基因指导的华法林用药研究
基因检测指导华法林抗凝治疗
基因检测指导华法林抗凝治疗摘要：华法林是一种常用的口服抗凝药物，在预防和治疗血栓性疾病中发挥着重要作用。
然而，由于华法林剂量的个体差异性较大，容易导致不良反应。
而基因检测技术的引入为华法林抗凝治疗个体化提供了新的思路。
本文旨在综述基因检测在华法林抗凝治疗中的应用现状和前景，探讨其对用药效果及安全性的影响，并讨论相关问题和挑战。
关键词：基因检测；华法林；抗凝治疗引言：华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制凝血因子的合成来预防和治疗血栓性疾病。
然而，华法林的用药存在剂量调整困难、个体反应差异大等问题，容易导致出血或血栓复发等不良反应。
近年来，随着基因检测技术的快速发展，个体化用药逐渐成为可能，通过基因检测可以了解患者的遗传变异情况，进而指导华法林的剂量调整，提高治疗效果和安全性。
一、基因检测指导华法林抗凝治疗的必要性（一）华法林用药中的个体差异和不良反应问题尽管华法林在临床中被广泛应用，但其剂量的个体化调整仍然存在困难。
华法林的剂量由多个因素决定，包括患者的年龄、体重、性别、基础疾病、遗传因素以及与华法林相互作用的药物等。
这些因素的不同组合会导致不同患者之间对华法林的敏感性存在显著差异。
如果华法林的剂量过大，可能会增加出血的风险；而剂量过小，则可能无法达到预期的抗凝效果，增加血栓事件的发生风险。
（二）基因检测技术在个体化医疗中的作用基因检测技术能够对个体的遗传信息进行分析和解读，从而为个体化医疗提供有价值的信息。
在华法林抗凝治疗中，基因检测可以鉴定与华法林敏感性相关的基因变异，帮助医生预测患者对华法林的反应，并调整合适的剂量。
通过基因检测，医生可以了解患者是否携带与华法林敏感性相关的基因变异，进而根据个体患者的遗传背景和其他临床因素，选择合适的华法林剂量和监测方案，从而实现个体化的治疗。
目前，常用的基因检测方法包括聚合酶链式反应（PCR）、测序技术、芯片技术等。
这些技术具有高通量、高灵敏度和高特异性等优点，可以同时检测多个基因位点的变异情况。
华法林基因检测结果解读
华法林基因检测结果解读华法林基因检测是一项常用的遗传检测方法，用于预测个体对华法林药物的反应。
根据华法林基因检测结果，可以帮助医生制定更加个体化的用药方案，确保药物的安全和疗效。
华法林是一种抗凝血药物，常用于防治血栓疾病。
然而，华法林的剂量调控非常复杂，因为不同人对该药物的反应存在差异。
华法林基因检测主要检测两个关键基因：CYP2C9和VKORC1。
CYP2C9基因编码的酶参与华法林的代谢和清除，一些基因型变异会导致该酶活性下降。
基因型状态为*1/*1的个体是正常代谢者，对华法林的剂量需要较低。
然而，*1/*2和*1/*3基因型的个体需要更低剂量才能达到合适的抗凝血效果。
VKORC1基因编码的酶参与华法林的作用机制，其基因型与华法林的剂量反应性强相关。
基因型为A/A的个体对华法林的敏感度较高，剂量需要较低。
而基因型为G/G的个体对华法林较不敏感，剂量需要较高。
根据华法林基因检测结果解读，医生可以根据个体的基因型和相应的用药指南，制定适合患者的用药方案。
对于基因型为*1/*1的患者，一般常规剂量即可。
对于基因型为*1/*2或*1/*3的患者，医生会减少初始剂量并进行进一步调整，以减少出血风险。
而对于VKORC1基因型为A/A的患者，则可能需要更低的剂量来避免药物过量。
相反，对于VKORC1基因型为G/G 的患者，可能需要更高的剂量来达到治疗效果。
华法林基因检测结果的解读需要由专业的医生进行，以确保准确性和安全性。
在进行这项基因检测之前，患者应与医生充分沟通，了解检测目的、方法和可能的风险。
总之，华法林基因检测结果的解读可以帮助医生个体化用药方案，增加华法林药物治疗的安全性和疗效，减少不良反应的发生。
然而，这项检测结果只是医生用来参考的依据之一，最终的用药方案还需综合考虑患者的临床状况和其他相关因素。
基因检测对华法林和硫酸氢氯吡格雷个体化用药的临床指导价值
根据 悦再孕圆悦员怨 基因型第 远愿员 号及第 远猿远 号碱基对等位 基因功能缺失情况，远园 例患者中快代谢型：野生型伊员/伊员 （远愿员郧郧/远猿远郧郧）圆圆 例（猿苑豫）、中间代谢型：突变杂合型元员/ 伊圆 （远猿远郧郧/远愿员郧粤）、伊员/伊猿 （远猿远郧粤/远愿员郧郧）圆远 例 （源猿豫 ），慢 代 谢 ： 突 变 纯 合 型 伊圆/伊圆 （远猿远郧郧/远愿员郧郧）、伊圆/伊猿 （远猿远郧粤/
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中国药物与临床 2019 年 6 月第 19 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，June 2019,Vol.19,No.12
ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响的开题报告
ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响的
开题报告
题目：ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响
摘要：华法林是一种治疗静脉血栓和心房颤动等疾病的药物，其治疗稳态剂量需要进行个体化调整。
ORM1基因多态性已被证明与华法林疗效和不良反应有关。
本研究旨在探究ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响，并为个体化用药提供一定的理论依据。
关键词：华法林；ORM1基因；多态性；治疗稳态剂量；个体化用药
引言：华法林是常用的口服抗凝药物，其治疗稳态剂量需根据患者的临床情况和个体差异进行调整。
华法林的疗效和不良反应具有显著差异，其中遗传因素是一个重要的影响因素。
ORM1基因编码的酸性环糊精酯蛋白是一种华法林结合的载体，在华法林的吸收、分布、代谢和排泄过程中起着重要作用。
ORM1基因单核苷酸多态性已被证明与华法林疗效和不良反应有关，但具体机制尚不明确。
目的：本研究旨在探究ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响，并为个体化用药提供一定的理论依据。
方法：本研究将招募100名华法林使用者作为研究对象，收集其临床资料和样本，包括基因检测以及药物治疗稳态剂量调整记录。
采用聚合酶链式反应技术检测ORM1基因的单核苷酸多态性，并根据统计学方法分析其与华法林治疗稳态剂量之间的关系。
预期结果：预计本研究将有助于阐明ORM1基因多态性对华法林治疗稳态剂量的影响机制，为探索个体化用药提供一定的理论依据，同时为华法林治疗临床实践提供参考。
更安全、更准确地指导华法林的应用
个体化用量 的方法。
所 以药 剂 师很 难 针对 每 个个 体 开 出 安全
入 院治疗事件。 其研究结果发表在《 血栓者们
开发并测试 了一种新的方法 ，它把个体 化 的基 因数据 和数学模型联合起来 ， 以
ＹＮＹＯＡＨＮ 用药导航 Ｉ ＯＧＡＤＯ ＡＧ
响机体 的两种基 因都是影响因素。基于
这些数据 ，将会创建一个数学模型 以预
测个体对华法林 的反应 。运用这个新 的 算法评估 了 ３２ ４ 位患者 ，以确认其可 以
