抗心率失常药

心绞痛
稳定型
+++
++
变异型
++
+++
不稳定型
+++
++
心律失常
阵发性室上性心动过速 +++
--
心房颤动、扑动
++
--
高血压
++
+++
肥厚性心肌病
+
--
外周血管病（雷诺病）
++
++
脑血管痉挛（出血后）
--
+
+++很常用，++常用，+可用，—不用。
+++ ++ +++
++ ++ + ----
15
作用于钾通道的药物
• 抑钠促钾药 – 利多卡因 • 钾通道抑制药 – 胺碘酮
1
mv 30 0
-70 -90
1相K+外流
2相:K+外流;Ca2+内流 （初期最强并逐步递减）
0相Na+内流
APD
3相K+外流
• 抑钠促钾药 – 利多卡因 • 钾通道抑制药 – 胺碘酮
4相: Na+-Ca2+交换； Na+-K+交换(Na+-K+ ATPase）
冲动形成障碍
1.自律性增高 ……主要机制 ⑴交感活性增高时 ⑵低血钾、心肌细胞受机械牵张时 ⑶缺血、缺氧时
2. 后除极（Afterdepolarization）：在一个AP后，产生 一个提前的除极化。 特点：频率较快，振幅较小，呈 振荡性波动，膜电位不稳定，易促发异常冲动发放，发 生心律失常
• 分为:早后除极(EAD)迟后除极(DAD) 36
治疗药物：
室性早搏、
① 阿托品、
室性心动过速Ventricular tachycardia、
② 异丙肾上腺素。
心室颤动ventricular fibrillation。
19
临床心电监测是有效的诊断依据
房扑伴可变房室传导
期前收缩
房扑伴1：1房室传导 单纯性室速
阵发性室上速
尖端扭转型室速
房颤
室颤
20
心律失常对循环的影响
冠脉张力
－－－
－－
－－
冠脉血流量
+++
++
++
扩张外周血管
+++
++
+
心率
0，+
－
－
心肌收缩力 房室结传导 房室结有效不应期
0，+ 0 0
0，－ － －
0，－ － －
——————————————————————————— 注：+表示增加，－表示减少，0表示无影响
14
钙拮抗药的治疗应用比较表
疾病
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
降压：吡那地尔,米诺地尔
抗心绞痛：尼可地尔
心肌保护：
治疗心衰：尼可地尔
16
作用于钠通道的药物
(drugs acting on sodium channel)
作用于钠通道的药物主要为钠通道阻滞药 (sodium channel blockers)
药物有： 局麻药 抗癫痫药 I类抗心律失常药
17
第二十二章 抗心律失常药
1. Na+通道重新开放的最短时间
2. ERP/APD比值增大,心肌静息时间延长 34
心律失常的发生机制(p191)
(一)冲动形成障碍 1. 自律性异常 2. 后除极与触发活动
(二)冲动传导障碍 1. 单纯性传导障碍 2. 折返激动
(三)分子机制:基因缺陷（离子通道病）;离子 靶点假说(自学)
35
25
抗心律失常药作用最佳靶点假说
1. 在心肌细胞膜上存在多种离子通道ion channel及亚型。 2. 各通道间有一定数目和比例，保持一定的平衡。 3. 当某种通道数目上调或下调到一定范围，通道间比例失调，
将出现心律失常。 4. 与心律失常发生发展有关的通道，称为抗心律失常药作用
的靶点。 5. 在心律失常发生发展中起主导作用的通道，称为抗心律失
（受点：receptor site）结合后，可以增加GABA与GABAA-R的结合的
亲和力，进而增加Cl－通道开放频度，从而发挥药理作用。P118
7
本章目的要求：
1.掌握钙通道阻滞药的基本概念、药理 作用及临床应用
2.熟悉钙通道阻滞药的分类和作用机制 3.了解离子通道的分类
8
钙通道的类型
1.受体调控性钙通道（receptoroperated Ca2+ channels）
1.心率变化：
心动过速→舒张期缩短→冠脉供血↓； 心动过缓→心搏量↓→外周重要脏器供血↓
2.心动规律变化：
房室收缩不协调,传导阻滞等→心室充盈量↓
3.心脏收缩功能丧失：
房颤→心室舒张期充盈量↓ →心搏量↓； 室颤→功能上等于停搏。
21
心律失常发病和治疗
1.发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，
31
窦房结细胞AP的形成
内流 外流
