滴眼液申报材料摸板

资料1
1、药品名称
通用名：******滴眼液
中文化学名：
****************
英文化学名：
*****************************
英文名：*********** Eye Drops
汉语拼音：*************** Di yan ye
化学结构式：
分子量：
分子式：
命名依据：本品根据中国药品通用名称命名原则命名为
2、证明性文件
2.1 申请人合法登记证明文件
申请单位***************是从事药品开发研究及报批新药的私营企业，其公司注册在*****，研究场所在*********。

营业执照及组织机构代码见附件。

2.2 专利情况和原料药来源
2.2.1 专利、行政保护情况
***********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。

随后在20多个国家开展进一步研究。

1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。

该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。

国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。

后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。

于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。

我公司开发的***********为新药6类品种，不存在新药、专利及行政保护问题。

2.2.2 原料药来源
************原料药本公司自制。

（见9号资料）
2.3 专利保证
我们生产的***********滴眼液未构成对他人的专利侵权。

保证书
我们研制的***********滴眼液未对他人专利构成侵权。

如引起专利方面的纠纷，责任由我们自行负责。

*******医药科技发展有限公司
3、立题目的与依据
3.1 选题目的与依据
视力的好坏直接影响着人们的工作与生活，因此眼科疾病的防治愈显重要。

在众多的眼科疾病中，白内障的发生率较高，预后能力差，是导致眼睛晶状体混浊、视力低下、致盲的原因之一。

目前除手术治疗外，确切有效的药物治疗方法较少，因此白内障的早期治疗和药物治疗有着不可估量的重要作用，蕴藏着极大的市场。

目前载入《中国药品实用手册》的滴眼剂和眼膏已有63种，国内上市眼科药物已近80种。

分别用于抗感染、抗病毒、青光眼和白内障的治疗，均有明目、营养滋润、缓解视疲劳、抗菌抑菌功效和
眼科保健作用。

在2001年全国眼科用药市值为7.81亿元，滴眼剂仅占四成。

全国医院眼科用药品种中超过销售总金额1%的有15个品种，这些品种占总金额的81.5%，比上年增长47%。

(见表1) 表1：全国2000-2001年医院眼科用药比例
排序药品名称2000年(%) 2001年(%)
1 氧氟沙星15.4 21.6
2 妥布霉素/地塞米松9.9 13.2
3 润舒滴眼液7.6 11.3
4 妥布霉素4.9 7.2
5 异帕米星0.4 6
6* 吡诺克辛3.7 5.9
7 珍珠明目液0.4 2.8
8 新V乐敦1.2 2.3
9* 氨肽碘1.0 2.1
10 左布诺洛尔2.3 1.6
11 卡替洛尔1.1 1.7
12 透明质酸钠2.7 1.4
13 哌罗司特钾2.1 1.4
14 润滑滴眼液0.8 1.0
15 萘扑维1.0 1.0
16* 谷胱甘肽1.0 1.0
注：*为用于白内障的滴眼剂药品
老年性白内障容易诊断，分为老年性白内障和糖尿病性白内障。

其病程较长，病理变化缓慢，经诊断后无须反复检查，因而治疗白内障药品经零售渠道份额较大，多数药品在40%以上。

国内市场上，用于白内障的滴眼剂主要是：白内停、谷胱甘肽、氨肽碘、苄达赖氨酸、法可灵、障眼停、眼明等；此外还有中药珍珠八宝眼药水。

其中前3个品种占2001年医院眼科用药比例9%，比2000年的5.7%增长58%。

以下就治疗白内障滴眼剂的主要品种进行分析。

*******(莎普爱思)
***********是浙江平湖莎普爱思制药有限公司研究开发的原料药和眼科制剂，属于国家二类新药，1997年获得新药证书，1998年12月30日转正，上市后取得较好的效益，2001年生产苄达赖氨酸滴眼液61.53万支，销售额1298.10万元。

