厂房与设施、设备培训资料

第四章厂房与设施
第一节原则（第三十八条----第四十五条）
厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

生产厂区选址：含尘量、有害物含量、含菌量。

应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；
生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

厂址选择要求：
1、不同地区、不同环境和不同季节的大气，含尘浓度、有害物含量、含菌浓度都有差异。

选择在大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少和周围环境无严重污染源的地方，如农村、城市远郊等
2、尽量避开有严重污染的城市工业区，远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂、贮仓、堆场等有严重空气污染，振动或噪声干扰的地方
3、由于条件限制，在位于严重空气污染源的最大频率风向的上风侧或全年最小频率风向的下风侧，并在工程设计中采取有效的技术措施，以确保洁净生产环境的技术要求。

4、为减少污染，道路应选用整体性好、发尘量少的材料，减少甚至不得有裸土，草坪绿化，沥青硬化。

绿化树种应选用不产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。

夹竹桃、月季花等
5、厂房分为洁净室（区）、洁净室辅助用房、公用动力房、办公管理用房等。

设置防微振的精密设备、仪器或产品生产过程中要求防微振时，振源振动影响做出评价
6、兼有原料药和制剂生产的药厂，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向的下风侧。

三废化处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风。

7、青霉素类高致敏性药品生产厂房应位于厂区其他生产厂房全年最大频率风向的下风侧。

8、动物房的设置应符合国家医药管理局《实验动物环境和设施》GB/T14925的有关规定。

9、医药工业洁净厂房周围宜设置环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防车道。

设计要求：合适的空间设计、合理的人物流、恰当的隔离设计，适当的建筑装修材料
企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；
生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

（一）在工程设计中采取有效的技术措施，以确保洁净生产环境的技术要求。

（二）道路选用整体性好、发尘量少的材料，无裸土，草坪绿化，沥青硬化。

绿化树种：不产花絮、绒毛、粉尘如夹竹桃、月季花等；
（三）洁净室（区）、洁净室辅助区、公用动力房、办公区、仓储区等合理设置布局。

应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。

应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

照明300lxs，温度18-26度，湿度45-65%。

通风40m3/h；自净
厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。

应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。

生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

（门禁系统）
应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

厂房、空调净化系统、纯化水、注射用水
确保竣工图纸的信息与现场一致，以设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。

第二节生产区（第四十六条----第五十六条）
为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）
和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）（三）（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等生产的暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。

应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

（在排水管道设计U形弯或洁净区内外同时设置阀门。

）
制剂的原辅料称量通常在专门设计的称量室内进行。

称量单元的设计要求：
·防止粉尘飞扬，控制粉尘流向
·气流的速度不应对称重的衡器造成影响
·物料、衡器、人员的位置应确定并经验证－不遮挡气流、不造成风险
合理的送风；灰尘控制措施；易于清洁的表面；不存在灰尘聚集的地方。

物料，产品，操作者的保护
产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

捕尘间的设置：
很多药品灰尘具有可燃易爆的特点，燃烧性灰尘明显聚集的操作应做好爆燃防护：灰尘收集器一般置于厂房外；置于厂房内必须紧贴泄爆面；有防爆装置的，则灰尘收集器可于厂房内任意安置。

用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。

如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。

生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第三节仓储区（第五十七条----第六十二条）
仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。

仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。

阴凉库的温度（要进行确认）
高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。

接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。

◆通常应当有单独的物料取样区。

取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。

如在其他区域或
采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

第四节质量控制区（第六十三条----第六十七条）
◆质量控制实验室通常应当与生产区分开。

生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此
分开。

◆实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用
于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

◆必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干
扰。

如天平
处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。

实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

（江苏省实验动物管理委员会省科技厅）（大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、猴子）
第五节辅助区（第六十八条----第七十条）
休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。

盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

维修间应当尽可能远离生产区。

存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。

高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和直接接触无菌制剂的敞口包装容器的区域、无菌装配或连接操作的区域等。

采用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。

单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。

应有数据证明单向流的状态并经过验证。

应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

◆B级区设计原则：1、满足工艺流程的需要，2、尽量减少无效面积，3、保护A级区域不受污染
◆暂存区，辅助区，工器具存放区，应尽量减少无关人员在B级区的滞留
◆气流组织形式按气流流动状态分乱流和层流两种形式。

◆层流又分垂直单向流和水平单向流。

◆洁净室有乱流洁净室、垂直单向流洁净室和水平单向流洁净室。

◆FFU's单向流（层流）装置
“风机过滤器单元” （Fan Filter Units）是一种自带动力、具有过滤功效的模块化的末端送风装置。

◆B级区
无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

◆C级和D级区
药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

◆单向流区分百级和低于百级洁净室的重要分水岭。

A级：操作者整体进入？
B级：2010版，单向流、乱流均可
◆第十条
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

·自净，代表系统对洁净室洁净状态的恢复能力
·自净时间越短，空气净化能力越强
◆洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。

B级洁净区的设计应当能够使管
理或监控人员从外部观察到内部的操作。

（B级洁净区的设计应充分考虑观察窗和监控操作平面）
◆为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。

门的设计应当
便于清洁。

◆无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。

在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设
计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。

同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入
◆应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。

更衣室应当有足够的换气次数。

更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。

必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。

一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

◆气锁间两侧的门不得同时打开。

可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同
时打开。

◆在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的
气流方向，保证有效的净化能力。

◆应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

◆当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送
风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。

必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）
◆第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

