胆囊结石发病机制的当前认识

最近，和ＣＣＫ作用相反的激素——成纤维细胞生长
因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）－１９被发现，它
万方数据
ＮＰａＵ基因表达增加，使肠腔胆固醇摄取增多； 同时ＡｃＡ砣基因表达增加，使摄人的游离胆固醇
迅速酯化，形成乳糜微粒进入体内。对胆石病人小 肠胆固醇转运的研究表示，抑制小肠胆同醇摄取有 可能调节胆汁胆固醇含量，成为防治胆囊结石的一 个重要途径。 胆囊在胚胎发育学上与小肠具有共同来源，其 黏膜具有类似小肠的绒毛样结构。研究发现，在小 肠表达的基因，如与胆同醇代谢相关的ＮＰＣＩ
总之，ＦＧＦ－１９作为新发现的因子，在胆囊结石中的
作用正在受到关注。 三、胆囊结石发生的细菌感染以及免疫因素 上海瑞金医院研究发现，胆石病人的胆囊黏膜、 胆汁中存在螺杆菌与弯曲杆菌属的１６Ｓ ＲＮＡ。 Ｍａｕｒｅｒ等从小鼠模型发现，胆螺杆菌、肝螺杆菌以 及鼠螺杆菌的感染能明显促进胆囊结石发生。此 外，还在胆石核心检测到细菌１６Ｓ ＲＮＡ，测序分析 显示主要是痤疮丙酸杆菌、假单胞菌等。Ｃｒａｗｆｏｒｄ 等研究墨西哥城１ ０３例胆石病人，其伤寒杆菌携带 率为５％，进一步在小鼠模型证实伤寒杆菌具有促 进小鼠成石的作用。胆囊炎症可以通过免疫球蛋 白、黏蛋白炎症因子等因素影响胆囊组织以及胆汁 成分，促进胆固醇结晶形成和胆石生长。这些研究 提供了细菌感染与免疫因素参与胆石发病机制的依 据。 四、结语 目前的研究表明，胆囊结石是遗传与环境因素 共同参与的疾病，机体的脂质代谢异常为其发病的 病理生理学基础。肥胖、脂质代谢与糖代谢异常被 认为是胆囊结石的危险因素。因此，胆囊结石属于 代谢综合征范畴，与糖尿病、冠心病的发生具有交叉 性。上海瑞金医院以往的研究发现，与代谢综合征 相关指标异常的病人，如体重指数增加、血清ＨＤＬ 降低、三酰甘油升高、高血压等，其胆囊结石发生的 危险度增高，属于胆囊结石高危人群，支持胆囊结石 为代谢综合征的表现。对胆石发病机制的认识，包 括遗传因素作用的细化与易感基因的进一步定位； 肠肝轴脂质代谢方面，有肝细胞胆固醇转运的中间 过程，小肠摄取胆固醇的调控，ＦＧＦ．１９对胆囊结石 的作用；以及细菌与免疫在机制及临床方面的深入， 等等。上述研究还都需要国内外胆囊结石研究的同 道们继续作出努力与贡献，以实现人类对胆囊结石 预防的最终目标。
ｉｎｇ ｂｉｎｄ－
不同人种胆囊结石基因的差异定位，支持胆囊结石 为多基因遗传性疾病。此外，对线粒体基因组的研 究发现，胆囊结石存在一定程度的母系遗传特点，线 粒体Ｂ４ｂ基因型与胆囊结石发生有关。目前，包括 上海瑞金医院、美国国立癌症研究所（ＮＣＩ）等多个 实验室组成的国际胆囊结石协作组正在采用全基因 相关（ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＧＷＡ）技术研究胆 囊结石易感基因，可望从不同人群揭示与胆囊结石 相关的遗传性及相关致病基因。 二、胆石病人肠肝轴的胆固醇与胆汁酸代谢 近年来胆囊结石研究的又一热点是肠肝轴胆固 醇、胆汁酸代谢异常与胆囊结石的关系。肝脏是形 成胆汁的器官、胆囊储存胆汁并作为胆石形成部位、 小肠吸收胆汁中胆固醇与胆汁酸。整个肠肝轴对胆 固醇、胆汁酸代谢过程及胆囊结石发生非常重要。 对胆石病人肝脏基因表达的检测显示，胆小管
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胆囊结石发病机制的当前认识
蒋兆彦韩天权张圣道