谷胱甘肽(Glutathione Eye Drops)
谷胱甘肽滴眼剂早在1966年在日本临床成功用于白内障的治疗。

该药能抑制晶体蛋白质巯基的不稳定性，控制角膜视网膜病变发展，获得了良好效果。

现已在国内外广泛使用，疗效确切。

国内目前使用的是进口品牌，主要产品是：日本参天药业的去白障，以及日本Mets和Isei公司生产的益视安。

国内已由红惠医药公司开发成功，向武汉武警制药厂报产，有望明年早些时候上市。

近两年我国谷胱甘肽的用药金额不断上升，2000年全国14家地区重点医院中排名第93位，其进口金额为1997万元。

白内停(pirenoxine卡他灵，吡诺克辛)
白内停于20世纪60年代从日本武田药厂进口，日本参天的卡林-U滴眼液是吡诺克辛制品。

70年
代我国仿制成功，命名为“白内停”，现已基本取代进口。

该品为外用眼药水，能与晶状体水溶性蛋白质有较强的亲合力，可抑制醌型物质对晶体蛋白质的氧化、变性、混浊化作用，防止其病情发展。

武汉诺佳药业集团是国内生产白内停的主要企业，2000年生产1049.27万支，2001年同比增长了14.46%，已达1201万支，白内停钠盐产量为10公斤。

此外还有武汉武警制药厂等20多家药厂生产，在白内障初期使用对改善症状有一定的疗效，但对晶状体的退行性变化并没有明显的抑制。

产品促销十分成功，最高峰时卡他灵年销售额达2亿多元，1997年尚有200万美元的进口额，临床医生已习惯应用，在OTC柜台上也有较好的市场，2001年的零售额达200万元，市场份额十分稳定。

(见表2)
表2：上海47家医院1997-2001年销售滴眼剂主要品种和用量
药品规格用量(万支) 排序
1997 1998 1999 2000 2001 合计
白内停5%:15ml 27.54 21.10 22.25 22.37 18.09 111.35 3
氨肽碘5ml 16.42 14.93 18.24 20.25 6.98 76.81 7
法可灵(Phacolin，白可明、治障宁)
本品为蛋白质分解酶激活剂，用药后渗入晶体内，分解吸收变性蛋白质，具有氧化还原作用，提高眼组织新陈代谢，维持晶体透明，可控制进行中的白内障，缓解病人痛苦。

用于各类型的白内障治疗。

眼明(Extract of Total ocullarrlobe 眼生素) 本品系由动物眼内水晶体、玻璃体、房水及部分视网膜色素膜中提取，其成份为多种氨基酸、多肽、核苷酸等多种元素，能增强眼组织新陈代谢，改善免疫功能，促进角膜上皮组织再生和眼球功能恢复，是治疗早期老年性白内障药品。

对青少年低度近视和假性近视也有效。

抗感染眼药是医院中用量大及使用率高的产品，白内障、青光眼、眼底病的药物目前正处于市场需求量稳定上升、国内品种有待更新的阶段。

国外的眼力健、爱尔康等公司的产品在我国滴眼剂市场上占有较大的份额，这与其品种结构、质量和营销方式等有关。

国内制药厂应加强研究开发，优化品种结构，提高产品质量，特别是利用新材料、新技术以价廉、质优的滴眼剂赢得市场。

我公司开发的**********滴眼液为新药6类品种。

3.2 国内外该产品研究现状或生产、使用情况综述
3.2.1 国内外上市情况
**********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。

随后在20
多个国家开展进一步研究。

1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。

该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。

国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。

后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。

于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。

该药剂型有片剂和滴眼液2种。

国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用(商品名: 莎普爱思)。

3.2.2 *********药效研究情况
3.2.2.1 对猪晶状体AR 的抑制作用
实验结果显示: 药物对酶的半效抑制浓度( IC50) = 23.7 mg/L , 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。

即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。

与国外研究BDZL对大鼠AR 的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。

研究证明AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇,半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇,就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱, 改变了透光性, 即形成白内障, 应用AR抑制剂,抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。

3.2.2.2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用
我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P <0.01)。

说明BDZL有抗氧化作用。

根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。

3.2.2.3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用
我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。

用0. 5 % BDZL滴眼，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。

判断的方法是:用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。

用显微裂隙灯观察并摄影。

实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm 内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。

这些方法既有微观,又有宏观,正确可信。

文献还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2 ,4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用。

对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性。

这些都提示BDZL有抗白内障作用。

3.2.3 药代动力学研究
文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。

如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200 mg/kg，连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L；晶状体中为1.7 mg/kg。

停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L，此时晶体中仍有0. 9 mg/kg。

家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ) 的形式，从肾消除。

大鼠和猴的T1/2β为3～4 h，与人体试验结果相似。

犬的T1/2β特别长为44 h，可能是种属差异。

人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。

文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。

但24 h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。

如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d 的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2 倍。

表明药物在晶状体中有浓集现象。

在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2 滴，术中抽取0.5 mL 房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL 浓度为20～40 mg/L。