精 确地 预测 患者 对 药 物 的反 应 ，并 能 提
的紧急人院治疗事件。
通 常情 况 下 ，药 剂 师会 在 第 一 周检 测华 法 林使 用 者 的血 常 规 、凝 血 功 能一 到两 次 。前期 研究 已经 表 明 ： 因为基 因的 变 异性 ，患 者对 华 法林 的反 应在 一 周 以
ＧＡＤＯＡＧ ｉ ＹＯＡＨＮ 用药导航 Ｙ ０
受安 全 指 导 华 法林 的应 用
● 张 翠影
华 法林 是 一 种抗 凝 药 物 ，它 通 过 抑 制 肝 细胞 中凝血 因子 的合 成 ，对 抗 有 凝
且 有效 的剂量 。华法 林 服 用不 当的 后果
非常严重 ： 如果患者服用过多 ， 他们将会 出现不可控制 的出血 ； 服用太少 ， 他们则 有 中风或在 其他 部位 出现血 凝块 的风
险。
血功能的维生素 Ｋ的作用 ，降低凝血酶 诱导的血小板聚集反应 ，从而起到抗凝 作用 。 华法林 口服吸收完全 ， 起效和作用
时 间可 以预测 ，已在 临床 上作 为 主 要 的 口服抗 凝 药 物 。但也 是 一 种有 潜 在 危 险 性 的药物 ， 服用过 量 易引 起 出血 。 如
华法林的基因多态性研究和临床应用进展
!$A@<!!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$$中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$$期!综!述!华法林的基因多态性研究和临床应用进展!王威丽$!"!!宋沧桑$!"B !张!阳$!宋文彬$!毛盼盼$"$:昆明市第一人民医院药学部!云南昆明!E>#####":大理大学药学院!云南大理!EC$###$中图分类号!D@CA h :"文献标志码!=文章编号!$EC"F"$"?""#"##$$F $A@<F #>G H I !$#J $?##@K L :+00-:$EC"4"$"?J "#"#J $$J #"@摘!要!华法林是临床上常用的抗凝血药之一#其疗效与诸多因素有关#这些因素限制了该药在临床上的进一步使用%采用药物基因组学来解释华法林抗凝作用的有效性及安全性成为了目前研究的新兴领域%本文就华法林相关基因多态性及其临床应用进展等方面进行了详细的阐述#以期为今后华法林的个体化抗凝治疗提供理论基础%关键词!华法林’基因多态性’临床应用’个体化治疗!"#4"%66#*/%2%!#@Q:#"[,’6:-28+@’2’&-@<[[@’&-$’#2#*F-"*-"’2!_=;^_5+(+$("(aH ;^8’-30’-3$("(T ]=;^[’-3$(aH ;^_5-b+-$(V =H M ’-7’-$%$:G 57*:,1M 6’2R ’Y /(‘)-R +-3P +20*M 5,7(500],07+*’(([)--’-‘)-R +-3E>####(86+-’’":8,((535,1M 6’2R ’Y /(G ’(+\-+&520+*/([)--’-G ’(+EC$###(86+-’&<A B C 5<+C !_’21’2+-+0,-5,1*65Y ,R R ,-(/)05.’-*+Y ,’3)(’-*.2)30+-Y (+-+Y ’(72’Y *+Y 5:I *0511+Y ’Y /+025(’*5.*,R ’-/1’Y *,20(e 6+Y 6(+R +*+*01)2*652)05+-Y (+-+Y ’(72’Y *+Y 5:O 65)05,176’2R ’Y ,35-,R +Y 0*,5g 7(’+-*65511+Y ’Y /’-.0’15*/,1e ’21’2+-’-*+Y ,’3)(’-*6’0b5Y ,R 5’-5R 523+-31+5(.,1Y )225-*2505’2Y 6:O 65251,25(+-*6+0*650+0(_’21’2+-25(’*5.35-57,(/R ,276+0R’-.Y (+-+Y ’(’77(+Y ’*+,-’25.50Y 2+b5.+-.5*’+(+-,2.52*,72,&+.5*65*65,25*+Y ’(b’0+01,2*65+-.+&+.)’(+d 5.’-*+Y ,’3)(’*+,-*652’7/,1_’21’2+-+-*651)*)25:D )E FG 51B !_’21’2+-’^5-57,(/R ,276+0R ’8(+-+Y ’(’77(+Y ’*+,-’I -.+&+.)’(+d 5.*25’*R 5-*!基金项目"云南省卫生科技计划项目%;,:"#$<;a#$E@&!硕士研究生)研究方向"临床药学*药物基因组学)%4R ’+("$"C#?>#A<<XZZ:Y ,RB 通信作者"主任药师(教授(硕士生导师)研究方向"临床药学*药物基因组学)%4R ’+("0,-3Y 0$EAX$EA:Y ,R !!华法林是香豆素类抗凝血药的主要代表药品+$,)因具有充足的循证医学证据*确切的治疗效果以及低廉的价格(华法林已被广泛应用于临床抗凝治疗中)前期的研究结果表明(华法林不但能有效地降低心房颤动患者脑卒中发生率(而且使心肌梗死所导致的死亡风险降低约"?i+",)然而(由于华法林狭窄的治疗范围*较高的出血风险以及药物反应的个体差异(至今该药的使用仍然困扰着许多临床医师)近年来(随着医学的不断进步以及药物基因组学的日益完善(基础医学对于药物代谢的探索一步步走向精准化(越来越多的药物代谢机制可通过基因组学进行解释)临床研究结果已证实(华法林相关蛋白多态性与其个体间维持剂量的差异*疗效以及不良反应关系密切)采用药物基因组学来解释华法林抗凝作用的有效性及安全性是目前临床研究的新兴领域+A ,)因此(本文详细地综述了华法林相关基因多态性以及临床应用等方面(为今后华法林的个体化抗凝治疗提供理论基础)HI 华法林的作用机制与药动学血栓的形成是一种渐进的过程(需多种凝血因子的共同参与)体内含谷氨酸残基的凝血因子#*5*4*/以及蛋白8*a *T 均需通过$4谷氨酰基羧化酶%3’R R ’3()*’R /(Y ’2b,g /(’05(^^8U &进行$4羧化(使得无活性的凝血因子被激活+?,)氢醌型维生素‘%25.)Y 5.&+*’R +-5‘(9+*‘]"&是^^8U必不可少的辅助因子)在羧化的过程中(9+*‘]"可被氧化成环氧型维生素‘%,g +.+d 5.&+*’R +-5‘(9+*‘H &(但在维生素‘环氧化物还原酶复合物%&+*’R +-‘57,g +.525.)Y *’05Y ,R 7(5g (9‘H D 8&以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的催化作用下(9+*‘H 又可被还原为9+*‘]"+>,)抗凝血药华法林可竞争性地与9‘H D 8结合(阻碍9+*‘H 的还原(使得凝血因子#*5*4*/以及蛋白8*a *T 只能在没有活性的前体阶段停留(从而发挥其较强的抗凝活性(见图$+E ,)但是(这一过程并不能影响已经活化的凝血因子(所以华法林并不具有体外抗凝作用+C ,)华法林是一种消旋体混合物(由D 4华法林和a4华法林"种光学同分异构体构成(a4华法林的药理活性强于D 4华法林%约A k >倍&(其中<>i 以上的a4华法林主要经8[M "8@代谢+<,)据报道(华法林的生物利用度较高(口服给药后"?6可在血浆中被检测出来(C"k@E 6达到血药浓度的峰值)其在血中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$$!