抗肿瘤药物ppt课件 (2)

NH
NH
+
H3C N N
O
CH3
NH CH3
P210
+
N N
R1
ONHCH3
NH NH R2CH3
肼
烷化剂分类 —— 结构 • 氮芥类：氮甲 • 乙撑亚胺类：塞替派 • 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 • 亚硝基脲类：卡莫司汀 • 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 • 肼类：丙卡巴肼
金属铂类配合物
符号：Pt 原子量：195
主要问题： (1) 水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低； (2) 植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有
限，合成路线复杂，成本昂贵。 解决： (1) 半合成 (2) 植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3) 结构改造
半合成衍生物：多西他赛
R1O
R
O C6H5 O 18
2'
12
N 3' 1' O 13
第七章 抗肿瘤药
Antineoplasti Agents
1、恶性肿瘤（癌）
• 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 • 我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为
130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人， 发病率逐年上升。
• 肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病 率的首位。
• 据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症 病例，其中死亡人数将达到400万。
Ar N
C l
C l 氮甲
+
C - lAr
C H 2 C l
慢
N
芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）
Ar N
Cl
Cl
C- lAr
慢
N
+
CH2 Cl
X-
快
Ar N
X Cl
C- l 慢 Ar
N
X
+
CH2
Y-
快 Ar N
X Y
X-、Y-：DNA中亲核中心
氮甲与DNA中鸟嘌呤交联
HO
O
OH
NH
O HN
H2 S O4 210℃ /3M P a
N (C H 3)2
+2 H O 2
生物烷化剂
在体内能形成缺电子活泼中间体或其
它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与 生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电 反应和共价结合，使生物大分子丧失活性 或使DNA分子发生断裂。
分类 —— 载体部分 • 脂肪氮芥 • 芳香氮芥 • 氨基酸及多肽氮芥 • 杂环氮芥、甾体氮芥 等
Mechanism —— 脂肪氮芥
• 氮原子碱性较强，在体内易和β-氯原子作用生
成高度活泼的乙撑亚胺离子，与细胞成分的亲
核中心起烷化作用。
δ+ δ-
CH2 CH2 Cl
H3C N：
CH2 CH2 Cl
奥沙利铂 乐沙定，1996，赛诺菲安万特
奥沙利铂
NO
铂类络合物
O
Pt
NO
O
[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)- O,O’]合铂
又名左旋反式二氨环己烷草酸铂
【Mechanism】
N
O
Pt
N
O
O －H +
＋H + O
+
N
OH 2
Pt
N
O
+
H+
N
OH2
Pt
+
N
OH2
O
O
O
【clinical use】
二.蒽环类
多柔比星（Adriamycin，阿霉素）与柔红霉素 （Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽 醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。
柔红霉素和多柔比星
机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破 坏DNA模板功能，阻止转录。
应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。 阿霉素还用于实体瘤。
恶性肿瘤的治疗 • 手术治疗 • 放射治疗 • 化学治疗（药物治疗）
缺陷 • 选择性低 • 毒副作用大 • 易产生耐药性
2003～2008年，抗肿瘤药的年均复合增长率 亦达到42.7%，抗肿瘤药物已成为国内医院用 药增速最快的类别。
分子靶向药物 • 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 — 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼 • 单克隆抗体药物 — 利妥昔单抗、曲妥珠单抗 • 近十余年内上市
O OH
OCH3 O
OH
柔红霉素
COCH3 OH
O O CH3 HO NH2
COCH2OH
多柔比星
第四节 抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物
Anticancer Compounds from Plants and Derivatives
分类 1、天然药物 2、结构修饰——半合成
一、 紫杉醇
从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱， 为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于 卵巢癌和乳腺癌的治疗。
NH2 N
NH2 N
HO
O
N
HO
O
N
OF
O
HO
F
吉西他滨
OH
脱氧胞嘧啶核苷
NH2 N
HO
O
N
O
OH OH
胞嘧啶核苷
同类药物
O
HN
O
F N
ON CH3 O
HO OH 卡培他滨
CH3 HO
P215
NH2 N
O
N
OH O
HO
阿糖胞苷
同类药物
NH
N
HO
N O
O
HO
安西他滨
P216
NH2
N
N
HO O
N
O
OH OH
11 15
H OH
14 1
HO
10 9 O19 OH
2
17 8
16
H3
7
H
6 5
4
20
O
C6H5
O AcO
O
紫杉醇（Taxol） R=Ph
R1 = COCH3
多西他赛（Docetaxel） R=(CH3)3CO R1=H
紫杉醇的全合成
全球已报道6条 以上的不同全合成 路线，其中最短途 径需要37步。
本章内容—— 作用原理和来源 1、生物烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素（自学） 4、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学）
第一节 生物烷化剂
biological alkylating agent
重点内容 • 生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？ • 根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。 • 熟悉氮芥类药物的作用原理。
Ⅱ、乙撑亚胺类
S
P
N
N
N
塞替派
O
P
N
N
N
替派