以上结果说明BDZL 无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。

这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。

有些药物根本不能达到晶状体，这就
难以说明其抗白内障作用。

3.2.4 毒理学研究
3.2.
4.1 单次给药毒性
小鼠口服LD50为1.64 g/kg；静脉注射的LD50为0.66 g/ kg。

3.2.
4.2 反复给药毒性
用Wistar 大鼠进行6月的口服长期毒性试验在150 , 300 , 600
mg/ kg 剂量范围内，150，300 mg/ kg 剂量未见常规毒副反应，600 mg/ kg 与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。

解剖一只死亡鼠,有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。

3.2.
4.3 其它特殊毒性
小鼠特殊毒性试验表明：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH 鼠骨髓细胞微核试验及CHL 细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。

国外BDZL 制剂产品说明书中注明，口服BDZL 在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。

用小鼠进行了致畸试验,未发现口服BDZL 对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。

我们试验了在大剂量(900 mg/ kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化,未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。

用0.5 % BDZL 滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的最大容量(0.5 mL)，注射后未见任何毒性反应。

给家兔用0.5%的BDZL 0.05 mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14 d)均未发现明显刺激性症状。

用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL 滴眼液滴眼，每日3 次，连续1周，破损后的角膜用滴眼液6 h 后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。

从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。

3.2.5 临床研究
3.2.5.1 I 期临床研究
3.2.5.1.1 BDZL 片剂单次口服的人体耐受试验
24 例健康志愿者首次分别口服200、400、600和800 mg 由江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的BDZL片。

服药后0. 5 , 1 , 2 , 8 h 观察志愿者一般情况，测定呼吸、心率、血压、了解志愿者的自我感受。

结果未见明显不良反应。

服药前及服药后24 h 检查血、尿常规,肝、肾功能均在正常值范围内，表明国产BDZL 片单次口服800 mg 以下耐受良好。

3.2.5.1.2 BDZL 滴眼液局部耐受性试验
30 例健康志愿者滴用江苏省药物研究所和浙江平湖制药厂研制的0.5 % BDZL 滴眼液每次2滴滴眼(约0.05mL)。

按滴用次数(每日2，4，6，8次)分组。

在每日6 次剂量组中设意大利Angelini 公司生产的Bendatina 作左、右眼对照。

结果：在30例(54眼)中有20例(39眼)出现一过性灼烧感，与滴药次数和用量无关。

此反应在滴用后1～2 min 即自行消失。

未见结膜充血等现象，滴眼前和滴眼后24 h进行眼底和视力检查，未见明显改变，角膜荧光检查有6例(7眼)可见到5～6个微小染色点。

48 h 后再检查均消失。

进口滴眼液(Bendalina)和国产滴眼液一过性灼烧感反应无显著差异( P > 0. 05) 。

3.2.5.1.3 人体药物动力学研究
10 名青年健康志愿者，采用自身交叉对照法，先后服用国产片和进口片(韩国生产)的BDZL 片剂500 mg，进行人体生物利用度和药物动力学研究。

结果国产片对进口片剂的相对生物利用度为(92 ±12) % ，说明2种片剂具有生物等效性。

主要药物动力学参数Cmax , Tmax ，T1/2β和AUC等差异均无显著意义( P > 0.05)，24h尿中原药含量分别为(27±9) mg和(28±7)mg；分别为口服药量的(5.4 ±1.8)%和(5.6±1.4)%经t 检验差异无显著意义( P > 0.05)，表明BDZL口服后主要以代谢产物形式从肾排出。

3.2.5.2 II 期临床研究
由国家卫生部下属临床药理基地—上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科为组长单位，参加单位还有：浙江医科大学附属第一医院眼科、浙江医科大学附属第二医院眼科、上海第二医科大学附属仁济医院眼科、南京医科大学附属第一医院眼科。

用多中心双盲随机研究对早期老年性白内障病人311例562只眼，用0.5% BDZL滴眼液，1 日3 次，每次2滴滴眼进行实验治疗，疗程6个月。

试验结果显示：国产0.5% BDZL滴眼液对延缓早期老年性白内障的发展和改善或维持视力有治疗作用。

统计数字表明：用药组和安慰剂对照组在视力方面，提高国际视力表2排的眼数，差异有极显著意义(P <0.01)。

裂隙灯观察和晶状体摄影显示：按LocsII 标准晶状体混浊度好转差异亦有显著意义(P<0.05)。

结合其他指标综合分析：治疗组总有效率为71.1 % ，对照组为31.6%，差异有极显著意义(P<0.01)。

3个月和6个月的疗效分别为64.7%和71.1%。

不良反应以瞬时灼烧感最多，发生率52.6%～71.6%。

其次是异物感，少数有畏光流泪，这些反应随着用药时间的延长而减轻。

无明显组织损害和未发现过敏反应。

3.2.5.3 III 期临床研究
1997年12月在北京由中华医学会召开了专家咨询会议，制定了“抗白内障新药莎普爱思（********
滴眼液）III期临床试验方案”，随后发布了中华医学会（97）医会药事第31号文件，在北京、上海、广州、南京、杭州等五大城市30 多家医院开展了莎普爱思的III期临床试验1998年8月结束，结果总有效率为73.7%，与II期临床总有效率71 %相似。