$A@@!!图HI 华法林的作用机制T ’4HIM%&,-2’6:#*F-"*-"’2液循环的过程中与血浆蛋白结合率高达@<ik @@i +@,)该药的消除半衰期%&$K "(&为??k E#6(因此(口服A .后其抗凝疗效才能发挥至最佳+$#,)但值得注意的是(患者服用华法林后(凝血因子5由于半衰期较短在体内消除很快(因此(早期%"?k <6&测定的国际标准化比值%+-*52-’*+,-’(-,2R ’(+d 5.2’*+,(I ;D &并不能真实地反应患者的抗栓情况(而是反应体内凝血因子5含量的主要表达+$$,)另外(aY 6+-.(52等+$",经研究也发现(华法林可通过胎盘屏障(胎儿血浆中的华法林浓度与母体较为接近(但从母乳中并没有发现活性华法林的存在)因此(妊娠期妇女禁止服用华法林(但哺乳期妇女服用该药则相对安全)KI 华法林的基因多态性KJ HI+E !K+?基因多态性8[M "8@是华法林在肝代谢中最重要的酶之一(编码该酶的8[M "8@基因具有高度的多态性(其多态性主要取决于编码区的单核苷酸多态性%0+-3(5-)Y (5,*+.57,(/R ,276+0R (a;M &+$A ,)迄今为止(已经发现了><种可改变代谢酶结构*影响代谢酶活性(最终导致华法林代谢能力发生改变的a;M (分别以8[M "8@!$-8[M "8@!><进行命名(其中研究最广泛的"种等位基因是8[M "8@!"和8[M "8@!A+$?,)据报道(若上述"种等位基因发生突变(则会增加整个治疗过程中的出血风险(特别是刚开始使用华法林治疗时的前A kE 个月(其出血风险约为野生型的$J $<倍(若长期使用华法林治疗(患者的出血风险还会持续增加+$>,)越来越多的证明强调(8[M "8@!$是最常见的野生型等位基因(酶代谢活性正常’携带突变型8[M "8@!"和8[M "8@!A 等位基因患者的酶活性明显低于携带8[M "8@!$的个体(即与正常代谢者相比(携带突变型等位基因的人群对华法林更加敏感(过度抗凝和出血的风险更高(达到同等抗凝水平时所需华法林的剂量更低+$E4$C ,)8[M "8@!"等位基因在亚洲人群中几乎很少出现(但在高加索人群中(其突变的频率较高(可达$"i ’亚洲人群主要发现的是8[M "8@!A 突变体(突变频率约为$ik ?i +$<,)KJ KIW D G 5+H 基因多态性$@C?年首次发现的维生素‘环氧化物还原酶%&+*’R +-‘57,g +.525.)Y *’05(9‘H D &(是维生素‘代谢循环中的限速酶(也是华法林发挥抗凝作用的靶点酶(该酶的活性将直接影响华法林的抗栓水平+$@,)"##?年(9‘H D 编码的基因9‘H D 8$被进一步证实(该基因上存在多个a;M 位点(包括9‘H D 8(4$EA@%^q =&*9‘H D 8(4$$CA %8q O &和9‘H D 8(4ACA#%^q =&等(其中9‘H D 8(4$EA@%^q =&是影响华法林剂量的核心位点+"#,)研究结果发现(携带^^*^=基因型的患者所需华法林的维持剂量分别是携带==基因型患者的$J C *"J ?倍+"$,)也就是说(与携带突变纯合基因型%==&的患者相比(9‘H D 8$4$EA@^=和^^型携带者I ;D 达标时间相对要长(且I ;D 达到目标范围时所需华法林的总量也较高)由此说明(患者所需华法林的维持剂量与其携带^等位基因成正相关+"",)且该等位基因在不同种族间分布频率有所不同(亚洲人群的突变频率比较高(9‘H D 8(4$EA@==*^=和^^基因型频率分别为<#J ?i *$<J Ai 和$J Ai (而9‘H D 8(4$EA@==%$EJ Ai &*^=%?<J @i &*^^%AEJ Ci &基因型在高加索人群中也很常见+"A ,)KJ LI+E !>T K 基因多态性8[M ?P "是一种维生素‘环氧化物酶(参与维生素‘的肝脏代谢(是影响华法林药效学的另一种重要遗传因素+"?,)有研究报道(8[M ?P "通过羟基化维生素‘的苯基基团(使还原型维生素‘生成减少(从而抑制凝血因子%#*5*4和/&的合成(发挥抗凝作用+">,)若8[M ?P "基因位点$@7$AJ $"发生突变(将会削弱体内维生素‘氧化酶活性(导致还原型维生素‘浓度相对增加(进而影响患者对华法林剂量的需求+"E ,)一项回顾性研究结果表明(携带88基因型的患者每日处方中华法林剂量显著低于携带8O K O O 基因型的患者%O O 型q 8O 型q 88型&+"C ,)也就是说(携带8[M ?P "突变基因的人群需增加华法林的使用剂量才能达到相同的抗凝效果)随后(熊筱伟等+"<,进一步研究发现(在初始采用华法林治疗的C .内(与携带8O K O O 基因型的患者相比(8[M ?P "88基因型携带者所需华法林的维持剂量更低(进入I;D 目标范围所需时间更短(且受到其他因素的影响更小)总而言之(携带88基因型的患者对华法林的抗栓治疗具有较高的敏感性)KJ >I//+]基因多态性^^8U 为维生素‘依赖性羧化酶(常表达在粗面内质网及高尔基体上(通过羧化维生素‘依赖性凝血因子#*5*4*/上的$4谷氨酸残基(促进功能性凝血因子的激活(从而产生凝血作用)临床研究结果表明(华法林可直接抑制还原型维生素‘的再生(阻止凝血因子的生物合成(进而发挥抗凝疗效+"@,)迄今为止(已知的a;M 位点中(^^8U 20$"C$?$?>%A"E$^q =&*20$$ECEA<"%$"@C#8q ^&和20E@@E?%@C?^q =&可能与华法林的稳定剂量相关+A#,)黄盛文等+A$,的研究结果发现(携带^^8U %20$"C$?$?>&^^基因型的群体所需华法林剂量显著低于==基因型的携带者)但在另一项研究中(其结果却与之相反+A",)此外(仍有报道表明(与携带88基因型的患者相比(具有^^8U %20$$ECEA<"&^等位基因%^^K ^8&的患者所需华法林的日处方量更低’同时(^^8U 基因20$"C$?$?>和20E@@E?"个多态性位点可能并不是影响华法林维持剂量的重要性决定因素+AA,)总而言之(目前^^8U基因多态性的作用对我国人群的影响尚缺乏统一的观点)这可能是由于缺乏重视度(研究较少所造成的(需精心设计大规模的前瞻性临床试验(进一步证实其中的关联)KJ=I载脂蛋白)"-[#@’[#["#$%’2)$<!G)#基因多态性=M H%是血浆脂蛋白的重要组成部分(可将在小肠内吸收的维生素‘转运至肝脏中再经受体介导内吞作用进行清除)位于$@号染色体上的=M H%存在着%"*%A*%?A种常见的等位基因(分别由%"K%"*%"K%A*%"K%?*%A K%A*%A K%?和%?K%? E种表型构成)其中(亚洲人群的=M H%基因型多为%A K%A %野生型&+A?,)研究结果表明(携带%?等位基因患者的脂蛋白在肝脏中的吸收速度相对较快(继而促进了维生素‘对凝血因子的羧化反应(需适当提高华法林的维持剂量才能更好发挥其抗栓水平)但与9‘H D8$和8[M"8@基因相比(=M H%基因多态性对华法林剂量的影响相对较小+A>,)李佳佳等+AE,也在后续的研究中进一步证实了这一观点)由此可见(该基因多态性并非影响华法林药效学的主要原因)KJ UI其他基因多态性近年来(内质网伴侣蛋白基因%Y’()R5-+-35-5(8=Q\&以及环氧化物水解酶$基因%57,g+.56/.2,(’05$(%M]U(&对华法林药效学的影响同样受到了科学家的广泛关注)药物遗传学研究结果表明(8=Q\在维生素‘循环途径中对9‘H D$和^^8U具有抑制作用(进而影响了华法林的抗栓效果)在众多的a;M位点中(8=Q\20AA@#@C%8q O&*8=Q\20"A#C#?