常见分子靶向药物治疗ppt课件
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22
靶向药物的分类
4、效应子杀伤类药物 作用机理
这类药物含有抗体的Fc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由Fc 介导CDC、ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用
作用靶点
细胞表面的分化抗原
23
靶向药物的分类
5、抗独特性疫苗类抗体药物 作用机理
该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机 体产生抗抗体的抗原
CD22
CD80
CD40 CD30 CD25 CD52
Ras signaling
HER signaling
HER tyrosinekinase inhibitors
Tumor-activated chemotherapy
TP
Apoptosis
VEGF signalling
Anti-VEGF MAbs
Apoptotic agents
VEGF-R tyrosine kinase inhibitors 8
肿瘤的分子靶向治疗
1
一，分子靶向药物 与肿瘤相关概论：
2
靶向药物的优点
对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用
3
传统化疗的缺点
对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显
作用靶点
CEA 神经节苷酯GD3或GD2
24
靶向药物的分类
6, 纳米技术改造的药物
25
二，临床常用的几种靶向药物 在肿瘤治疗中的应用
26
1, Rituximab－抗CD20单克隆抗体 （美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用
可与CD20特异结 合的鼠源可变区
人源к恒定区
人源IgG1的Fc片断
27
单克隆抗体技术的基本原理
30
注意事项
在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压 和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气 管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用 本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理 盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考 虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压 药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不 齐或心衰)应密切监护。
The Angiogenesis Hypothesis
Angiogenic
Switch
1-2 mm
Small tumor
• Nonvascular • “Dormant”
Larger tumor
• Vascular • Metastatic potential
9
Regulation of Angiogenesis
• 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综 合性靶向治疗
6
TARGETS AND INHIBITORS
7
Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents
Anti-HER1 /2 MAbs
Farnesyl-transferase inhibitors
Tumour 1. Secretion of angiogenic factors
2. Proteolytic destruction of 3. Endothelial extracellular matrix cell proliferation and migration
4. Appearance of new tumour vasculature
29
用法
推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入， 并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药( 如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。 推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增 加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。 如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢 或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提 高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30 分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置 好的输注液不应静脉推注或快速滴注。
Sprouting capillary
12
各种靶向治疗药物在中国的上市时间
希罗达
格列卫 赫赛汀 Glivec 易瑞沙 Iressa
特罗凯
美罗华
MabThera
Xeloda
爱必妥 Tarceva
Erbitux
Herceptin
2000
2001
2002
2003
2004
2005
4
靶向药物与化疗药物的协同作用
以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺
乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病
5
对疾病的进一步认识:
分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化
肿瘤部位（实体）
肿瘤组织
分子生物学
肿瘤的基因类型
• 从分子水平对疾病的重新认识 • 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践
作用靶点
可溶性蛋白 膜蛋白 可溶性因子 功能性蛋白 代表性药物：AVASTIN；爱必妥
21
靶向药物的分类
3、作用于信号传导类药物 作用机理
通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿 瘤细胞的生长
作用靶点
蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶C 丝裂原活化蛋白激酶 核转录因子NF-κB 代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。
17
18
单克隆抗体的性质
鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈的HAMA反应，限制了鼠
源抗体的临床应用
嵌合抗体：为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全
保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc，并 增强了抗体Fc段的效应功能。
人源化抗体:利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变
单抗的制备
