喷雾干燥制备托伐普坦固体分散体及其评价

2019年第15期广东化工
第46卷总第401期·75·喷雾干燥制备托伐普坦固体分散体及其评价
黄健
(常州市阳光药业有限公司，江苏常州213000)
Preparation and Evaluation of Tolvaptan Solid Dispersions by Spray Drying
Process
Huang Jian
(Changzhou Sunlight Pharmaceutical Co.,Ltd.,Changzhou213000,China)
Abstract:OBJECTIVE Tolvaptan solid dispersions were prepared with soluplus as the carrier by spray drying process.METHODS The evaluation of properties of tolvaptan solid dispersions were investigated by differential scanning calorimetry(DSC),X-ray powder diffraction analysis(XRD)and granulometer. Also the solubility,dissolution rate and stability were investigated.CONCLUSION The tolvaptan solid dispersions with soluplus by spray drying process had changed the dispersion form and had higher dissolution.
Keywords:spray drying proces；solid dispersion；tolvaptan
托伐普坦(Tolvaptan)由日本大冢制药公司开发，为特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征等。

托伐普坦为BCS4类药物，低溶解、低渗透，较差的溶解性导致在胃肠道吸收不足，生物利用度较低，因此，改善托伐普坦的溶解性成为提高其生物利用度的关键因素[1]。

水溶性载体材料Soluplus[2]是德国BASF公司研发的新型辅料，是具有两亲性的高分子增溶剂。

由于其良好的可挤压性、高流动性及抑晶性，在国外广泛应用于固体分散体[3](solid dispersion，SD)。

喷雾干燥固体分散技术[4,5]是指通过喷雾干燥制备固体分散体，从而提高药物溶解度与生物利用度的技术，在制药工业领域中具有广泛应用前景。

喷雾干燥制备工艺过程简单、所得颗粒粒径分布窄，具有良好的重现性，适合于工业化生产。

1仪器与材料
DL410喷雾干燥器-GAS410有机溶剂回收装置(日本雅马拓)；溶出仪(美国Hanson)；差示扫描量热仪(美国TA仪器)；粉末衍射仪(日本岛津)；1260型液相色谱(美国Agilent)；摇床(常州恒隆)。

原料药和对照品(常州市阳光药业有限公司)，Soluplus(德国BASF)，乙腈为色谱纯,其余试剂均为分析纯。

2方法与结果
2.1托伐普坦固体分散体的制备
2.1.1托伐普坦固体分散体的制备
将托伐普坦300g和Soluplus按比例(1∶2，1∶1，1∶0.5，1∶0.2)溶于7500mL二氯甲烷和1500mL乙醇的混合溶液中，设定喷雾干燥设备的进口温度为150℃，风量为8rpm(0.5m3/min)，液体处理量为30mL/min，喷嘴孔径=0.508mm，制备完成后真空干燥24h，备用。

2.1.2.色谱条件
色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18；流动相乙腈-水(60∶40)，检验波长254nm；流速1.0mL/min；柱温25℃，进样量10μL。

2.1.3平衡溶解度试验
称取过量的托伐普坦原料药和固体分散体粉末(1∶1)，置250 mL锥形瓶中，分别加入100mL以下溶媒：水、0.15%十二烷基硫酸钠(SLS)溶液、0.22%十二烷基硫酸钠溶液、pH=1.0盐酸溶液、pH=4.5醋酸钠缓冲液和pH=6.8磷酸缓冲液设置摇床转速150 rpm，温度37±0.5℃，振摇24h后，测定结果如表。

实验结果表明，托伐普坦、固体分散体均没有pH依赖性，随着SLS浓度的增加，平衡溶解度也增加。

同时，固体分散体和原料药相比，平衡溶解度在水中由0.9μg/mL增加至22.1μg/mL，显著提高。

表1API和固体分散体在不同溶媒中的平衡溶解度
Tab.1The saturated solubility of API and SD in different
menstruum
溶媒API/(μg/mL)SD/(μg/mL)
水0.922.1
0.15%SLS-水14.1121.5
0.22%SLS-水40.7373.6
pH=1.0HCl溶液0.823.5
pH=4.5醋酸钠缓冲液0.924.0
pH=6.8磷酸缓冲液0.822.8
2.1.4溶出实验
照中国药典2015版四部通则0931第二法，转速50rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为新配0.22%SLS溶液900mL。