# %^q=&和8=Q\20""@#""<%8q O&与华法林的治疗剂量间存在显著的相关性)若8=Q\基因发生突变(将会降低抑制^^8U 活性的能力(导致患者对华法林剂量的需求发生改变+AC,)但另一项研究结果发现(%M]U(可能是9‘H D8$的亚单位(在9+*‘H向9+*‘]"的转化过程中发挥着至关重要的作用+A<,)综上所述(8=Q\与%M]U(基因多态性在华法林的临床实践中存在一定的指导意义)LI华法林基因多态性的临床应用过去的"#年(药物基因组学在遗传领域取得了飞跃的进步)大量研究结果已经证实(华法林相关基因多态性是影响其治疗剂量的主要因素之一)"##C年<月(美国食品药品监督管理局%1,,.’-..2)3’.R+-+0*2’*+,-(P G=&修改了华法林的药品说明书(添加了药物遗传学信息(以反映8[M"8@K 9‘H D8$基因多态性对剂量要求的潜在影响(推荐携带8[M"8@!"K!A或9‘H D8$4$EA@^q=等位基因的患者可采用较低的起始剂量)然而(上述更新并没有提供任何具体的遗传学相关的推荐剂量(引起了许多医师的热议与争论)因此("#$#年$月P G=进一步修订了标签(添加了根据基因分型选择华法林初始剂量的简明剂量推荐表%见表$&(也再次强调了基因多态性对于华法林剂量影响的重要性+A@,)表HIT1<建议的基因多态性与华法林初始剂量对照表":4V8#C-NHI+#:[-"’6#2#*T1<3"%&#::%28%84%2%[#@Q:#"[,’6:Y’$,’2’$’-@8#6%#*F-"*-"’2":4V8#9‘H D8$4$EA@^q=基因分型华法林初始剂量8[M"8@!$!$8[M"8@!$!"8[M"8@!$!A8[M"8@!"!"8[M"8@!"!A8[M"8@!A!A^^>k C>k C A k?A k?A k?#J>k" ^=>k C A k?A k?A k?#J>k"#J>k" ==A k?A k?#J>k"#J>k"#J>k"#J>k"!!目前(国内外对于华法林稳定剂量预测模型的研究较多(比较经典的有国际华法林遗传药理学协会%+-*52-’*+,-’( e’21’2+-76’2R’Y,35-5*+Y0Y,-0,2*+)R(I_M8&构建的适用于美国人群和欧洲人群的模型+?#,以及])’-3等+?$,构建的适用于我国人群的模型)I_M8提出的华法林预测模型研究(共纳入了来自四大洲多个种族的#?A例患者(是迄今为止有关华法林预测模型样本量最大的研究)但由于国内外人种*体质*地区等均存在较大差异(故能否适合于我国人群尚不可知)为此(国内许多学者进行了探索)刘俊等+?",对比分析了I_M8预测模型(认为I_M8对我国汉族人群华法林稳定剂量的预测效果有限)随后(])’-3等+?$,提出了适合我国人群的预测模型(表明该模型可准确预测出q E#i的汉族患者华法林稳定剂量)近期(又有学者对比了I_M8+?#,和])’-3等+?$,几种预测模型(发现I_M8预测模型对我国患者人群有较好的预测作用(对提高华法林抗凝治疗的安全性和有效性具有潜在的临床意义+?A,)总之(到目前为止(我国对于华法林稳定剂量的预测模型尚缺乏统一观点(因此(期待未来国内学者可以提出最适合我国人群的华法林预测模型(为患者带来福音)>I展望使用药物基因组学来优化抗凝治疗的有效性及安全性越来越引起人们的关注)将临床信息与药物遗传学结合到抗凝治疗过程中成为了目前研究的新方向)华法林相关基因检测可缩短达到稳定I;D范围所需的时间(避免出血或脑卒中复发等不良事件的发生(为临床实践提供进一步合理化用药参考)尽管目前是否推行华法林基因检测以指导给药还存在争议(但随着抗栓治疗不断朝着个体化医学的方向发展(华法林基因检测必然会成为未来临床上的治疗趋势)相信不久的将来(真正量身定制式抗凝治疗方案会得以实现(在临床实践中更安全*有效地发挥其疗效)参考文献+$,D,Y,=(;+5*,%(a)u25dV(5*’(:=76’2R’Y,35-5*+Y’((/3)+.5.’Y5-,Y,)R’2,(.,0+-3’(3,2+*6R1,286+(5’-7’*+5-*0"’.+0Y,&52/Y,6,2*0*)./+c,:P2,-*M6’2R’Y,(("#"#($$"A">:+",_}-.5((M(8’2(00,-=8(],(d R’--V c(5*’(:_’21’2+-*25’*R5-*’-.2+0f,10*2,f5’R,-372+R’2/Y’257’*+5-*0e+*6’*2+’(1+b2+((’*+,-+c,:aY’-.8’2.+,&’0Y c("#$E(>#%>4AE&"A$$4A$E:+A,T6’-3c(865-T(865-8:I R7’Y*,18[M"8@(9‘H D8$’-.8[M?P"35-5*+Y7,(/R,276+0R0,-R’+-*5-’-Y5e’21’2+-.,0’35+-!$?##!!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$$中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$$期]’-486+-5057’*+5-*0"=0/0*5R’*+Y25&+5e’-.R5*’4’-’(/0+0+c,:V5*’^5-5("#$E(@"$@C4"#@:+?,冯频频(彭文星(石秀锦(等:基因多态性对华法林剂量影响的研究进展+c,:中国药房("#$C("<%$$&"$><$4$><?:+>,V,0-+52Q H:_’21’2+-(’L)33(5200.5R+05+c,:N(,,.("#$<($A$ %">&""C?"4"C?A:+E,_)a(865-U(c+-G[(5*’(:_’21’2+-’-.&+*’R+-‘57,g+.525.)Y*’05"’R,(5Y)(’2’Y Y,)-*+-31,2,b052&5.+-6+b+*+,-+c,:N(,,.("#$<($A"%E&"E?C4E>C:+C,郑必龙(刘俊:华法林抗凝血作用及影响因素分析+c,:安徽医药("#$A($C%$$&"$@C>4$@CC:+<,86)’[O(=-3U Q(T6,-3U V(5*’(:I-*52’Y*+,-b5*e55-e’21’2+-’-.86+-505652b’(R5.+Y+-50+c,:a+-3’7,25V5.c("#$>(>E%$&"$$4<:+@,%+f5(b,,R c(V52(+^:N(55.+-3e+*6.+25Y*,2’(’-*+Y,’3)(’-*0&0 e’21’2+-"Y(+-+Y’(5g752+5-Y5+c,:=Rc V5.("#$E($"@%$$a&"aAA4a?#:+$#,!H6’2’V(a)d)f+[(a6+-,6’2’a(5*’(:G+11525-Y50+-e’21’2+-76’2R’Y,./-’R+Y0’-.725.+Y*,20,12507,-05’R,-3*62552’Y+’(7,7)(’*+,-0+c,:8(+-M6’2R’Y,f+-5*("#$@(><%<&"$#CC4$#<@:+$$,!