先获得能合成专一性抗体的 单克隆B淋巴细胞，应用细 胞杂交技术与骨髓瘤细胞合 二为一。 这种杂种细胞既具有B淋巴 细胞合成专一抗体的特性， 也有骨髓瘤细胞能在体外培 养增殖永存的特性。 杂交瘤细胞就能在细胞培养 中产生大量单一类型的高纯 度“单克隆抗体” 。
28
Rituximab的作用机制
Avastin
Celecoxib AS1404 ABT-751
Bortezomib Bexarotene
AZD6244 RAD001
Other molecular- 14 targeted therapies
肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物
TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活 希罗达(Xeloda, Capecitabine) 抗血管生成抑制剂 endostatin，沙利度胺 抗血管生成RNA构成酶 (Angiozyme™) – 抗体： bevacizumab (Avastin)，IMC1121b – VEGF酪氨酸激酶抑制剂： vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU6668，SU011248 EGFR抑制剂 – 抗体： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF – 酪氨酸激酶抑制剂： geftinib(Iressa®)，erlotinib(Tarceva)， EKB-569，PD169414 法尼基转移酶抑制剂 L-778，123，R115777
202
20 14 39
82 11
85 0 64 21
93
85 85
NR
12
NR
NR
NR
NR
2NR
初治 复发难治
34
淋巴瘤靶向治疗途径
HLA-DR
CD20
•以细胞表面抗原及受体 •为靶点的单抗 •以细胞内调节蛋白及信 号通路为新靶点 G3139 CCI-779 •以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi
区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体
全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去
除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，100%为人源序列
19
靶向药物的分类
2、封闭类抗体药物 作用机理
应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿 瘤细胞凋亡或生长抑制
31
Rituximab联合CHOP治疗初治的低度 恶性/滤泡淋巴瘤
研究 方案 N 有效率%
CR PR RR
Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 SWOG9800 同上 84 90 54 10 100 18 72
中位持续时间
随访时间 有效时间 TTP
24.3 NR
NR NR
血管侵袭
(肿瘤细胞进入血管内)
微转移处于 休眠状态
(远道种植)
明显的转移
(再次形成新生血管)
新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色
11–25 Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207
Tumour angiogenesis
2006
2007
Avastin 恩度 Endostatin
13
Molecular-targeted agents under investigation in lung cancer
Phase I
EGFR/HER inhibitors
Lapatinib Matuzumab Panitumumab
Phase II Vatalanib Phase III
MMPs
Tumor Cell
Growth Factors EGF COX2 Etc. Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc.
HIF1a
ECM Integrins
R
10
新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程
恶变前期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
肿瘤生长
(肿瘤形成血管)
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体 与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于 前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋 巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素， 或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡 CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体， 在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用
AZD2171
Angiogenesis inhibitors
VEGF TRAP
Sunitinib
Cetuximab
HKI-272 Imatinib PF-3512676 Talabostat Tipifarnib CP-751871 Tarceva Gefitinib
Approved
Vandetanib Motesanib Sorafenib
15
靶向药物的分类
1、抗体免疫偶联物 由抗体和特异的效应分子连接形成 作用靶点
分化抗原 癌胚胎性抗原
偶联物的种类
化疗药物 放射性核素 毒素
16
单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为 肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997 年美国上市的利妥昔单抗（rituximab） 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治 疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用 阶段。
• • • • • • • • •
Anti- HER2/neu – 赫赛汀(Herceptin) 基质金属蛋白酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade ) Anti-CD 20 – 美罗华(Rituxan®) PDGF-R抑制剂 – 格列卫® (Glivec®) SRC激酶抑制剂 Aurora 激酶抑制剂 MEK (信号传导)抑制剂 – CI-1040
33
联合Rituximab治疗侵袭性NHL
研究
102-10/U0715s
方案
联合CHOP
N
33
有效率%
CR PR OS 76 18 94
中位持续时间
随访时间 有效时间 TTP
31
NR
NR
LNH98-5
NCI/MGH/UM NCI/MGH/UM UHZ
联合CHOP
联合EPOCH 联合EPOCH 联合EPOCH
NR NR
M39023
Gregory et al M39005
MCP/R-MCP
FM+Rituximab HDT+PBSCT
106
31 28
40
45 55
41 81
52 97 45 100
NR
NR NR
NR
NR NR
NR
NR NR
32
Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗
单药治疗有效率31～37％ 有效病人中位缓解时间8个月 与CHOP联合有效率86～94％ 不良事件、进展和死亡风险分别下降41％、 46％和30％
