于化疗药
抗微生物药是现代药物发展中最常用和最 具有潜力的一类药物
抗病原微生物药与化学治疗学
区分耐受性
细菌交在叉自耐身药(生Cr存oss过R程esi中sta的nc一e)：种病特原殊体表对现某种形药式
物耐药后，对于结构相似或作用机理相同的药物也 耐药，称之为交叉耐药。根据程度的不同，又有完 全交叉耐药和部分交叉耐药之分。
耐药性可分为固有耐药性和获得耐药性
固有耐药又称天然耐药性，是由细菌染色 体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球 菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌 对青霉素天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生 素均不敏感。
抑菌药：仅抑制病原菌生长繁殖无杀灭作用 杀菌药：不仅抑制并能杀灭病原菌 用最低抑菌浓度、最低杀菌浓度评价抗菌活性
最低抑菌浓度（MIC）：指体外抗菌实验中，抑制供试细菌生长的抗菌药物的最低浓度 最低杀菌浓度（MBC）：指体外抗菌实验中，杀灭供试细菌的抗菌药物的最低浓度
c. 抗生素后效应(post antibiotic effect,PAE) ：是指 细菌与抗菌药短暂接触后，当抗菌药的血药浓度降 至最低抑菌浓度以下，细菌的生长繁殖仍受到持续 抑制的现象。
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
+ 对氨苯甲酸
↑ 磺胺 砜类
(PABA) 对氨水杨酸
↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
四氢叶酸 一碳单位 核酸合成
干扰叶酸代谢可阻碍核酸前体物嘌呤、嘧啶的合成
抑制核酸合成妨碍细菌生长繁殖
喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→mRNA↓
——评价抗菌药物活性的重要指标
几乎所有抗菌药物都有不同程度的抗生素后效应
d．安全性指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) CI= LD50/ED50
药物治疗效果↑
CI↑
对机体的毒性↓
临床价值↑
二、抗菌作用机制
叶酸是细菌合成嘌呤、 嘧啶的前提；磺胺类抑 制叶酸的合成
2．注意个人卫生，尤其是正确洗手。 3．避免细菌感染 。如果去医院探视耐万古霉 素肠球菌（VRE）感染的患者，应听从医院有关人 员的指导，做好消毒、隔离工作，避免因探视而感 染此种疾病。 4．提高机体的抵抗力。 由于“超级细菌” 难以治疗，自身免疫力是最好武器，对付它最好的 办法是防御。加强身体锻炼，合理膳食，注意休息。
化学治疗学(chemotherapy, 化疗)：病原微生物 、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。
化疗药：用于治疗病原微生物、寄生虫及癌细 胞所致疾病的药物。包括 抗病原微生物药(antimiczobial drug)
化疗药物 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug)
感染“超级细菌”距离死神就更近一步
打败、跑赢“超级细菌”的关键 是规范用药
2016年8月25日，正式公布了由国家卫生计生 委等14部门联合制定的《遏制细菌耐药国家行动 计划（2016-2020年）》。
超级细菌的预防措施 1．合理使用抗生素。防止滥用抗生素，是预
防超级病菌流行的最重要的手段。公众对抗生素的 使用要坚持“四不”原则：不随意买药、不自行选 药、不任意服药、不随便停药。
药物对病原微生物抑制、杀灭 的过程中，细菌不可能“坐以待毙 ”，也会通过各种途径来对药物产 生抵抗作用，耐药性就是他们“绝 处逢生”的具体表现。
三、耐药性(resistance)及机制
耐药性(resistance)：连续用药后病原体及肿瘤 细胞等对化学治疗药物的敏感性降低，需增加剂量 才能恢复原效应，称耐药性，又叫抗药性。
细胞壁胞质内：磷霉素 胞膜：万古霉素、杆菌肽 胞质外：β-内酰胺类
二、抗菌作用机制
1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3．影响胞浆内生命物质的合成
—— 抑制蛋白质合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成
抑制细胞壁合成
细菌最外层是致密而坚韧的细胞壁，不但能保持细 菌的外形，还能抵抗菌体内外强大的渗透压，具有保护 和维持细菌正常形态的功能。G+细菌细胞壁主要结构 成分是黏肽，青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过 影响黏肽合成的不同环节阻碍细菌细胞壁合成，导致新 生细菌细胞壁缺损。受菌体内的高渗透压的影响，水分 不断渗入，致使细菌膨胀、变形，同时激发自溶酶活性， 使细菌破裂溶解而死亡。
抗菌药：指对病原菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生
素、人工合成抗菌药。
抗生素（Antibiotics）是由细菌、真菌或其他微生物在代
谢过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质
药物、病原体、宿主三者之间的 相互作用
机体
化疗药物
抗菌作用
病原微生物
耐药性
应用抗病原微生物药治疗感染性疾病的过程中，应注 意机体、病原体、药物三者间的相互关系， 病原体的致 病性对感染性疾病的发生起着重要作用，但病原体并不能 决定疾病发展的全过程，机体的抗病性是战胜病原体，使 其不能致病或发病后迅速康复的机体内在因素，抗病原微 生物药的应用为机体彻底消灭病原体，促进疾病痊愈提供 了有力武器。选择使用时，必须在恢复和提高机体防御功 能的前提下，充分利用药物的体内过程发挥药物的治疗作 用，同时防止细菌耐药性的产生，并尽量避免和降低药物 对机体不良反应的发生。
展望
美国科学家在2015年发现的新型抗生素 Teixobactin，可杀死耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌MRSA、耐万古霉素肠球菌VRE、结核分 枝杆菌等多种致命的病原体；不会诱发耐药。
中新网2016年9月13日电 据澳洲日报报道，墨 尔本大学的华裔女博士和她的团队研发的星形蛋白 质分子链“结构纳米工程抗菌肽聚合物——SNAPP” 在对抗耐抗生素的超级细菌方面取得重大突破，通 过“撕裂”细菌细胞壁杀死细菌，毒性低，有望用 于临床。
一、相关术语（为使用药的安全、有效，下面介绍与抗病原微生物药
相关的术语）
a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药：单一菌种、单一菌属 广谱抗菌药：多数G+、G-菌，衣原体、支原
体、立克次体、螺旋体、原虫等 b. 抗菌活性 (antibacterial activity)
哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基 构成，因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核 蛋白体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋 白质合成。
︱
抑
制
细
菌
氨基苷类
氨基苷类
蛋
白
质
氨基苷类
四环素类
合
成
︱
大环内酯类
氯霉素类 林可霉素类
影响叶酸代谢