许俊堂:口服抗凝药的作用机制与临床应用%下&+c,:中国医刊("##E%"&">"4>A:+$",!aY6+-.(52G(^2’6’R O M:_’21’2+-,&52.,05+-’b25’0*4155.+-3 e,R’-+c,:_50*c%R523V5.("#$$($"%"&""$E4"$C:+$A,!Q+)c(c+’-3]](_)G‘(5*’(:%115Y*,135-57,(/R,276+R0,-*65 e’21’2+-*25’*R5-*’*+-+*+’(0*’35+c,:M6’2R’Y,35-,R+Y0c("#$C($C%$&"?C4>":+$?,!c,6-0,-c=(^,-3Q(_6+2(48’22+((,V(5*’(:8(+-+Y’( 76’2R’Y,35-5*+Y0+R7(5R5-*’*+,-Y,-0,2*+)R3)+.5(+-501,28[M"8@’-.9‘H D8$35-,*/750’-.e’21’2+-.,0+-3+c,:8(+-M6’2R’Y,(O652("#$$(@#%?&"E">4E"@:+$>,!c,6-0,-c=(8’&’((’2+Q]:_’21’2+-76’2R’Y,35-5*+Y0+c,:O25-.0 8’2.+,&’0Y V5.("#$>(">%$&"AA4?$:+$E,!娄莹(韩璐璐(李彦(等:六种基因多态性对中国汉族人群华法林稳定剂量的影响+c,:中华医学遗传学杂志("#$?(A$%A&"AEC4AC$:+$C,!.’a+(&5+2’V V N V(V5(,Q=(^,R50P V P(5*’(:M,(/R,276+0R0,1 8[M"8@!"(8[M"8@!A’-.9‘H D8$35-5025(’*5.*,*+R5+-*652’75)*+Y2’-35+-7’*+5-*0e+*6’*2+’(1+b2+((’*+,-)0+-3e’21’2+-+c,:=77(8(+-^5-5*("#$@($""$>$4$>@:+$<,!P(,2’G D(D5**+5=%(N2)-.’35D8(5*’(:8[M"8@35-,*/754 .575-.5-*e’21’2+-76’2R’Y,f+-5*+Y0"+R7’Y*,18[M"8@35-,*/75,-D4’-.a4e’21’2+-’-.*65+2,g+.’*+&5R5*’b,(+*50+c,:c8(+-M6’2R’Y,(("#$C(>C%A&"A<"4A@A:+$@,!D+06’&/V=(]’((325-‘_(_+(0,-Q(5*’(:_’21’2+-’(*520&+*’R+-‘R5*’b,(+0R"’0)272+0+-3R5Y6’-+0R,19‘H D8$)-Y,)7(+-3-5Y5040+*’*50’-’..+*+,-’(25.)Y*’05+c,:N(,,.("#$<($A$%">&""<"E4"<A>:+"#,!‘’b’(’f M=(a’&’1~I(=f’2;(5*’(:P25Z)5-Y/,1&+*’R+-‘,g+.,25.)Y*’05Y,R7(5g0)b)-+*4$%9‘H D8$&7,(/R,276+0R0’-.e’21’2+-.,05R’-’35R5-*+-7’*+5-*0e+*6&5-,)0*62,R b,5R b,(+0R+c,:M6’2R’Y,35-,R+Y0c("#$<($<%>&"E?E4E>$:+"$,!丁征(闫婷婷(芦梦(等:9‘H D8$基因分型对华法林初始抗凝治疗的影响和临床指导意义+c,:药学与临床研究("#"#("<%"&"$$A4$$E:+"",!=(4%+*’-Q;(=(R’02+=[(‘6’0’e-56D]:%115Y*0,18[M"8@’-.9‘H D8$7,(/R,276+0R0,-e’21’2+-05-0+*+&+*/’-.2507,-0+&5-500.)2+-3*650*’b+(+d’*+,-76’05,1*652’7/+c,:a’).+M6’2Rc("#$@("C%?&"?<?4?@#:+"A,+25R5-*0+-’*2+’(1+b2+((’*+,-7’*+5-*0+c,:O)2f cV5.aY+("#$C(?C%?&"$"A@4$"?E:+A#,!O’-3U[(T6’-3c(M5-3c(5*’(:O65’00,Y+’*+,-b5*e55-^^8U( R+D4$AA35-5*+Y7,(/R,276+0R0’-.e’21’2+-0*’b(5.,0’35+-]’-86+-5057’*+5-*0e+*6R5Y6’-+Y’(65’2*&’(&5257(’Y5R5-*+c,:c8(+-M6’2RO652("#$C(?"%?&"?A<4??>:+A$,!黄盛文(向道康(吴海丽(等:五种基因多态性对华法林用量个体差异影响的研究+c,:中华医学遗传学杂志("#$$("<%E&"EE$4EE>:+A",!蒋年新(居海宁(江冰(等:8[M"8@*8[M?P"*^^8U和9‘H D8$基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响+c,:中国医院药学杂志("#$E(AE%C&">C?4>CC:+AA,!]’R’.56I a(a6’6+-V](Q+R’aV(5*’(:I R7’Y*,1^^8U(aO U$N ’-.P M^a7,(/R,276+0R0,-e’21’2+-.,0525Z)+25R5-*0+-%)2,475’-4=R52+Y’-0’-.%3/7*+’-0+c,:8(+-O2’-0(aY+("#$E(@%$&"AE4?":+A?,!Q’(a(a’-.’-’2’L%(c’.’aD(5*’(:I-1()5-Y5,1=M H%35-,*/750’-.9‘H D8$6’7(,*/750,-e’21’2+-.,0525Z)+25R5-*0+-=0+’-7’*+5-*0+c,:N2c8(+-M6’2R’Y,(("##<(E>%"&""E#4"E?:+A>,!]5a(T6’-3](8’,[(5*’(:=00,Y+’*+,-b5*e55-’7,(+7,72,*5+-% 35-,*/75’-.e’21’2+-2507,-05.)2+-3+-+*+’(’-*+Y,’3)(’*+,-+c,:N+,R5.M6’2R’Y,*652("#$<($#$"">$4">E:+AE,!李佳佳:=M H%基因多态性与华法林应用剂量相关性的研究+G,:芜湖"皖南医学院("#$?:+AC,!Q+’-3[(865-T(^),^(5*’(:=00,Y+’*+,-,135-5*+Y7,(/R,276+0R0 e+*6e’21’2+-.,0525Z)+25R5-*0+-86+-5057’*+5-*0+c,:^5-5*O50*V,(N+,R’2f520("#$A($C%$"&"@A"4@AE:%下转第$?#>页&中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$$!$?#$!!兼顾肿瘤来源*药物特点和不良反应(合理选择药物(能使患者获得更大的临床获益)目前(对于灌注给药剂量和毒性的关系尚未完全明确)一些个体差异大*毒性大的静脉化疗药已能够通过监测血药浓度(来为给药剂量提供指导)但血浆中药物浓度并不能准确反映组织器官中的药物浓度(未来可尝试对局部灌注治疗的肿瘤患者开展组织液中药物浓度监测(以此制定更精准*安全的剂量方案)参考文献+$,D,b52*0V%(;5&+((5%(N522+01,2.D^(5*’(:V’-’35R5-*,1’R’(+3-’-*7(5)2’(511)0+,-"N2+*+06O6,2’Y+Y a,Y+5*/7(5)2’(.