靶向药物的分类
4、效应子杀伤类药物 作用机理
这类药物含有抗体的Fc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由Fc 介导CDC、ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用
作用靶点
细胞表面的分化抗原
23
靶向药物的分类
5、抗独特性疫苗类抗体药物 作用机理
该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机 体产生抗抗体的抗原
CD22
CD80
CD40 CD30 CD25 CD52
Ras signaling
HER signaling
HER tyrosinekinase inhibitors
Tumor-activated chemotherapy
TP
Apoptosis
VEGF signalling
Anti-VEGF MAbs
Apoptotic agents
VEGF-R tyrosine kinase inhibitors 8
肿瘤的分子靶向治疗
1
一，分子靶向药物 与肿瘤相关概论：
2
靶向药物的优点
对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用
3
传统化疗的缺点
对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显
作用靶点
CEA 神经节苷酯GD3或GD2
24
靶向药物的分类
6, 纳米技术改造的药物
25
二，临床常用的几种靶向药物 在肿瘤治疗中的应用
26
1, Rituximab－抗CD20单克隆抗体 （美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用
可与CD20特异结 合的鼠源可变区
人源к恒定区
人源IgG1的Fc片断
27
单克隆抗体技术的基本原理
30
注意事项
在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压 和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气 管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用 本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理 盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考 虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压 药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不 齐或心衰)应密切监护。
The Angiogenesis Hypothesis
Angiogenic
Switch
1-2 mm
Small tumor
• Nonvascular • “Dormant”
Larger tumor
• Vascular • Metastatic potential
9
Regulation of Angiogenesis
• 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综 合性靶向治疗
6
TARGETS AND INHIBITORS
7
Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents
Anti-HER1 /2 MAbs
Farnesyl-transferase inhibitors
Tumour 1. Secretion of angiogenic factors
2. Proteolytic destruction of 3. Endothelial extracellular matrix cell proliferation and migration
4. Appearance of new tumour vasculature
29
用法
推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入， 并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药( 如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。 推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增 加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。 如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢 或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提 高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30 分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置 好的输注液不应静脉推注或快速滴注。
Sprouting capillary
12
各种靶向治疗药物在中国的上市时间
希罗达
格列卫 赫赛汀 Glivec 易瑞沙 Iressa
特罗凯
美罗华
MabThera
Xeloda
爱必妥 Tarceva
Erbitux
Herceptin
2000
2001
2002
2003
2004
2005
4
靶向药物与化疗药物的协同作用
以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺
乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病
5
对疾病的进一步认识:
分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化
肿瘤部位（实体）
肿瘤组织
分子生物学
肿瘤的基因类型
• 从分子水平对疾病的重新认识 • 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践
作用靶点
可溶性蛋白 膜蛋白 可溶性因子 功能性蛋白 代表性药物：AVASTIN；爱必妥
21
靶向药物的分类
3、作用于信号传导类药物 作用机理
通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿 瘤细胞的生长
作用靶点
蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶C 丝裂原活化蛋白激酶 核转录因子NF-κB 代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。
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18
单克隆抗体的性质
鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈的HAMA反应，限制了鼠
源抗体的临床应用
嵌合抗体：为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全
保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc，并 增强了抗体Fc段的效应功能。
人源化抗体:利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变
单抗的制备
先获得能合成专一性抗体的 单克隆B淋巴细胞，应用细 胞杂交技术与骨髓瘤细胞合 二为一。 这种杂种细胞既具有B淋巴 细胞合成专一抗体的特性， 也有骨髓瘤细胞能在体外培 养增殖永存的特性。 杂交瘤细胞就能在细胞培养 中产生大量单一类型的高纯 度“单克隆抗体” 。