◆第三十四条应设送风机组故障的报警系统。

应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。

压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。

◆第三十五条轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。

不单独设
置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。

◆
第五章设备
原则:根据不同产品；考虑生产研发新产品；不同剂型；维护保养；不同工艺要求；设备更新；生产规模/批生产量；清洁消毒灭菌。

生命周期的管理原则：（一）项目计划（二）设计制造（三）设计确认（DQ）（四）设备的安装、调试和使用。

（IQ、PQ、OQ）（五）设备使用和清洁（六）设备维护与维修（七）故障分析与纠正行动（八）设备变更（九）设备报废。

（一）项目计划：
1、根据上述原则确定需求：立项需纳入变更控制程序并经评估GMP风险，过程跟踪，经批准后
立项。

2、GMP风险评估小组应包括生产、质量、设备维修部门经理、维修工程师、操作人员、维修计
划员等对设备进行打分，确定设备等级。

3、设备评估考虑因素（1）关键影响因素：质量/生产/影响因素/设备利用率/安全环境影响因素（2）
设备因素：可靠性/故障发生率/维护成本
4、评估对产品质量有影响的设备要进行验证，对一般设备进行试运行。

5、制定需求计划前应起草用户需求文件（URS），依据此进行设备调研/选型/确定方案预算批准后
购买。

（二）设计制造
1、依据用户需求和技术要求设计，特别是非标设计，生产/质量/工程/维修多部门人员共同参与新
设备设计
2、设计制造的有效监督，进行工厂验收测试（FATfactory acceptance test）
3、测试草案经预先批准并按照草案检测，形成最终测试报告，作为设备技术资料存档。

（三）设计确认（DQ）证明厂房设备设施的设计符合预定用途和GMP要求，满足用户需求、设备功效得以实施。

1、设计确认文件应完成设计之前起草，对用户需求进行专业分解，并逐项确定可接受标准，对关
键项目要求理论计算或阐明设计依据。

用户需求的各项要求是否合理考虑，尤其是避免污染/交叉/混淆/差错的功能措施。

2、对设备关键参数应有设计计算书，关键材料应有选材说明书
3、设计符合各专业设计标准
（四）设备的安装、调试和使用。

（IQ 、OQ 、PQ）
1、IQ：设备外观包装、规格型号、零部件、附属仪器仪表、随机备件、工具、说明书及其他材料
逐项核对，记录存档。

安装调试过程符合行业标准并对施工全过程检查验收。

2、OQ、PQ运行确认和性能确认文件按照用户需求和设计确认文件经预先审核批准并执行，形
成报告归档。

3、设备启用前应建立基本信息档案，包括：设备技术参数、仪表校验、维修计划、财务信息、售
后服务、设备技术资料、备件计划、设备标准操作程序、清洗清洁操作程序、设备运行日志等内容。

4、操作维修人员得到相应培训。

（五）设备使用和清洁按照《标准操作程序》、《清洗清洁操作程序》进行操作设备，并进行日常保养。

（六）设备维护与维修应有预防维修计划、日常保养计划和实施内容，主要包括检查/清洁/调整/维修/更换零件。

（七）故障分析与纠正行动对导致质量风险的问题或较大和较频繁的设备故障，应成立设备故障分析评估小组，按照事前制定程序进行分析和纠正行动。

维修部门可建立故障趋势图，通过回顾和分析，进行预防性维护。

（八）设备变更任何功能、用途、位置等方面的更改都需进行变更审批。

如设备转移/改造、停用，经风险评估后执行。

（九）设备报废应建立确定标准，如主要结构陈旧、精密度低、生产率低/多次维修后不符合要求不能再改装使用。

终止设备维护计划、仪表校验计划和备件购买计划，相关细细归档。

第一节原则（第七十一----七十三条）
设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

烘干设备进风、出风检查
冻干机呼吸器的检查
一、设备设计选择原则
（一）设计和选型与生产规模及批生产量相适应。

（二）结构简单，表面光洁、平整、耐腐蚀。

（三）设备易清洗、消毒。

（四）设备材质耐腐蚀，不反应、不吸附、不释放微粒。

（五）润滑剂、冷却剂等不污染药品或容器。

（六）灭菌设备与药品生产相适应，双扉门，可监测。

（七）管道连接自动焊接，少卡箍，不用螺纹连接和球阀。

（八）保温材料、密封材料、过滤材料、垫圈垫片等无毒、不污染药品、环境。

（九）设备自动化程度高。

（十）药材筛、选、洗、切、蒸、炒、炙、煅符合操作要求。

（十一）毒性药材用专门设备、容器及辅助设施。

（十二）提取、浓缩设备宜密闭，药液输送管道易清洗、消毒或灭菌。

（十三）生产设备考虑验证。

应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

第二节设计和安装（第七十四----七十八条）
生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。

与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。

设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。

（级别相当：是指润滑剂没有明确标明符合食用级要求，但企业应进行评估以证明其与食用标准相当）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。

第三节维护和维修（第七十九----八十一条）
设备的维护和维修不得影响产品质量。

应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。

经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。

第四节使用和清洁（第八十二----八十九条）
主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。

生产设备应当在确认的参数范围内使用。

应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。

必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。

用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。

不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。

主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

第五节校准（第九十----九十五条）
强制检定的工作计量器具实施检定的有关规定（试行）（1991年8月6日，国家技术监督局发布）
一、凡列入《中华人民共和国强制检定的工作计量器具目录》并直接用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面的工作计量器具，以及涉及上述四个方面用于执法监督的工作计量器具必须实行强制检定。

应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。

校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。

应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。

校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。

不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。

校准和检查应当有相应的记录。