+05’053)+.5(+-5"#$#+c,:O6,2’g("#$#(E>%a)77("&"++A"4++?#:+",N’2-+a(8’b+..)V(^6+(’2.+V(5*’(:=-,&5(752075Y*+&51,2’-,276’-72,b(5R",(.’-.-5e.2)301,2*65R5.+Y’(R’-’35R5-*,1R’(+3-’-*’0Y+*50+c,:82+*D5&H-Y,(]5R’*,(("#$$(C@%"&"$??4$>A: +A,V+0*2/M(V,6’R5.P(G’/’(a(5*’(:8/*,25.)Y*+&50)2352/e+*6 +-*2’752+*,-5’(Y65R,*652’7/+-*65R’-’35R5-*,1752+*,-5’(0)241’Y5R’(+3-’-Y/"’76’2R’Y+0*00752075Y*+&5+c,:%)2c],07M6’2R("#$E("A%?&""AA4"A<:+?,86’).6’2/‘(]’..’.+-a(;+0*’(’D(5*’(:I-*2’752+*,-5’(.2)3 *652’7/"’-’.&’-*’35+c,:8)228(+-M6’2R’Y,(("#$#(>%"&"<"4<<: +>,^’2,1’(,=(9’((5V(^’2Y+’c(5*’(:Q’7’2,0Y,7+Y+-*2’752+*,-5’( 6/752*652R+Y Y65R,*652’7/1,27’((+’*+,-,1.5b+(+*’*+-3R’(+3-’-*’0Y+*50+c,:%)2c a)23H-Y,(("##E(A"%E&"E<"4E<>:+E,V’2fR’-V:I-*2’752+*,-5’(Y65R,*652’7/+-*65R’-’35R5-*,1R’(+34 -’-*.+05’05+c,:%g752*D5&=-*+Y’-Y52O652("##$($%$&"$?"4$?<:+C,李晶(林仲秋:妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识%"#$@&+c,:中国实用妇科与产科杂志("#$@(A>%"&"$@?4"#$:+<,中国抗癌协会胃癌专业委员会:胃癌腹膜转移防治中国专家共识+c,:中华胃肠外科杂志("#$C("#%>&"?<$4?@#:+@,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹膜肿瘤专业委员会:结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识%."#$@&+c,:中华结直肠疾病电子杂志("#$@(<%?&"A"@4AA>:+$#,!],e5((aN(M15+1(58Q(_)-3_%(5*’(:I-*2’752+*,-5’(Y+07(’*+-e+*60/0*5R+Y*6+,0)(1’*572,*5Y*+,-+c,:=--I-*52-V5.($@<"(@C%E&"<?>4<>$:+$$,!=2R0*2,-3G‘(N)-./N(_5-d5(Q(5*’(:I-*2’752+*,-5’(Y+07(’*+-’-.7’Y(+*’g5(+-,&’2+’-Y’-Y52+c,:;%-3(c V5.("##E(A>?%$&"A?4?A:+$",!a’f’3)Y6+](I06+.’](;+*’-.’](5*’(:M6’2R’Y,f+-5*+Y5&’()4’*+,-,1+-*2’7(5)2’(7521)0+,-e+*66/752*652R+Y Y65R,*652’7/)0+-3Y+07(’*+-+-7’*+5-*0e+*6R’(+3-’-*7(5)2’(511)0+,-+c,:Q)-38’-Y52("#$C($#?"C#4C?:+$A,!T+R Ra(8(5’2/aV(Q)Y’0_%(5*’(:M6’05’K76’2R’Y,f+-5*+Y 0*)./,1+-*2’752+*,-5’(Y+07(’*+-’-.5*,7,0+.5+c,:8’-Y52D50($@<C(?C%E&"$C$"4$C$E:+$?,!V+/’3+[(P)L+e’2’‘(‘+3’e’c(5*’(:I-*2’752+*,-5’(Y’2b,7(’*+-+-1)0+,-R’/b5’76’2R’Y,(,3+Y’((/R,2525’0,-’b(52,)*5*6’-+-*42’&5-,)0’.R+-+0*2’*+,-’0’0/0*5R+Y Y65R,*652’7/:=Y,R7’2’*+&576’2R’Y,f+-5*+Y’-’(/0+0,17(’*+-)R)0+-3’-5e R’*65R’*+Y’(R,.5(’1*52+-*2’752+*,-5’(&0:+-*2’&5-,)0+-1)0+,-,1Y’2b,7(’*+--’a’-f’+^/-5Y,(,3/a*)./^2,)7%a^a^&0*)./+c,:^/-5Y,(H-Y,(("##>(@@%A&">@$4>@E:+$>,!V Y8(’/%P(N2’(/M G(‘+2R’-+a(5*’(:=76’05#*2+’(,1+-*2’4 752+*,-5’(6+364.,05Y’2b,7(’*+-’-.5*,7,0+.5e+*632’-)(,Y/*5R’Y2,76’354Y,(,-/0*+R)(’*+-31’Y*,20)77,2*+-7’*+5-*0e+*6,&’2+’-Y’2Y+-,R’+c,:=Rc8(+-H-Y,(($@@>($<%$&""A4"E:+$E,!a75/52c Q(N5((52\(8,(,R 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基因指导华法林初始剂量的单中心随机临床对照研究
基因指导华法林初始剂量的单中心随机临床对照研究陈涌斌;钟诗龙;黄焕雷;刘箐;郭惠明;庄建;卢聪【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2016(31)z1【摘要】目的：对于心脏瓣膜置换术（HVR）后患者，需要长期口服华法林来预防血栓。
华法林的安全范围狭窄，个体差异大，容易导致凝血功能的波动。
而华法林的初始给药方式决定了患者术后早期进入治疗窗的时间，主要表现为术后进入治疗窗时间越早，血栓栓塞性风险越低；而过度抗凝（INR≥3.5），增加了手术后切口出血风险。
本研究将分别研究对比不同的初始给药方式对心脏瓣膜置换术后患者抗凝指标的影响。
