26432377_肿瘤相关蛋白分子核转运机制研究进展

综㊀㊀述
㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８２００２９７１)
㊀作者简介:张艺新ꎬ女ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１３４８０８６２５＠ｑｑ.ｃｏｍ
㊀通信作者:陈真ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药理学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１１８１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｚｃｐｕ＠１６３.ｃｏｍ
肿瘤相关蛋白分子核转运机制研究进展
张艺新１ꎬ戴蓓英２ꎬ杨勇３ꎬ陈真１
(１.中国药科大学药学院ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ２.中国药科大学药物科学研究院ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ
３.中国药科大学基础医学与临床药学学院ꎬ江苏南京２１１１９８)
摘要:信号分子的核转运是多种信号传导通路的基础ꎮ肿瘤的发生和发展常与多种信号蛋白异常的亚细胞定位相关ꎬ因此阐明肿瘤相关蛋白的核转运机制对于研究肿瘤的发病机制和开发新的疗法至关重要ꎮ本文介绍了核转运系统的基本组成ꎬ并对多种重要的肿瘤相关蛋白的核转运机制进行综述ꎮ
关键词:肿瘤相关蛋白分子ꎻ核转运ꎻ核转运系统ꎻ分子机制
中图分类号:Ｒ７３０.２３１㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２１)１０－０６６８－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２１.１０.０１０
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ
ＺＨＡＮＧＹｉｘｉｎ１ꎬＤＡＩＢｅｉｙｉｎｇ２ꎬＹＡＮＧＹｏｎｇ３ꎬＣＨＥＮＺｈｅｎ１
(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｆｓｉｇｎａｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｓｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｍａｎｙｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ.Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
ａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓａｒｅｏｆｔｅｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｉｇｎａｌｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｂａｓｉｃｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍａｎｄｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅ
ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍａｎｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎꎻＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍꎻＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ
㊀㊀细胞的生命活动基于错综复杂的信号传导ꎬ其中多种信号分子的传导依赖于正常运转的核转运系统(ｎｕｃｌｅａｒ
ｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍꎬＮＴＳ)ꎬ如转录因子入核调控下游靶基因的表达以及靶基因产物出核发挥功能等ꎮ研究表明ꎬ核转运异常会导致某些信号通路的持续激活或抑制ꎬ进而导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生ꎮ肿瘤的发生和发展常与多种信号蛋白异常的亚细胞定位相关ꎬ阐明信号蛋白的核转运机制对于研究肿瘤发生发展过程至关重要ꎮ１㊀核转运系统的组成以及核转运机制
核转运系统主要由核孔复合体(ｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬ
ＮＰＣ)和核转运受体(ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＴＲ)组成ꎬ可允许分子量大于４０ｋＤａ的大分子物质进行选择性的核－质交换ꎮＮＰＣ是镶嵌在核膜上的一种运输通道ꎬ由３０多种
核孔蛋白(ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓꎬＮＵＰ)分别构成胞质纤丝㊁胞质环㊁核质环㊁核篮等ＮＰＣ亚结构[１]ꎮ约三分之一的ＮＵＰｓ都含有苯丙氨酸－甘氨酸(ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ－ｇｌｙｃｉｎｅꎬＦＧ)重复域ꎬ该结构域可延伸至核孔的中央通道ꎬ用于构建选择性相关的网状结构[１－２]ꎮＮＴＲ主要由核蛋白－β(ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ－β)超家族组成ꎬ
其中１０个参与核输入如ｉｍｐｏｒｔｉｎｓꎬ７个参与核输出如ｅｘｐｏｒｔ￣ｉｎｓꎬ２个参与双向转运ꎬ以及１个尚未鉴定的蛋白[３－４]ꎮ通常ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎ－α可识别货物蛋白的核定位序列(ｎｕｃｌｅａｒ
ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＬＳ)并与之结合ꎬ然后与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β结合形成 ＮＬＳ/ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α/ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β 三聚体[５]ꎮ此外ꎬ
ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β也可直接与ＮＬＳ序列结合ꎬ而不依赖于ｉｍｐｏｒｔｉｎ－αꎮ在这两种情况下ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎｓ和货物蛋白复合体均可与
ＮＵＰ的ＦＧ重复域结合并通过ＮＰＣ进入核内ꎬ然后与Ｒａｎ－
ＧＴＰ[Ｒａｎ(ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｐｒｏｔｅｉｎ)ｉｎｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈＧＴＰ]结合ꎬ从而使货物蛋白与ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ解离ꎬ随后ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ可与Ｒａｎ结合ꎬ通过其特定的核输出受体ｅｘｐｏｒｔｉｎ－２重新穿梭至胞质内[６]ꎬ以进行下一次的核转运ꎮ值得注意的是ꎬ有些蛋白可直接与ＮＵＰ结合并转运至核内ꎬ而不依赖于ＮＴＲꎬ如β－ｃａｔｅｎｉｎ㊁ＳＭＡＤｓ等[７]ꎮ在出核转运过程中ꎬ货物蛋白可通过其核输出序列(ｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＥＳ)与ｅｘｐｏｒｔｉｎｓ和Ｒａｎ－ＧＴＰ在核内形成三聚体ꎬ通过扩散作用出核ꎮ到达胞质后ꎬＧＴＰ被水解成ＧＤＰꎬ货物蛋白被释放至胞质内[５ꎬ８]ꎮ
２　肿瘤相关信号分子的核转运机制