主要由：Na+ 和 K+携带； 受cAMP调节（如：β-R-b)
32
心肌细胞电生理特性
1）自律性：4相自动除极速率决定自律性
快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维除极是 快速Na+内流所致。（-80～-90ｍｖ），
心肌缺血缺氧时，使膜电位＜-60mV时，快反应细胞也表现出慢 反应活动 慢反应自律细胞： 窦房结、房室结等，除极由缓慢Ca2+（L型）内流所致。（-40～-70ｍｖ）， 2）传导性:
• 应用抗心律失常药物过程中，原有心律失 常加重或恶化，或出现新的心律失常。
• 所有抗心律失常药物都有引起折返性心动 过速的作用。
• 防治：明确指征；纠正诱因；抗心律失常 的使用（β阻断药、胺碘酮）
24
致心律失常的常用抗心律失常药
• 奎尼丁(quinidine)：0.6%～20%
• 普鲁卡因胺(procainamide)：0～21%
• 恩卡尼(encainide)：11.8%～37%
• 劳卡尼(lorcainide)：3%～9%
• 普鲁帕酮(propafenone)：4.9%～8%
• 胺碘酮(amiodarone)：3.9%～30%
• 溴苄铵(bretylium)：22%
• 维拉帕米(verapamil)：18%
• β受体阻断药(β-blockers)：6%
(drugs acting on potassium channel)
作用于钾通道的药物又称为钾通道调控剂
(potassium channel modulators).
• 钾通道阻滞药(potassium channel blockers)
降血糖:磺酰脲类
抗心律失常：索他洛尔
• 钾通道开放药(potassium channel openers)
(anti-arrhythmia drugs OR antiarrhythmic agents)
宁夏医科大学 药理学系 彭晓东
18
2016.10
心律失常分类
缓慢型(<60次/分)
快速型(>100次/分）
①窦性心动过缓； 房性早搏、心动过速、
② 传导阻滞： 分I-III度传导阻滞。
心房纤颤atrial fibrillation、 心房扑动atrial flutter、 阵发性室上性心动过速
41
折返激动（reentry）发生机制
单次折返→1次早搏；多次折返→心动过速42
1
A
A
2
单向阻滞区
C
正常冲动传导 B
C 单向阻滞和折返 B
浦氏纤维末梢正常冲动传导与单向阻滞和
折返形成的比较 43
1
A
1
A
ERP短
C
正常冲动传导 B C
B
邻近细胞ERP长
短不一引起折返
浦氏纤维末梢正常冲动传导与邻近细胞
2.电压门控性钙通道（voltage-gated Ca2+ channels） L-型、T-型、N-型、 P-型、Q-型、R-型
9
钙通道阻滞药
Calcium channel bloБайду номын сангаасkers (CCBs) :
是指一类能选择性地阻滞Ca2+从细胞 外液经电压依赖性钙通道流入细胞内 的过程，从而减少细胞内Ca2+浓度的 药物，又称为钙拮抗药。
50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国 每年因心律失常猝死者约有45-60万人
2.治疗问题：
• 不同的心律失常治疗方法不同； • 抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失
常; 一般：作用愈强，诱发愈容易
22
23
药物的致心律失常作用
The pro-arrhythmia action by drugs
常药作用的最佳靶点。 6. 一个理想的抗心律失常药应对最佳靶点有作用，且至少对
两种或两种以上的离子通道有作用。
26
27
心律失常治疗
•药物治疗（问题多）
•非药物治疗：
射频导管消融
起搏器植入；电复律；导管消融术；手术治疗
28
第一节 心脏的电生理学基础
1.工作细胞:心肌细胞 2.特殊传导系统： • 窦房结 • 房室交界 • 房室束支（His束） • 浦肯野纤维
ERP长短不一引起折返间的比较 44
第三节 抗心律失常药的基本作用机制 及药物分类
/nobel_prizes/medicine/laureates/1991/press.html