【总页数】2页(P57-58)【作者】陈涌斌;钟诗龙;黄焕雷;刘箐;郭惠明;庄建;卢聪【作者单位】广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080;广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080;广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080;广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080;广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080;广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080;广州市，广东省人民医院，广东省医学科学院广东省心血管病研究所510080【正文语种】中文【相关文献】1.CYP2C9基因突变与心脏瓣膜置换术后华法林初始剂量的相关性研究 [J], 薛军;彭齐;陈晓英;胡大清;胡国智2.CYP2C9基因突变与心脏瓣膜置换术后华法林初始剂量的相关性研究 [J], 薛军;彭齐;陈晓英;胡大清;胡国智;3.CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究 [J], 黄振勇;毛振敏;肖诚胤;陈素敏;陈清群;蔡凯;李介华4.VKORC1基因分型对华法林初始抗凝治疗的影响和临床指导意义 [J], 丁征; 闫婷婷; 芦梦; 王莹; 莎兰; 郑英丽5.基因指导和标准华法林剂量随机对照比较 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
VKORC1和CYP2C9-3 基因对华法林敏感性的相关研究
VKORC1和CYP2C9*3 基因对华法林敏感性的相关研究目的探讨心房颤动（AF）VKORC1（1639G>A）及CYP2C9*3（1075A>C）不同基因型患者对华法林作用的敏感性。
方法连续选取在新疆维吾尔自治区人民医院住院期间行华法林基因检测的AF患者81例，采用微测序基因分析方法检测患者VKORC1及CYP2C9*3基因型，分析基因型对华法林的敏感性的影响。
结果VKORC1基因型检测：敏感型（AA）为67.9%，杂合子GA为28.4%，野生不敏感型GG为3.7%；CYP2C9*3基因型为91.36%，突变型基因（AC+CC）为8.64%。
VKORC1敏感基因型AA及CYP2C9*3基因AC+CC型的华法林用量明显低于其他基因型（P＜0.05）。
结论VKORC1（1639G>A）、CYP2C9*3（1075A>C）基因突变后所需华法林剂量下降，药物敏感度升高。
标签：华法林敏感性；VKORC1；CYP2C9*3；基因多态性AF患者血栓栓塞的预防需要长期抗凝治疗，尽管新型抗凝药物研发取得了实质性进展，但是华法林作为最古老和经济的口服抗凝药物，在临床中仍然应用最为广泛，特别是国内中西部地区[1]。
目前我国的华法林使用现状是大部分医生惧怕出血相关并发症，所以导致使用剂量不足。
2007年FDA批准更新了华法林标签，其中包括基因变异的遗传检测信息，了解病人的基因型可指导更精确的华法林起始剂量，并减少不良事件的发生。
因此本研究检测并分析我院住院患者的VKORC1、CYP2C9*3（1075A>C）基因多态性对华法林敏感性差异，究旨为AF患者华法林的临床应用提供一定指导意见。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2016年4月～2017年7月期间在新疆维吾尔自治区人民医院住院行华法林基因检测的AF患者88例，其中男46例，女35例，平均年龄（62.37±11.90）岁。
华法林抗凝治疗患者 CYP2C9 基因多态性的研究
110 bp和21 bp的片段,由于21 bp片段的分子量较小,在琼
脂糖凝胶电泳中难以显示,所以当受检个体为野生型纯合子
时,酶切产物可见110 bp一条带;如为突变纯合子,则不能
被NsiⅠ酶切,电泳图上只有131 bp的片段;如为杂合子,则
显示110 bp、131 bp两条带。本文检测了151例口服华法林
15 min,分别收集血浆和血细胞部分,分装后- 80℃保存待检。
1.3方法
1.3.1基因组DNA提取采用EZ- 10柱式血液基因组DNA
抽提试剂盒抽提全血DNA,相关试剂盒购自上海生物工程公司。
1.3.2目的片段的PCR扩增分析CYP2C9*2的PCR上游引
物序列为5'- TACAAATACAATGAAAATATCATG - 3';下游引
华法林抗凝治疗患者CYP2C9基因多态性的研究
霍梅1,刘春1,杨超2,李体远3,龚亮4
摘要: [目的]研究深圳地区口服华法林抗凝治疗患者细胞色素P4502C9 ( CYP2C9)基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3多态性的特点。[方法]应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析方法(PCR- RFLP)检测151例口服华法林抗凝治疗患者CYP2C9基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3的多态性。[结果] 151例口服华法林抗凝治疗患者中未检测出CYP2C9*2等位基因, CYP2C9*1、CYP2C9*3等位基因的频率分别为92.7%和7.3%,CYP2C9*1*1、CYP2C9*1*3、CYP2C9*3*3基因型频率分别为85.4% (129)、14.6% (22)、0 (0)。[结论]深圳地区口服华法林抗凝治疗病人中存在CYP2C9*3突变基因,使用华法林抗凝治疗时应检测患者CYP2C9的基因型。
基因检测指导华法林剂量
JAMA. 2002;287:1690-1698
-1639是影响VKORC1功能的最常见突变位点
基因型 -1639 GG -1639 GA -1639 AA 图示 检测-1639位点可得出3种基因型； 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T 两个位点是完全连锁的：
-1639A=1173T
国外正在进行的基因介导华法林剂量试验 2
EU – PACT：EUropean Pharmacogenetics of AntiCoagulant Therapy，
NCT01119300
单盲、随机对照，随访3个月，来自英国和瑞典的900多例房颤和深静脉血栓患 者，评价基因介导指导acenocoumarol、 phenprocoumon、warfarin剂量 的安全性和临床应用性能。 主要指标：1）INR达标时间；2）剂量调整次数；3）过渡抗凝（INR>4.0） 发生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓复发率；6）血栓事件； 7）患者 生活质量； 8）治疗成本。
治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μ g/mL； 个体化差异大（比如：起始剂量给予3-5mg/天，而达到INR2.0-3.0所需的稳 定剂量可能1-20mg /天）； 药物起效和失效缓慢，需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标 准化比值（INR）； 医生主观上不愿使用华法林治疗，患者依从性不好。 摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。
1, White (White+Caucasian+Hispanic) 2, Black or African American 3, Asian (Japanese,Han Chinese, Chinese, Korean, Malay, Indian)
基因检测指导华法林剂量汇总.