胆囊结石是普外科常见的疾病，其中大多数结 石中胆固醇含量超过５０％，属于胆固醇结石。自上 世纪６（Ｊ年代，国内外研究者对胆石发生机制的探索 形成了３个共识，成为胆石病的经典学说：①胆汁中 胆固醇过饱和，是胆囊结石发生的必要条件与胆石 形成的基础；②胆汁中促／抗成核因子平衡的破坏， 导致胆固醇单水结晶的形成；③胆囊动力功能的障 碍，参与并促进胆囊结石的发生。近年来，对胆石发 病机制的不懈研究又增添了新的认识。 一、胆囊结石的遗传因素与易感基因 胆囊结石具有一定的遗传特性，在一些特定家 系以及Ｐｉｍａ印第安等人群中发病率较高。２００５ 年，瑞典采用４３ １４１对双胎资料研究胆囊结石，发 现同卵双生子发生胆囊结石的一致性为１５％～ ２９％，异卵双生子为１０％～１５％，遗传因素在胆囊 结石发生中约占２５％。上海地区９３个胆囊结石家 系共计５６３人的资料，总体胆囊结石患病率为 ５４．３％，明显高于普通人群。国内外研究者采用候 选基因法，在不同人群中发现载脂蛋白（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏ－ ｔｅｉｎ，Ａｐｏ）Ｅ、ＡｐｏＢ、三磷酸腺苷结合盒（ＡＴＰ
ＣＩ
Hale Waihona Puke ‘２６５‘通过与ＦＧＦ受体结合来调节胆囊的充盈。ＦＧＦ－１９ 主要在回肠末端分泌，摄入门静脉后运输到肝脏，具 有抑制肝细胞胆汁酸合成的作用。上海瑞金医院检 测到，胆囊黏膜也有较高的ＦＧＦ－１９表达，胆石病人 空腹胆囊容积增加是否与ＦＧＦ－１９的含量增加有 关，尚待进一步研究。末端回肠切除术后的病人，由 于ＦＧＦ－１９合成的主要部位丧失，其血清中含量降 低，空腹胆囊容积缩小，但与血清ＣＣＫ含量无关。
ｃａｓｓｅｔｔｅ，ＡＢＣ）Ｇ５／Ｇ８、胆固醇７旷羟化酶等基因
多态性与胆囊结石有关。胆囊结石与多基因遗传相 关，其中以胆固醇转运蛋白基因ＡＢＣＧ５／Ｇ８多态性 与胆囊结石的关系最为密切。为进一步揭示胆囊结 石的致病基因，上海瑞金医院与国家人类基因组南
方研究中心合作，对１２个胆囊结石家系进行全基因
组扫描研究，初步定位胆囊结石相关基因在第３、４、 ９、１２号染色体。同期，美国对３９个墨西哥裔胆囊 结石家系，定位胆囊结石相关基因在第１号染色体。
侧膜胆固醇转运蛋白ＡＢ（Ⅺ５／Ｇ８的表达增加，两者
与胆汁胆固醇含量以及胆同醇饱和指数存在显著的 正相关。这些研究结果提示，ＡＢＣＧ５／Ｇ８表达增加 具有促进肝细胞向胆汁中分泌胆固醇的作用，进而 形成胆固醇过饱和胆汁。为进一步阐明胆汁中过多 胆固醇的来源，从肝脏胆固醇代谢的多个过程进行 研究，包括胆固醇合成、受体介导的血浆脂蛋白胆固 醇摄取、胆固醇酯化以及胆固醇转化为胆汁酸的关 键酶或受体的表达。结果发现，胆石病人肝脏高密
ｃａ
万方数据
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取的胆固醇是如何在肝细胞内转运到胆小管侧膜， 再进一步被ＡＢＣＧ５／Ｇ８转运分泌到胆汁，可能与甾 醇携带蛋白２以及尼曼匹克Ｃ蛋白等有关。 十二指肠与近段空肠是胆固醇摄取的部位。近 年来对小肠上皮细胞的胆固醇摄取过程逐步得到深 入了解。胆固醇不溶于水，需要与胆汁酸和磷脂在 肠腔内形成微胶粒，成为向小肠细胞提供胆固醇的 “供者”。不同胆汁酸的疏水性和亲水性不同，以及 胆汁酸池的“容积”影响该环节，是小肠胆固醇摄取 的两个重要因素。敲除小鼠胆固醇１２ａ一羟化酶基 因后，肝脏无法合成胆酸，降低了胆固醇在微胶粒中 的溶解度，从而使小肠胆同醇摄取降低５０％；即使 高胆固醇饲料喂养，也不增加胆汁胆固醇的结晶形 成。小肠细胞主动摄取胆固醇是由细胞顶端膜上尼 曼匹克Ｃ１样蛋白１（Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ
度脂蛋白（ＨＤＬ）受体——Ｂ型清道夫受体１（ＳＣｆｌＶ—
ｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｂ ｔｙｐｅ
１，ＳＲＢｌ）的ｍＲＮＡ表达和蛋
白表达均增加，且与胆汁胆同醇饱和度具有正相关 性，表示胆石病人胆汁中过多的胆固醇，来源于肝脏 经ＳＲＢｌ摄取的ＨＤＬ胆固醇。动物实验结果也证
基金项目：国家自然科学基金（３０６７２０４２，３０７００３１０）。上海市重 点学科矽ｈ科学基金（￥３０２０４），瑞典Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ Ｃｏｕｎｔｙ Ｃｏｕｎｃｉｌ
作者单位：２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上 海消化外科研究所（蒋兆彦，韩天权，张圣道）；ＳＥ １４１８６ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。Ｄｅｐａｒｔｍｅｍ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。ＫａｒｏｌｉｎｓＩＬａ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｔ．Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ．（蒋兆彦） 通信作者：韩天权，Ｅ－ｍａｉｌ．．ｄｉｇｓｕｒｇｒｊ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯｎＬ
Ｌ１、
ＡＢＣＧ５／Ｇ８、ＡＢＣＡｌ、ＡＢ（Ⅺ１、ＳＲＢｌ、参与胆汁酸摄
取的蛋白——细胞顶端膜侧钠依赖的胆汁酸盐转运
蛋白，以及参与胆汁浓缩的水通道蛋白等，在胆囊黏 膜组织都有一定量的表达。胆囊不仅具有浓缩胆汁 的作用，可能还参与对胆汁胆固醇、胆汁酸的摄取与 调节。这些代谢过程与胆囊结石发生的关系目前尚 未明确。胆囊收缩功能障碍与平滑肌细胞胆囊收缩 素（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ，ＣＣＫ）受体表达的降低有关。
（ＡＬＦ）。Ｒｕｔｈ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊｕｌｉｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
实ＳＲＢＩ摄取ＨＤＬ的过程具有调节胆汁胆固醇含 量的重要作用。敲除Ｓｒｂｌ基因的小鼠，血浆ＨＤＬ 含量增加，胆汁中胆固醇含量降低；相反，Ｓｒｂｌ转基 因小鼠的肝脏，经ＳＲＢｌ摄取的ＨＤＬ胆固醇增加并 分泌人胆汁，血浆ＨＤＬ降低，同时胆汁胆同醇含量 增加。然而，目前尚不清楚的是胆固醇在肝细胞内 转运的中间过程，即肝细胞基底膜侧ＳＲＢｌ受体摄
（收稿日期：２０１ｔＨ）７—１３）
ｌｉｋｅ １
ｐｒｏ－
ｔｅｉｎ，ＮＰＣＩＬｌ）完成，后者为肠腔胆固醇的“受者”。 ８０％的游离胆固醇经乙酰辅酶Ａ：胆同醇转乙酰酶
２（ａｃｙｌ
ｃｏｅｎｚｙｒｎｅ
Ａ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ２，
ＡＣＡＴ２）转化成胆固醇酯，与三酰甘油以及 ＡｐｏｌＭ８蛋白一起包被成乳糜微粒后摄人体内，少 量游离胆固醇经小肠基底膜侧ＡＢＣＡｌ蛋白直接分 泌到血浆形成ＨＤＬ。采用药物抑制小鼠ＮＰＣＩＬｌ 蛋白，或敲除Ａｃａｔ２基因，或敲除Ａｐｏｂ４８基因，均 能降低小肠细胞主动摄取和转运胆同醇，从而预防 胆囊结石的发生。胆石病人近段空肠黏膜的