不良反应亦与II 期临床相似。

老年性白内障（senile cataract）为最常见的致盲眼病之一，是老年人失明的主要原因。

世界卫生组织统计，全世界盲人（视力在0.05以下）由白内障引起失明的占40%左右，50～60岁老年性白内障的发病率占60%～70%，70岁以上者可达80%，比例甚高。

而且随着人口老龄化社会的到来，发病率还会增长。

所以白内障已列入世界性常见病、多发病。

我国亦很重视抗白内障的药物研究。

白内障发展到视力丧失，虽可手术摘除晶状体，换置人工晶状体，但价格昂贵。

在发展中国家，复明手术远远赶不上新增加的病人。

所以更多的病人在发病初期需要通过药物疗法，延缓晶状体混浊的发展，避免视力的丧失,推迟手术时间或避免手术。

这在过去认为是不可能的，但随着晶状体生理、生化基础研究取得进展，醛糖还原酶抑制剂的出现，药物治疗白内障已成为现实。

相信随着科学的进步，研究的深入，药物治疗白内障还会有新的突破。

BDZL能改善视力、稳定病情，延缓白内障的发展，且不良反应轻微，是一种确实有效的抗白内障药物。

作者: 坚龙胆发布日期: 2006-4-12
4、对主要研究结果的总结及评价
4.1 主要研究结果的总结
***********( bendazac lysine,BDZL) 首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。

随后在20多个国家开展进一步研究。

1990 年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的
抗白内障作用。

该药作为醛还原酶(aldehyde reductase,AR)抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。

国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。

后由江苏省药物研究所与浙江平湖制药厂,按新药(西药)二类药的要求合作开发,并列入国家“八五”科技攻关项目。

于1997年9月2日取得新药证书和生产批文。

该药剂型有片剂和滴眼液2种。

国外片剂为500 mg/片(韩国产商品名: Bendaline) , 国内为200mg/片；国外眼药水为0. 3 Ml/1.5 mg 供一次滴用(意大利产商品名:Bendalina) , 国内滴眼液为8 Ml/40 mg ，供多次滴用(商品名: 莎普爱思)。

为了满足我国临床患者用药的需要，参照本品上市滴眼液的规格，我公司成功研制开发了规格为8 Ml/40 mg的*********滴眼液6类药。

4.1.1 药学研究工作
4.1.1.1 原料来源
****** 原料药公司自己制备，我们参考有关文献，并改用氯乙酸为羧甲基化试剂，制定了********的合成路线如下：
本工艺以1-苄基吲唑酮钠盐为起始原料，经羧甲基化试剂氯乙酸反应得到苄达酸，经L-赖氨酸成盐得到苄达赖氨酸。

该工艺具有起始原料廉价、易得，工艺路线短，反应易控制，收率较高等优点，适合大工业化生产。

4.1.1.2处方组成（1000片）
********* 5g
羟丙甲基纤维素5g
磷酸氢二钠1.9g
磷酸二氢钠0.18g
氯化钠7.4g
硫柳汞0.01g
注射用水1000ml
4.1.1.3 制备工艺
先将*******主药经浓配脱色处理；羟丙甲基纤维素以注射用水溶解；再称取其他辅料，以适量注射用水溶解后加入主药和羟丙甲基纤维素溶液搅拌，混合均匀，过滤灭菌，补充水量至全量，充分搅拌均匀，进行中间体测定，合格后灌封即得。

工艺流程图
4.1.1.4 **********滴眼液的质量标准
本品为*********与适量辅料制成的水溶液，为中国药典2005年版品种，属于已有国家标准药品，现参考中国药典2005年版中********滴眼液药品标准制定本品的质量标准。

【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。

【鉴别】（1）取本品用乙醇稀释制成每1ml中含2.5mg苄达赖氨酸的溶液作为供试品溶液；另取苄达赖氨酸对照品适量，加乙醇制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为对照品溶液。

吸取上述两种溶液各20μl，照薄层色谱法（中国药典2005年版二部附录V B）试验，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-冰醋酸（15：1）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。