２.１㊀ｐ５３信号通路㊀ｐ５３是一种肿瘤抑制蛋白ꎬ可通过调控细胞周期㊁细胞凋亡㊁ＤＮＡ损伤修复等避免癌变的发生ꎬ因此其被称为 基因组守护者 ꎮ临床上约５０％的肿瘤患者都存在ｐ５３的突变[９]ꎮｐ５３中ＮＬＳ的泛素化可阻碍其与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３结合ꎬ并抑制其向核内转运ꎬ滞留在胞质内的ｐ５３可被蛋白酶体降解ꎬ使得ｐ５３维持在较低的表达水平ꎮ在ＤＮＡ损伤㊁癌基因异常激活等应激条件下ꎬｐ５３泛素化水平降低ꎬ从而导致其ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３结合[１０]ꎬ促进ｐ５３向核内转运ꎬ入核的ｐ５３可形成四聚体ꎬ使其ＮＥＳ被包裹在内ꎬ并导致其不能与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合而被滞留在核内[１１]ꎬ从而持续激活下游信号通路ꎮ综上ꎬ早期ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３介导的ｐ５３主动转运增强以及后期ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１介导的ｐ５３核输出受阻均与ＤＮＡ损伤㊁癌基因异常激活等应激反应相关[１２]ꎮ此外ｐ５３/ＭＤＭ２调节因子ＲＹＢＰ的亚细胞定位对于ｐ５３功能的发挥十分重要[１３]ꎮＴａｎ等[１３]的研究表明ꎬ野生型ＲＹＢＰ主要定位于核内ꎬ将其ＮＬＳ进行突变后ꎬＲＹＢＰ则主要定位于胞质内ꎮ胞质定位的ＲＹＢＰ突变体可显著抑制ＭＤＭ２介导的ｐ５３泛素化ꎬ从而抑制ｐ５３的降解并促使其向核内转运ꎮ因此ꎬ相比于野生型ＲＹＢＰꎬ定位于胞质的ＲＹＢＰ突变体可显著抑制细胞增殖并诱导其凋亡ꎬ这将为临床肿瘤的治疗提供新的思路[１３]ꎮ
核转运复合体除了可以介导ｐ５３的核转运之外ꎬ还参与调控ｐ５３靶基因的表达ꎬ但这种功能不依赖于核转运过程ꎮ例如ｅｘｐｏｒｔｉｎ－２可以与ｐ５３靶基因(如ＴＰ５３－ＡＩＰ)的启动子结合ꎬ从而诱导其表达[１４]ꎮ此外ꎬ靶向ＲＮＡｉ筛选结果显示ꎬＮＵＰ９８可通过与ｐ２１[１５](ＣＤＫＮ１Ａꎬｐ５３下游的细胞周期调控因子[１６])ｍＲＮＡ的３ᶄＵＴＲ区结合ꎬ从而在转录后水平调节ｐ２１的表达ꎬ避免ｐ２１被外泌体降解ꎮｐ２１在肿瘤生物学方面具有复杂的作用ꎬ既可抑制肿瘤的生长ꎬ但是在ｐ５３缺失的情况下又能促进肿瘤细胞的增殖ꎮ其复杂的生物学功能与多种决定因素相关ꎬ其中就包括ｐ２１的亚细胞定位[１７－１８]ꎮ作为ｐ５３的下游靶基因ꎬ核内的ｐ２１通过其对细胞周期的调控作用抑制肿瘤细胞的增殖[１７－１９]ꎬ但是胞质内的ｐ２１可通过抑制ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ３㊁ｃａｓｐａｓｅ８ꎬ以及ｃａｓｐａｓｅ１０发挥抗凋亡作用ꎬ因此胞质内的ｐ２１具有致癌性并可导致较差的预后[１７－１９]ꎮＥｘｐｏｒｔｉｎ－１可介导ｐ２１的核输出[２０]ꎬ因此ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的过表达可促进ｐ２１在胞质中的积累ꎬ从而发挥其促癌作用ꎮ２.２㊀ＷＮＴ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路㊀ＣＴＮＮＢ１外显子３的错义突变常会导致ＷＮＴ级联信号的异常激活ꎮ在这一过程中ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ在核内积聚ꎬ并与淋巴增强因子(ＬＥＦ)/Ｔ细胞因子(ＴＣＦ)相互作用ꎬ驱动ＭＹＣ㊁ＣＣＮＤ１等促癌基因的表达[２１－２２]ꎬ从而促进肝癌的发生ꎮ由于β－ｃａｔｅｎｉｎ不含有ＮＬＳꎬ因此其核转运不依赖于ＮＴＲ和Ｒａｎ－ＧＴＰ[７]ꎬ而是通过直接与ＮＵＰ６２㊁ＮＵＰ９８㊁ＮＵＰ１５３㊁ＮＵＰ３５８结合并向核内转运[２３]ꎮ截短体实验表明ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ通过其Ｃ端以及ＡＲＭ重复序列(Ａｒｍａｄｉｌｌｏｒｅｐｅａｔｓ)与ＮＵＰ结合被转运至核内[２４]ꎬ同样该区域可与Ｒａｎ－ＢＰ３结合介导β－ｃａｔｅｎｉｎ的出核转运[２４－２５]ꎮ尽管Ｒａｎ－ＢＰ３是ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的辅助因子ꎬ但是β－ｃａｔｅｎｉｎ的核输出并不依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[２５]ꎮ综上所述ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ的入核和出核转运均不依赖于ＮＴＲꎮ