2*、*3是影响CYP2C9功能的最常见突变位点
基因型 *1/*1 *1/*2 *1/*3 图示 CYP2C9基因存在众多多态性（突变频率 >1%），根据发现的先后顺序，依次命名为 *2、*3、*4…，无突变则命名为*1；
治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μ g/mL； 个体化差异大（比如：起始剂量给予3-5mg/天，而达到INR2.0-3.0所需的稳 定剂量可能1-20mg /天）； 药物起效和失效缓慢，需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标 准化比值（INR）； 医生主观上不愿使用华法林治疗，患者依从性不好。 摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。
剂盒
细胞因子F2、F5及 MTHFR基因型检测试
剂盒
CYP2C9、VKORC1基 因型检测试剂盒 2007-09 2008-01 2008-04 Nanosphere Autogenomics PARAGONDX 基因芯片 基因芯片 基因芯片
2008-07
OSMETECH
电传感器
国内已有个体化用药基因检测产品获批
4
Hale Waihona Puke 2012第3401329号
第一节
CYP2C9\VKORC1基因检测的意义 <华法林>
华法林的发现与应用
1920年，美国北部和加拿大牧场的牛群，发生无法解释的严重出血，甚至直至 死亡的情况。 1921年，加拿大一位兽医，推测发酵过的苜蓿代替玉米是出血的主因，但无法 知道其中成分。
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测已经成为一种越来越受欢迎的检测方式，尤其是在临床合理用药的指导方面具有重要的意义。
基因检测可以帮助医生更好地了解个体药物代谢特征，从而进行更加精准的药物治疗，减少药物不良反应的风险。
首先，药物相关基因检测可以帮助医生更好地了解个体的药物代谢特征，从而制定更加个性化的用药方案。
不同人群之间的基因型和表型差异非常明显，对于同样一种药物，有些人可能会发生药物代谢异常，导致药物浓度升高或降低，从而出现药物不良反应或者缺乏疗效。
例如，对于华法林治疗静脉血栓的病人，如果患者携带有CYP2C9 * 2或* 3变异基因，其华法林代谢能力下降，需要更低的剂量来达到治疗目的。
因此，针对个体的基因特征可以制定更加个性化的用药方案，使得患者获得良好的治疗效果。
其次，药物相关基因检测也可以帮助医生预测药物不良反应的风险。
药物不良反应对患者的健康和生命安全有着很大的威胁。
在药物治疗中，经常会出现某些患者对药物过敏或者药物代谢不良的现象，导致不良反应的发生率增加。
通过药物相关基因检测，可以预测个体对某些药物的敏感度，预测患者出现不良反应的风险，减少药品使用的风险。
由于药物治疗是一种个体化、精准化的治疗方式，随着药物相关基因检测技术的不断发展，我们可以预见，基于基因检测结果进行的用药指导将更加精准有效。
同时，基于大数据对药物剂量、给药方式等方面的临床信息进行数据挖掘也将成为科学家们的重要研究方向之一。
华法林的用药方法及注意事项
华法林的用药方法及注意事项华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。
患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。
华法林的药理作用及使用方法华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。
因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。
因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。
停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。
首次使用华法林的剂量为5~20 mg,此后每天的维持剂量为2.5~7.5 mg。
开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。
调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%~30%,INR维持在2.0~3.0。
开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR 维持在2.0~3.0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。
如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。
因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。
影响华法林抗凝作用的因素1. 与华法林有协同作用的因素氟喹诺酮类抗菌药加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。
氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。
基因多态性与华法林个体用药的关系
基因多态性与华法林个体用药的关系强亚平【摘要】华法林作为最常用的口服抗凝药物之一,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗.如何安全有效地应用华法林一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题.近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的基因多态性在很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体差异.现就基因多态性与华法林个体化用药的关系予以综述.%Warfarin, as one of the most commonly used oral anticoagulant drugs, is widely used as anticoagulant treatment for chronic atrial fibrillation,venous thrombosis,pulmonary embolism,and after heart valve replacement surgery. The safe and effective application of warfarin has always been a hot spot and urgent problem in cardiovascular research field. In recent years, the drug genomics study of warfarin found that gene polymorphism which determined metabolism and the role of warfarin,largely determines differences in the effective anticoagulant dose between individuals. Here is to summarize the relationship between the gene polymorphism and individualized medication of warfarin.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)001【总页数】4页(P136-139)【关键词】华法林;基因多态性;个体化用药【作者】强亚平【作者单位】皖南医学院弋矶山医院心血管内科,安徽,芜湖,241000【正文语种】中文【中图分类】R973.2华法林是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的双香豆素类口服抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。
华法林基因检测用药指导
药物预测内容送检标本检测项目指标意义
用药指导
备注中国卫计委计算公式：华法林在体内主要经CYP2C9代谢失活，CYP2C9*3纯合子和杂合子基因型个体S-华法林的口服清除率分别下降90％和66％，因此华法林的给药剂量需相应降低。
维生素k氧化还原酶是抗凝药物华法林的作用靶点；维生素K环氧化物还原酶复合物1的编码基因VKORC1的遗传变异可通过影响VKORC1表达，从而影响华法林的敏感性；与-1639AA基因型患者相比，GA和GG基因型患者平均华法林剂量分别增加52％和102％。
根据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体重、种族、是否置换了主动脉瓣膜、是否合并有房颤时、是否有吸烟史、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量，结合INR 检测值，估计华法林的维持剂量，确保用药安全。
FDA指南:患者的CYP2C9和VKORC1基因型信息可辅助华法林最佳起始剂量的选择。
大大缩短达到标准INR值和稳定剂量时间。
IWPC计算公式：根据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。
华法林
疗效
外周血/口腔拭子
CYP2C9 *2、*3 + VKORC1 G-1639A
根据基因型定量计算华法林初始剂量
根据VKORC1和CYP2C9基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。
华法林基因型与临床用药
DNA 分子 (chromosome)
碱基
A
T G C
基因 1 编码区
蛋白质 1 非编码区
基因 2 编码区
蛋白质 2
非编码区
单核苷酸多态性(SNP)
是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、 颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个 SNP 位 点都可以有 4 种不同的变异形式 , 但实际上发生的 只有两种 , 即转换和颠换 , 二者之比为 2 :1 。 SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原 因是CG中的C常为甲基化的,自发地脱氨后即成为T。 一般而言 ,SNP 是指变异频率大于 1 % 的单核苷酸 变异。在人类基因组中大概每 1000 个碱基就有一 个 SNP , 人 类 基 因 组 上 的 SNP 总量 大 概 是 3×106 个 。
华法林简介
华法林制剂是一种消旋混合物，由Ｒ-华法林 和 S- 华法林等比例构成，其中 S- 华法林的抗凝活 性是Ｒ-华法林的3 ～ 5 倍，提供华法林制剂70% 的抗凝活性，起主要的抗凝作用。 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶 ( Cytochrome P450 ， CYP) 家族成员代谢，但具 有构象选择性。研究表明，Ｒ-华法林主要由 CYP1A2 、 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢，而抗凝作用更 强的 S- 华法林 85% 以上经由 CYP2C9 代谢转化为无 活性的6-和7-羟化产物。
此外，这种检测还有没有其他应用方式？
华法林用药未来模式
CYP2C9、 VKORC1
基因检测
华法林初始 剂量计算
INR监控
调整维持剂量
快速确定华法林剂 量范围，保证疗效， 减少出血风险
用药3-5天后首次验血， 初期每周2次，稳定后 每月1次。
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析【摘要】药物相关基因检测在临床合理用药中具有重要的指导意义。
本文通过分析药物代谢与基因检测的关系，探讨了药物基因检测技术的现状及在临床实践中的应用情况。
药物基因检测可以帮助医生根据患者的基因型选择最合适的药物和剂量，从而提高治疗效果，减少不良反应。
国内外研究现状显示，药物相关基因检测已经在临床实践中得到广泛应用，取得了显著的效果。
未来，随着基因检测技术的不断发展，药物相关基因检测在临床合理用药中的重要性将会进一步突显，为个体化医疗提供更多可能。
这一领域的研究还有很大的发展空间，有望为临床用药带来更多突破性的进展。
【关键词】药物、基因检测、临床、合理用药、指导意义、药物代谢、技术现状、临床实践、国内外研究、重要性、发展趋势、研究展望1. 引言1.1 背景介绍背景介绍指出，目前临床用药存在个体之间反应差异明显的情况，有些人对同一种药物会表现出不同的疗效和副作用。
这种差异往往源于个体的遗传变异，即药物代谢途径中相关基因的多态性。
基因检测可以揭示这些差异，为临床医生提供重要的参考依据，帮助他们更科学地选择药物、确定剂量和调整治疗方案。
通过药物相关基因检测，可以避免不必要的药物反应和副作用，提高药物的疗效和安全性，降低治疗成本，减少医疗资源的浪费。
药物相关基因检测对于促进临床合理用药具有积极的指导意义，有助于实现个性化医疗的目标。
1.2 研究目的研究目的是探究药物相关基因检测在临床合理用药中的指导意义，分析其对个体药物代谢能力、药物疗效和药物安全性的影响，为临床医生提供更加精准的用药建议。
通过深入研究药物基因检测技术现状和国内外研究现状，探讨其在临床实践中的应用和优势，为提高药物治疗的个体化和精准性提供理论和实践支持。
通过分析药物相关基因检测在临床合理用药中的重要性和未来发展趋势，为进一步完善药物治疗策略、优化临床用药方案和提升药物疗效和安全性提供科学依据和决策支持。