供试品溶液所显主斑点的荧光的颜色和位置应与对照品溶液的斑点相同。

（2）取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）测定，在307nm的波长处有最大吸收，在272nm的波长处有最小吸收。

【检查】PH值应为6.8～7.8（中国药典2005年版二部附录VI H）
渗透压比取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录IX G），渗透压比应为0.90～1.10。

其他应符合眼用制剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录IG）。

【含量测定】精密量取本品适量，用水定量稀释制成每1ml中含苄达赖氨酸40μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）,在307nm的波长处测定吸光度，按
C6H14N2O2·C16H14N2O3的吸收系数（E1%1cm）为130计算。

4.1.1.5 制剂的稳定性考察
在质量标准的基础上，进行了本品的稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验及长期实验。

实验结果表明：试验结果表明：研制品经强光（4500Lx）、高温（60℃）、高湿度（75% RH 、92.5%RH）放置10天，于第5、10天分别取样检测，检测结果与0天相比，除高湿度（92.5%RH）5天、10天有明显增重（增重超过5%）以外，其他条件各指标均无明显变化。

本品的加速试验及长期实验仍在进行中。

4.1.2药理药效学研究
4.1.2.1 对猪晶状体AR 的抑制作用
实验结果显示: 药物对酶的半效抑制浓度( IC50) = 23.7 mg/L , 通过抑制曲线作图分析，其作用为非竞争性对抗作用。

即药物与酶底物结合后不易分开，使部分酶失去活性。

与国外研究BDZL对大鼠AR 的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性均显著高于正常人的晶状体。

研究证明AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇,半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇,就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱, 改变了透光性, 即形成白内障, 应用AR抑制剂,抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。

4.1.2.2 对体外培养小鼠晶状体白内障模型的作用
我们用D-木糖形成体外小鼠晶状体白内障模型，测定晶状体中脂质过氧化产物—丙二醛(MDA)的含量，结果在培养液中加入BDZL各组的MDA含量均显著低于不用药的白内障模型组(P <0.01)。

说明BDZL有抗氧化作用。

根据氧化形成白内障的学说，凡是能进入晶状体，并产生抗氧化作用的化合物，均能抑制白内障的形成，故提示BDZL有抗白内障作用。

4.1.2.3 对大鼠糖性白内障的预防和治疗作用
我们用Wistar大鼠，腹腔注射D-半乳糖，结合口服D-半乳糖，形成了大鼠糖性白内障模型。

用0. 5 % BDZL滴眼，或者用口服BDZL进行实验性治疗，均显示有预防和治疗作用。

判断的方法是:用手持式裂隙灯观察晶状体混浊度，并记分。

用显微裂隙灯观察并摄影。

实验结束，解剖出晶状体，用扫描电镜观察晶状体蛋白的超微结构(以8 μm 内纤维蛋白数和每条纤维蛋白上触突数为指标)，综合判断效果。

这些方法既有微观,又有宏观,正确可信。

文献还报告，BDZL对X-射线引起的家兔白内障晶状体有保护作用；对2 ,4-二硝基酚引起的家兔白内障晶状体的细胞膜的内膜溶解和胞浆流失有保护作用。

对热引起的小鼠、兔、猪晶状体蛋白的变性，无论在体外和体内试验均有保护作用，且与剂量呈相关性。

这些都提示BDZL有抗白内障作用。

4.1.3 药代动力学研究
文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。

如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200 mg/kg，连续6 d，测得血浆中药物浓度为190.2 mg/L；晶状体中为1.7 mg/kg。

停药72 h后再测，血浆中已降至10.7 mg/L，此时晶体中仍有0. 9 mg/kg。

家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ) 的形式，从肾消除。

大鼠和猴的T1/2β为3～4 h，与人体试验结果相似。

犬的T1/2β特别长为44 h，可能是种属差异。

人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。

文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05 mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。

但24 h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。

如用BDZL滴眼液0.05 mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6 d 的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2 倍。

表明药物在晶状体中有浓集现象。

在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2 滴，术中抽取0.5 mL 房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1 h时房水中BDZL 浓度为20～40 mg/L。

以上结果说明BDZL 无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。

这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。

有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。

4.1.4 毒理学研究
4.1.4.1 单次给药毒性
小鼠口服LD50为1.64 g/kg；静脉注射的LD50为0.66 g/ kg。

4.1.4.2 反复给药毒性
用Wistar 大鼠进行6月的口服长期毒性试验在150 , 300 , 600
mg/ kg 剂量范围内，150，300 mg/ kg 剂量未见常规毒副反应，600 mg/ kg 与正常对照组相比有。