２.３㊀ＮＦ－κＢ信号通路㊀ＮＦ－κＢ信号通路在炎症和免疫反应中发挥重要作用ꎬ并且与炎症相关型肿瘤的发生和发展密切相关ꎮＮＦ－κＢ作为转录因子可激活下游靶基因从而调控细胞增殖㊁凋亡㊁分化㊁应激和免疫应答等细胞活动[２６]ꎮＮＦ－κＢ是由ｐ５０㊁ｐ５２㊁ｐ６５(ＲＥＬＡ)㊁ｃ－ＲＥＬ㊁ＲＥＬＢ５种亚基两两组合形成的二聚体ꎬ多数情况下是由ｐ５０和ｐ６５组成异二聚体[２６]ꎮＩκＢｓ(如ＩκＢα㊁ＩκＢβ)是ＮＦ－κＢ的抑制剂ꎬ其通过与ＮＦ－κＢ结合从而阻碍ＮＦ－κＢ的ＮＬＳ序列与ＮＴＲ结合ꎬ从而将ＮＦ－κＢ阻滞在胞质内[２７]ꎮ当细胞受胞外信号刺激后ꎬＩκＢ激酶复合体使ＩκＢ磷酸化ꎬ随后导致其泛素化并被蛋白酶体降解ꎬ从而暴露ＮＦ－κＢ的ＮＬＳꎬ随后ＮＦ－κＢ可迅速被转运至核内ꎬ诱导相关基因的表达[２７]ꎮ
ＴＮＦ－α可诱导ＮＦ－κＢ(ｐ５０/ｐ６５)向核内转运[２７]ꎬ该转运过程由ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α４介导ꎮ此外ꎬＮＦ－κＢ亚基与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合具有特异性ꎬ如ｐ５２可直接与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α４㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６结合ꎻｃ－ＲＥＬ可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α７结合ꎻＲＥＬＢ可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６结合[２７]ꎮ值得注意的是ꎬＮＦ－κＢ二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α结合的特异性仅取决于其中一个亚基ꎬ如ＲＥＬＢ介导ｐ５２/ＲＥＬＢ二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合ꎬｐ５２则介导ｐ５２/ｐ６５二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合[２８]ꎮＮＦ－κＢ不仅可与ＮＴＲ结合ꎬ同时还可与ＮＵＰ８８相互作用ꎮ过表达的ＮＵＰ８８可抑制ＮＦ－κＢ的核输出ꎬ从而导致其在核内积聚[２９－３１]ꎮ２.４㊀Ｒａｓ/ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路㊀受体酪氨酸激酶(ＲＴＫ)如胰岛素样生长因子受体(ＩＧＦ－Ｒ１)ꎬ可通过Ｒａｓ/Ｒａｆ/ＭＥＫ/ＥＲＫ信号通路促进细胞增殖和存活ꎬ亦可通过ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路促进蛋白质的合成以及葡萄糖代谢ꎬ最终发挥促肿瘤作用[３２]ꎮ细胞外信号调节激酶(ＥＲＫ１/２)的亚细胞定位对于Ｒａｓ/Ｒａｆ/ＭＥＫ/ＥＲＫ激酶级联反应至关重要ꎮ在生理条件下ꎬＭＥＫ１/２可将ＥＲＫ１/２锚定在细胞质中[３３]ꎮ当接受外界刺激后ꎬＭＥＫ１/２对于ＥＲＫ１/２的磷酸化修饰导致其构象发生改变并与ＭＥＫ１/２亚基分离ꎬ随后ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７识别ＥＲＫ１/２激酶插入区中磷酸化的ＳＰＳ(Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ)基序[３４]ꎬ从而将ＥＲＫ１/２转运至核内而不依赖于ｉｍｐｏｒｔｉｎ－αꎮ也有研究证明ＥＲＫ２可通过ＮＴＲ依赖的方式入核[３５－３６]ꎬ其核输出依
赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[３７]ꎮ胞质内Ｃａ２＋浓度也可影响ＥＲＫ２的亚细胞定位ꎬ高浓度的Ｃａ２＋可增加ＥＲＫ２与ＮＵＰ１５３的结合ꎬ使ＥＲＫ２滞留在核膜上从而抑制其向核内转运[３８]ꎮ
在ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路中ꎬ磷酸化的ＡＫＴ可抑制ＴＳＣ１和ＴＳＣ２ꎬ从而激活ｍＴＯＲＣ１ꎮ激活的ｍＴＯＲＣ１对真核细胞翻译起始因子(ｅＩＦ４Ｅ)结合蛋白(４Ｅ－ＢＰｓ)进行磷酸化修饰ꎬ使其与ｅＩＦ４Ｅ分离ꎮ游离的ｅＩＦ４Ｅ可使ＮＰＣ胞质侧的成分发生重排ꎬ从而促进ｅＩＦ４Ｅ下游靶基因ｍＲＮＡ(如ＣｙｃｌｉｎＤ１㊁ｃ－ＭＹＣ㊁ＭＤＭ２)向胞质内转运并翻译成蛋白质[３９－４０]ꎮ有研究表明ꎬ在上述过程中ꎬｅＩＦ４Ｅ可促进Ｒａｎ－ＢＰ１以及ＤＤＸ１９的表达ꎬ抑制ＮＵＰ３５８/Ｒａｎ－ＢＰ２表达ꎬ并能使ＮＵＰ２１４重新定位ꎮ相反ꎬＮＵＰ３５８/Ｒａｎ－ＢＰ２过表达可抑制ｅＩＦ４Ｅ靶基因ｍＲｎａ的核输出ꎬ从而阻止肿瘤恶化[４０]ꎮ
２.５㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路可介导多种细胞因子ꎬ如表皮生长因子(ＥＧＦ)㊁粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(ＧＭ－ＣＳＦ)㊁白介素(ＩＬ)㊁干扰素(ＩＮＦ)等的信号传导ꎬ从而参与调节细胞增殖㊁分化㊁免疫等重要的生物学过程ꎮＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路在多种血液瘤和实体瘤中均处于持续激活状态[４１]ꎮ当上述细胞因子与胞膜上相应的受体结合时ꎬ后者形成二聚体ꎬ从而激活胞内的酪氨酸激酶(ＪＡＫ)ꎮ活化的ＪＡＫ可使转录因子ＳＴＡＴ磷酸化并形成二聚体ꎬ随后被转运至核内ꎬ从而调节下游靶基因的表达ꎮ
ＳＴＡＴ１和ＳＴＡＴ３可以较高的亲和力直接与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５结合[４２]ꎬ同时ＳＴＡＴ３与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α７也存在较弱的相互作用ꎬ而ＳＴＡＴ５ａ以及ＳＴＡＴ５ｂ则不与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α结合[４３]ꎮＲｉｋｕ等[４２]的研究表明ꎬＳＴＡＴ１与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的结合依赖于ＳＴＡＴ１ＤＮＡ结合域中４１０~４１３位的氨基酸ꎮＳＴＡＴ３与ｉｍ￣ｐｏｒｔｉｎ－α５的结合则依赖于ＳＴＡＴ３中２１４和２１５位的精氨酸ꎬ其４１４和４１７位的精氨酸虽不直接参与ＳＴＡＴ３与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的结合ꎬ但对于维持ＳＴＡＴ３二聚体的构象至关重要[４３]ꎮ在出核转运方面ꎬＳＴＡＴ１中４００~４０９位氨基酸ꎬ以及其卷曲螺旋结构域中３０２~３１４位的氨基酸均可充当ＮＥＳ与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合ꎬ从而促进ＳＴＡＴ１向胞质内转运[４２ꎬ４４]ꎮ值得注意的是ＳＴＡＴ１４００~４０９位的ＮＥＳ与其４１０~４１３位的ＮＬＳ相邻ꎬ因此ＳＴＡＴ１中ＮＥＳ的突变不仅能影响其与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的结合ꎬ同时也可能干扰其ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的相互结合[４２]ꎮ
２.６㊀ＴＧＦ－β信号通路㊀ＴＧＦ－β超家族配体与ＴＧＦ－β受体Ⅱ结合ꎬ后者可催化Ⅰ型受体的丝氨酸残基磷酸化并使其活化ꎬ活化的Ⅰ型受体可使ＳＭＡＤ蛋白磷酸化并转运至核内ꎬ从而与核内的其他辅因子一起调节靶基因的转录[４５]ꎮ由于ＴＧＦ－β信号通路通常会抑制细胞的生长ꎬ因此该通路的失活可促进肿瘤的发生和发展[４５]ꎮ此外ꎬＴＧＦ－β受体和ＳＭＡＤ蛋白的突变在肿瘤中均有报道[４５]ꎮ