精密称取托伐普坦原料药30
mg，托伐普坦固体分散体适量(相当于原料药30mg)，分别加入4号胶囊中，进行溶出度试验。

分别在5、10、15、20、30及45分钟时取样5mL(同时补充同温等量介质)，0.45μm水系滤膜过滤，取续滤液HPLC进样测定，以外标法计算累积溶出度。

从实验结果看出，托伐普坦制备成固体分散体后均可有效的提高药物的溶出速率和溶出度，其中，托伐普坦与Soluplus比例为1∶1时，可以显著提高药物的溶出速率。

这是因为药物以无定形形式分散在载体中，药物的比表面积显著增加，而载体强烈的抑晶作用则增加了这种高能状态的稳定性，从而增加了药物溶出速度。

图1API和SD累积溶出曲线(n=6)
Fig.1Cumulative dissolution of API and SD(n=6)
[收稿日期]2019-05-22
[作者简介]黄健(1986-)，汉族，男，常州人，硕士研究生，主要研究方向为仿制药与一致性评价。

广东化工2019年第15期·76·
第46卷总第401期
2.1.5高温稳定性
由于固体分散体在制备过程中进口温度需150℃高温，因此考察了喷雾干燥过程中含量和有关物质的变化。

照2.1.2所示方法进行含量和有关物质的方法，取原料药、物理混合物(1∶1)及固体分散体(1∶1)测定有关物质，结果见下表。

表2API 、物理混合物和SD 稳定性数据Tab.2Stability of API,mixture and SD
API
物理混合物
固体分散体
最大未知单杂/%
0.060.050.06总杂/%
0.16
0.15
0.15
结果表明，托伐普坦固体分散体经过喷雾干燥后，有关物质没有显著性变化，说明高温150℃对SD 的影响较小，采用喷雾干燥技术对原料和固体分散体均没有影响。

2.2理化性质研究[6]2.2.1DSC 分析
分别取原料药、Soluplus 、物理混合物以及固体分散体进行DSC 分析，以空铝坩埚作参比，升温范围50~250℃，升温速度20℃/min 。

原料与物理混合物料在227℃有一特征吸收峰，载体材料Soluplus 在80℃左右显示出单一的玻璃化温度，而固体分散体图谱中未见原料的吸收峰，表明喷雾干燥制备的固体分散体由于API 晶体被抑制，托伐普坦以无定形态存在于载体中。

2.2.2
XRD
图2XRD 结果分析Fig.2The results of XRD
分别取原料药，Soluplus ，物理混合物以及固体分散体填充于样品皿中，进行XRD 分析。

试验条件：Cu 靶，40KV ，100mA ，发散狭缝(DS)=散射狭缝(SS)=1°，接受狭缝(RS)=0.3mm ，扫描速
度2°/min ，步宽0.02°，扫描范围2°~50°，结果见图2。

结果表明，原料药在13.56，15.36，16.46，18.64，21.64，23.38°处存在明显的特征衍射峰载体，Soluplus 未见明显衍射峰，在物理混合物中，原料药所有衍射峰均有显现，说明药物仍以晶体状态存在。

在固体分散体中，原料药的特征峰全部消失。

结合DSC 的结果表明，托伐普坦原料以无定形状态分散于载体中。

2.2.3粒度分布
称取托伐普坦固体分散体，置于粒径检测仪中，设置振动进样速度50%，分散气压1.0Bar ，遮光度0.5%~3%，测量时间30s 。

表3固体分散体粒径分布Tab.3Particle size distribution of SD
粒径分布Dv (10)Dv (50)Dv (90)n=3
17.0±2.4μm
49.8±7.8μm
115.0±14.6μm
根据测定结果，托伐普坦固体分散体的粒径分布较窄，说明喷雾干燥所制成的粉末粒径分布均匀，可实现工业化生产。

3讨论
喷雾干燥技术对设备的依赖性较大，要求药物与辅料有一定的耐热性，但相对而言，制备工艺简单。

本研究中通过原辅料溶解后，均匀喷出，使彼此间进行空间位置的对称交换和渗透，最终达到均匀性混合。

结果表明，只需要0.5倍Soluplus 就可以达到较好的增溶作用，同时，喷雾干燥技术可以有效的回收溶剂，在环保和工业化生产均有较大的优势。

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(本文文献格式：黄健．喷雾干燥制备托伐普坦固体分散体及其评价[J]．广东化工，2019，46(15)：75-76)
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参考文献
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