P211
Ⅲ、甲磺酸酯类及多元醇类
P208
H3C O S
OO
OO
S
O CH3 白消安
Br
H OH H OH
Br
Br H OHH OH
H OHH OH
Br H OHH OH
二溴甘露醇
二溴卫矛醇
Ⅳ、亚硝基脲类
卡莫司汀
O O
N
Cl
Cl
NH N
P208
Cl
NH 3+
Antimetabolic Agents
重点内容 • 根据吉西他滨的结构写出通用名。
抗代谢物 1、干扰DNA和核酸的正常合成。 2、分类：
• 嘧啶拮抗物 • 嘌呤拮抗物 • 叶酸拮抗物
巯嘌呤 甲氨蝶呤
吉西他滨
嘌呤
嘧啶
核苷酸
脱氧核苷酸
DNA
氟尿嘧啶
RNA 蛋白质
酶
微管
结构特点 一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如
对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿 瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。
同类药物
NH3
Cl
Pt
NH3
Cl
顺铂
O
NH3
O
Pt
NH3
O
卡铂 O
思考题： 1、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？ 2、写出化学名为[（1R,2R）-1,2-环己二胺 N,N’][草酸（2-） - O,O’]合铂的药名。
第二节 抗代谢药物
氮芥
-
Cl
快
H3C
+
N
CH2 CH2
H2C
CH2
Cl
脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（SN2）
Cl
R
Cl
N
C- l 快 RN+
C- l 快
R N+
Cl
X
-
Y
慢R
N
-
XR
慢
N
X
Y
X Cl
X-、Y-：DNA中亲核中心
Mechanism —— 芳香氮芥 • 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原
子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离 子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
嘌呤
嘧啶
核苷酸
烷化剂
脱氧核苷酸 DNA
铂类化合物
RNA 蛋白质
酶
微管
N－烷基化 N－H → N－R
二、分类及代表性药物 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 亚硝基脲类 • 三氮烯咪唑类 • 肼类
Ⅰ、氮芥类：
H3C N
Cl .HCl
Cl
盐酸氮芥
氮甲 formylmerphalan
将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3 ；将-OH 换 为-SH 或-NH2。
O HN
O
F HN
O
N
H
氟尿嘧啶
O
N
H
尿嘧啶
一、嘧啶拮抗物 盐酸吉西他滨，健择，1996 ，礼来
盐酸吉西他滨
NH2 N
HO
O
N
OF
.HCl
HO
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
【mechanism】
一、烷基化反应与生物烷化剂
• 向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反 应产物烷基化反应。
• 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义 上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。
1、C－烷基化 C－H → C－R 2、N－烷基化 N－H → N－R 3、O－烷基化 O－H → O－R
N H 2 +2 C H O 3H
H2N
N
N N+
O
N+
NH
N DNA
N DNA
N
NH2
【discovery】 芥子气 Cl
Cl S
氮芥
Cl
Cl H3C N
O
O 美法仑（溶肉瘤素）
HO
Cl
HO
H
NH
Cl H2N
N Cl
N
O
Cl
氮甲
同类药物
HO
O
苯丁酸氮芥
O O
PN NH
Cl Cl
环磷酰胺
Cl
N Cl
O O
P N
NH Cl
Cl
异环磷酰胺
2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板功 3能、。为细胞周期非特异性药物。 4、主要有多肽类和蒽醌类。
一.多肽类
博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗 生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链 断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放 线菌素Ｄ，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结 构和两个多肽链。
（1997）
二、长春碱 ( Vinblastine,VLB )
长春碱用于治疗各种实体瘤； 长春新碱用于急性及慢性白血病等。
对长春碱进行结构改造， 合成了长春地辛和长春瑞滨。
三、 鬼臼毒及其衍生物
鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于 毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托 泊苷、替尼泊苷用于临床。
氮杂胞苷
二、嘌呤拮抗物
SH
N
N
N
N
H
巯嘌呤
O
HN
N
H2N
N
N H
鸟嘌呤（G）
三、叶酸拮抗剂
NH2 N
N
H2N N N
H3C N
甲氨蝶呤
OH
N N
NH
H2N N N
O
O OH
OH NH
O
O
O OH
NH
OH
O
叶酸
第三节 抗肿瘤抗生素
Anticancer Antibiotocs
抗肿瘤抗生素
1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。
O
Cl
N Cl
OH NH H
O
又名N-甲酰溶肉瘤素。
化学名
Cl N
Cl
O
OH
NH H
O
（±）-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸
氮芥类药物的基本结构 载体部分
O HO
H NH O
Cl
N Cl
R
Cl
N
Cl
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。
四、喜树碱（Camptothecin）和羟基喜树碱 (Hydroxy Camptothecin)
是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两 种生物碱，近年来发现作用于DNA拓扑异构酶I， 对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。
O
N
HO
O
NБайду номын сангаас
O H3C HO
同类药物
H3C
O O
N
NH N
P209 Cl 司莫司汀
同类药物
P210
OH
H
OH
HH H
HO
OH
OH HN
N
O
CH3
O N
链佐星
OH
H HH
OH H
HO
OH
OH HN
N
O
氯脲霉素
Cl
O N
Ⅴ、三氮烯咪唑类
O
N NH2
CH3
N H
NN N
达卡巴嗪
CH3
P211
+
H3C N N
Ⅵ、肼类
丙卡巴肼
H3C