ＴＧＦ－β诱导的ＳＭＡＤ２㊁３磷酸化可降低其与ＳＡＲＡ(定位于细胞质的ＳＭＡＤ保留因子)的结合ꎬ从而促使其向核内转运[４６]ꎬ但是ＳＭＡＤ２㊁３的入核转运并不依赖于该磷酸化过程[４６]ꎮＳＭＡＤ２㊁３的ＭＨ２结构域含有３个疏水口袋ꎬ该疏水口袋可与ＣＡＮ/ＮＵＰ２１４㊁ＮＵＰ１５３的ＦＧ重复域结合ꎬ从而促进ＳＭＡＤ２㊁３的入核转运[４６]ꎮ虽然ＳＭＡＤ２的核转运不依赖于ＮＴＲꎬ但是ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β可通过与ＣＡＮ/Ｎｕｐ２１４的竞争性结合抑制ＳＭＡＤ２向核内转运[４７]ꎮ磷酸酶ＰＰＭ１Ａ可将ｐ－ＳＭＡＤ２㊁３去磷酸化ꎬ以促进ＲａｎＢＰ３与ＳＭＡＤ２㊁３的结合ꎬ从而促进ＳＭＡＤ２㊁３的出核转运[４８]ꎮ
ＳＭＡＤ蛋白家族包括Ｒ－ＳＭＡＤ㊁Ｃｏ－ＳＭＡ㊁Ｉ－ＳＭＡＤ３个亚家族ꎬ分别为ＳＭＡＤ１－９[４９]ꎮ与ＳＭＡＤ２㊁３相似ꎬＳＭＡＤ４的入核转运同样不依赖于ＮＴＲꎬ是由ＣＡＮ/ＮＵＰ２１４以及ＮＵＰ１５３介导的ꎬ但是该过程不受ＳＡＲＡ的影响[４６]ꎮＳＭＡＤ４的出核转运依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１ꎮ磷酸化的ＳＭＡＤ２㊁３或其他转录辅助因子可通过与ＳＭＡＤ４结合ꎬ从而干扰ＳＭＡＤ４与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的相互作用ꎬ导致ＳＭＡＤ４在细胞核中积聚[４６]ꎮ２.７㊀人端粒酶催化亚基(ｈＴＥＲＴ)㊀端粒是真核染色体末端的核蛋白复合物ꎬ对于维持染色体的完整性至关重要ꎮ高度保守的端粒ＤＮＡ在每次复制后都会缩短ꎬ当端粒缩短至一定程度ꎬ细胞则停止分裂ꎮ因此ꎬ端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命ꎬ并与细胞的衰老和癌变密切相关[５０]ꎮ染色体末端端粒重复序列的从头合成需要端粒酶的催化ꎬ该酶在成人体细胞中不表达ꎬ但肿瘤细胞可通过激活端粒酶的表达来躲避 端粒危机 ꎬ从而获得永生化ꎮ
肿瘤细胞内端粒酶的活化依赖于人端粒酶催化亚基(ｈＴＥＲＴ)的入核转运ꎮ有研究表明ꎬ在ｈＴＥＲＴ的２２２~２２４位以及２３６~２４０位的氨基酸可作为其ＮＬＳꎬ同时ꎬ这两个ＮＬＳ之间的２２７位丝氨酸的磷酸化对于ｈＴＥＲＴ的入核转运也是必需的[５１]ꎮＮＬＳ的磷酸化可导致ｈＴＥＲＴ构象改变并暴露其ＮＬＳ[５１－５２]ꎬ后者可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α１㊁３㊁５以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β结合ꎬ并以Ｒａｎ依赖的方式将ｈＴＥＲＴ转运至核内[５１]ꎮ其次ꎬｈＴＥＲＴ磷酸化导致的构象转换也可能暴露其与其他因子结合的位点ꎬ例如ꎬＡＫＴ激酶对ｈＴＥＲＴ的磷酸化可促进ｈＴＥＲＴ与ＮＦ－κＢｐ６５亚基的结合ꎬ二者结合后可迅速转移至核内ꎬ从而激活端粒酶并使端粒得到延长[５３]ꎮ
ｈＴＥＲＴ９７０－９８１位的ＮＥＳ通过与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合从而将ｈＴＥＲＴ转运至胞质内[５４]ꎮ有研究表明ꎬ１４－３－３蛋白可通过其Ｃ端与ｈＴＥＲＴ的Ｃ端结合ꎬ抑制ｈＴＥＲＴ的ＮＥＳ与ｅｘ￣ｐｏｒｔｉｎ－１的结合ꎬ从而抑制ｈＴＥＲＴ向核外转运[５４]ꎮ２.８㊀ＪＮＫ/ｃ－Ｊｕｎ信号通路㊀ＪＮＫ可被多种细胞因子(如肿瘤坏死因子α㊁白介素－１㊁表皮生长因子)㊁应激条件(如氧化损伤ꎬ电离辐射)等多种因素激活并转运至核内ꎬ核内的ＪＮＫ可调节包括ｃ－Ｊｕｎ在内的多种转录因子的活性ꎬ转录因子ｃ－Ｊｕｎ可通过激活其下游靶基因从而调控肿瘤的发生和发展[５５]ꎮ在肿瘤中ꎬ异常激活的ｃ－Ｊｕｎ可使ＰＩ３Ｋ㊁ＥＲＫ介导的增殖相关通路持续活化[５６]ꎬ并可使ｐ５３㊁Ｂｃｌ－２介导的凋亡通路受阻ꎬ从而加速肿瘤的生长ꎮ在此过程中ꎬｃ－Ｊｕｎ的活化依赖于其在细胞核中的定位ꎬ因此ｃ－Ｊｕｎ在细胞核中的异常积累是导致肿瘤发生和发展的重要因素ꎮ