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶
获得性耐药性是由于细菌与抗菌药接触后 敏感性降低或消失，多数由质粒介导。如金黄 色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而耐药。细菌的获得 性耐药可因中断与抗菌药接触而消失，也可由 质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成 为固有耐药。
曾经抗生素被视为伤员的“续命剂”，如今却成为“超级细菌”的助力器。
耐药性机制
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝N-氨乙酸酰↗↘胞壁酸消合旋成酶酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
增加胞浆膜通透性
细菌胞浆膜主要是由类脂质和 蛋白质分子构成的一种半透膜，具有 渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌 素类抗生素为阳离子型表面活性剂， 能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结 合；而制霉菌素和两性霉素B等能与 真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们 均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体 内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和 盐类等重要物质外漏，从而使细菌死 亡。
化疗药物发展简史
古希腊人用雄蕨（male fern）作为肠道驱虫药 古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病 我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载 16世纪水银被用于治疗梅毒 17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾. 1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil) 对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用 1929 Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用 1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉 素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生 素“黄金年代”
改变药物作用靶位：
细菌改变了与抗生素结合部位的靶蛋白， 使该部位发生结构或位置的变化，使抗生素 不能与靶位结合，导致耐药性的产生。如肠 球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰 胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低 青霉素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐 药机制。
改以通过改变通道蛋 白性质和数量来降低细菌的膜通透性，导 致药物进入菌体内减少而产生获得性耐药 性。很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无 效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入 铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。
氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类谷氨酸食物二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨苯甲酸一碳单位paba核酸合成干扰叶酸代谢可阻碍核酸前体物嘌呤嘧啶的合成谷氨酸食物二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨苯甲酸一碳单位paba核酸合成干扰叶酸代谢可阻碍核酸前体物嘌呤嘧啶的合成磺胺磺胺对氨水杨酸对氨水杨酸甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制dnadna回旋酶回旋酶复制受阻复制受阻dnadna合成合成利福平利福平抑制依赖抑制依赖dnadna的的rnarna多聚酶多聚酶mrnamrna药物对病原微生物抑制杀灭的过程中细菌不可能坐以待毙也会通过各种途径来对药物产生抵抗作用耐药性就是他们绝处逢生的具体表现
抑制菌体蛋白质合成
细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成， 多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成。①大环内酯类抗生素、氯 霉素、林可霉素能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成 呈可逆性抑制。②四环素能与核蛋白体30S亚基结合，使肽链的 形成与延伸受阻而抑制蛋白质合成。③氨基甙类抗生素主要作用 部位是30S亚基结合，影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌 作用。
威胁人类健康的问题
抗生素一直被认为是消灭 许多传染病的武器
今天随着耐药性的播散， 其效果越来越下降
WHO 1990
抗菌药合理使用的话，是细菌 的“克星”。如若滥用，细菌对抗 药物化身成为“超级细菌”。
“超级细菌”有多可怕？
超级细菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力 （不会产生新的疾病），而是它对普通抗菌药物的 抵抗能力，导致被感染者“无药可救”。世卫组织 称：感染“超级细菌”患者的死亡率大约是感染不 耐药细菌患者的两倍。另有专家预测，按照目前的 态势，新的“超级细菌”还会陆续出现，10—20年 内，现在所有的抗生素对它们都将失去活性。
因此，合理使用抗病原微生物药不 仅可杀灭病原微生物、控制感染， 而且可以有效降低药物不良反应对 机体健康的危害，同时还可延缓细 菌耐药性、防止药物治疗失败。
1.产生灭活酶细菌产生灭活抗菌药物的酶，使抗 菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一 。
2.改变药物靶位结构 3.降低胞浆膜通透性 4.主动转运泵作用 5.改变代谢途径
产生灭活酶：
使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去 抗菌活性。（1）水解酶：如β-内酰胺酶可使青霉 素类、头孢菌素类的β-内酰胺环裂解，药物结构破 坏而失效。（2）钝化酶：细菌在接触到氨基苷类 抗生素后产生钝化酶如乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸 化酶等，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到 氨基苷类的氨基或羟基上，使氨基甘类的结构改变 而失去抗菌活性。