• 膜片钳技术与基因克隆技术（Gene Cloning）并驾齐 驱的20世纪生命科学史最大的发现。
4
5
patch-clamp
6
苯二氮类药物（地西泮，diazepam）的作用机制：地西泮与位点
胞浆中钙储池（ pools ）的Ca2+。所以，钙拮抗药对于骨骼肌的影响较弱，而
对心肌影响较强（主要依赖于细胞外的Ca2+ 的进入！
12
13
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
———————————————————————————
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
———————————————————————————
0相去极化速率决定传导性； 速度快,幅度大 传导快
33
心肌细胞电生理特性
3)不应期（与兴奋性）: 有效不应期（effective refractory period, ERP)
ERP说明:
1
+20
2
0
-20 0
3
-40
绝对不应期
-60
有效不应期
( ERP)
-80
相对不应期
-100
(APD)
动作电位时间
2
窦房结细胞AP的形成
Ca2+电流
主要由：Na+ 和 K+携带； 受cAMP调节（如：β-R-b)
3
离子通道药理学的主要研究手段 （简介）
• 膜片钳技术（Patch clamp recording technique）；
• Neher AND Sakmann : 1991年度的诺贝尔生理学与医 学奖得主；
mV
2
原因：Ca2+内流↑
3
诱发因素： 1. APD过长,膜电位不稳定→振荡性除极 2. 细胞外低钾/膜对K+通透性↓ 3. 钠钙通道激动 (Ca2+内流→AP形成→异常冲动产生)
早后除极（early afterdepolarization, EAD)与触发活t(3动s7 )
38
mV 原因：胞内Ca2+ 、 Na+/短暂内流（Na+/Ca2+交换）
• 丙吡胺(disopyramide)：1%～6%
• 利多卡因(lidocaine)：16%
• 美西律(mexiletine)：1.3%～20%
• 妥卡尼(tocainide)：0～8%
• 氟卡尼(flecainide)：4%～33%
• 安搏律定(aprindine)：2.3%～19%
• 莫雷西嗪(moriecizine): 11%～28%
Cardiac electrical activity
29
Heterogeneous APs in heart
30
mv 30 0
-70 -90
1相K+外流
2相:K+外流;Ca2+内流 （初期最强并逐步递减）
0相Na+内流
APD
3相K+外流
4相: Na+-Ca2+交换； Na+-K+交换(Na+-K+ ATPase）
10
作用方式特点
1.钙拮抗剂与静息状态的钙通道亲和力 较低，而对开放状态的钙通道作用明 显。
2.钙拮抗剂与钙通道的相互作用呈现出 明显的频率依赖性或使用依赖性。
11
Skeletal muscle
骨骼肌的兴奋-收缩耦联（ excitation-contraction coupling）主要依靠细胞内
离子通道药理学之生理基础--心肌细胞膜电位
1.静息电位 （resting membrane potential ，RMP）:细胞在静息时，膜电位 呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。想想钠-钾ATP酶！ 2.心肌细胞动作电位（action potential，AP）:心肌细胞接受刺激兴奋引起膜 去极和复极过程，形成动作电位。
诱发因素： 1. 强心苷中毒 2. 心肌缺血 3. 细胞外高钙
4
4
触发活动
滞后除极
（delayed afterdepolarization, DAD） t(3s9 )
40
冲动传导障碍
1．单纯性传导障碍: 可能与邻近细胞不应期长短不一或 病变引起传导减慢有关。
2．折返（reentry）: p191.指一次冲动下传后，又可 顺着另一环路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌. 病理基础： ①解剖上的环形通路(reentry circuit) ②某分支发生单向阻滞（存在单向传导阻滞区） ③邻近心肌细胞的ERP长短不一 ④分类：解剖性折返；功能性折返