ｃ－Ｊｕｎ有两种入核方式ꎮ首先ꎬ它可通过其２７３~２７６位的ＮＬＳ与多种ＮＴＲ(如ｉｍｐｏｒｔｉｎ－５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－８㊁
ｉｍｐｏｒｔｉｎ－９㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－１３㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β和ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ)结合ꎬ并以Ｒａｎ依赖的方式转运至核内ꎬ这使得ｃ－Ｊｕｎ的核转运不依赖于某种特定的ＮＴＲꎬ从而确保其能稳定地转运至核内发挥作用[５７]ꎮ但是ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α会抑制ｃ－Ｊｕｎ向核内转运[５８]ꎮ值得注意的是ꎬ在ＮＬＳ中ꎬ２７３和２７５位氨基酸的突变会显著降低ｃ－Ｊｕｎ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－９㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－１３以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β的结合ꎬ而几乎不影响其与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７或ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ的结合[５８]ꎮ其次ꎬｃ－Ｊｕｎ可通过 搭载 机制转运至核内ꎮｃ－Ｊｕｎ可与其他含有碱性亮氨酸拉链的内源性蛋白(如ｃ－Ｆｏｓ)形成异源二聚体ꎬ然后通过这些蛋白的ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ结合ꎬ从而转运至核内[５７－５８]ꎮ这些异二聚体在通过ＮＰＣ时可能需要多种转运蛋白的参与[７３]ꎮ
有研究表明ꎬｃ－Ｊｕｎ的入核不依赖于ＪＮＫ介导的磷酸化以及二者的相互作用[５７]ꎮ但是ꎬｃ－Ｊｕｎ与ＪＮＫ的结合可促进ＪＮＫ向核内转运[５７]ꎮｃ－Ｊｕｎ在核内的积累不依赖于其ＤＮＡ结合能力ꎬ其核输出也不依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[５７]ꎮ
３　总结与展望
以往对肿瘤发生发展的机制研究ꎬ大多集中在信号蛋白的异常表达或基因的异常转录上ꎬ而较少关注蛋白在亚细胞定位方面的差异ꎮ本文着重介绍了８种经典的肿瘤相关蛋白的核转运机制ꎬ这将有助于了解肿瘤发生和发展的机制ꎬ并对肿瘤治疗及预后评估至关重要ꎮ未来需要进一步的研究来阐明核转运蛋白作为诊断㊁预后标志物ꎬ以及临床治疗靶标的潜力ꎮ
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[５７]ＳＣＨＲＥＣＫＩꎬＡＬ－ＲＡＷＩＭꎬＭＩＮＧＯＴＪ－Ｍꎬｅｔａｌ.ｃ－ＪｕｎｌｏｃａｌｉｚｅｓｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｉｔｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｂｙａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＪＮＫａｎｄｖｉｃｅｖｅｒｓａｐｒｏｍｏｔｅｓｎｕｃｌｅａｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＪＮＫ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１１ꎬ４０７(４):７３５－７４０. [５８]ＷＡＬＤＭＡＮＮＩꎬＷÄＬＤＥＳꎬＫＥＨＬＥＮＢＡＣＨＲＨ.Ｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｏｆｃ－Ｊｕｎｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２８２(３８):２７６８５－２７６９２.。