28
Rituximab的作用机制
Avastin
Celecoxib AS1404 ABT-751
Bortezomib Bexarotene
AZD6244 RAD001
Other molecular- 14 targeted therapies
肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物
TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活 希罗达(Xeloda, Capecitabine) 抗血管生成抑制剂 endostatin，沙利度胺 抗血管生成RNA构成酶 (Angiozyme™) – 抗体： bevacizumab (Avastin)，IMC1121b – VEGF酪氨酸激酶抑制剂： vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU6668，SU011248 EGFR抑制剂 – 抗体： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF – 酪氨酸激酶抑制剂： geftinib(Iressa®)，erlotinib(Tarceva)， EKB-569，PD169414 法尼基转移酶抑制剂 L-778，123，R115777
202
20 14 39
82 11
85 0 64 21
93
85 85
NR
12
NR
NR
NR
NR
2NR
初治 复发难治
34
淋巴瘤靶向治疗途径
HLA-DR
CD20
•以细胞表面抗原及受体 •为靶点的单抗 •以细胞内调节蛋白及信 号通路为新靶点 G3139 CCI-779 •以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi
区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体
全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去
除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，100%为人源序列
19
靶向药物的分类
2、封闭类抗体药物 作用机理
应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿 瘤细胞凋亡或生长抑制
31
Rituximab联合CHOP治疗初治的低度 恶性/滤泡淋巴瘤
研究 方案 N 有效率%
CR PR RR
Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 SWOG9800 同上 84 90 54 10 100 18 72
中位持续时间
随访时间 有效时间 TTP
24.3 NR
NR NR
血管侵袭
(肿瘤细胞进入血管内)
微转移处于 休眠状态
(远道种植)
明显的转移
(再次形成新生血管)
新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色
11–25 Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207
Tumour angiogenesis
2006
2007
Avastin 恩度 Endostatin
13
Molecular-targeted agents under investigation in lung cancer
Phase I
EGFR/HER inhibitors
Lapatinib Matuzumab Panitumumab
Phase II Vatalanib Phase III
MMPs
Tumor Cell
Growth Factors EGF COX2 Etc. Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc.
HIF1a
ECM Integrins
R
10
新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程
恶变前期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
肿瘤生长
(肿瘤形成血管)
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体 与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于 前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋 巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素， 或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡 CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体， 在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用
AZD2171
Angiogenesis inhibitors
VEGF TRAP
Sunitinib
Cetuximab
HKI-272 Imatinib PF-3512676 Talabostat Tipifarnib CP-751871 Tarceva Gefitinib
Approved
Vandetanib Motesanib Sorafenib
15
靶向药物的分类
1、抗体免疫偶联物 由抗体和特异的效应分子连接形成 作用靶点
分化抗原 癌胚胎性抗原
偶联物的种类
化疗药物 放射性核素 毒素
16
单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为 肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997 年美国上市的利妥昔单抗（rituximab） 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治 疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用 阶段。
• • • • • • • • •
Anti- HER2/neu – 赫赛汀(Herceptin) 基质金属蛋白酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade ) Anti-CD 20 – 美罗华(Rituxan®) PDGF-R抑制剂 – 格列卫® (Glivec®) SRC激酶抑制剂 Aurora 激酶抑制剂 MEK (信号传导)抑制剂 – CI-1040
33
联合Rituximab治疗侵袭性NHL
研究
102-10/U0715s
方案
联合CHOP
N
33
有效率%
CR PR OS 76 18 94
中位持续时间
随访时间 有效时间 TTP
31
NR
NR
LNH98-5
NCI/MGH/UM NCI/MGH/UM UHZ
联合CHOP
联合EPOCH 联合EPOCH 联合EPOCH
NR NR
M39023
Gregory et al M39005
MCP/R-MCP
FM+Rituximab HDT+PBSCT
106
31 28
40
45 55
41 81
52 97 45 100
NR
NR NR
NR
NR NR
NR
NR NR
32
Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗
单药治疗有效率31～37％ 有效病人中位缓解时间8个月 与CHOP联合有效率86～94％ 不良事件、进展和死亡风险分别下降41％、 46％和30％