多发性骨髓瘤和浆细胞性疾病1

肾功能不全
大约20％的病人存在肾功能不全，而且另 外20％的患者会在疾病后期出现肾功能不 全，肾功能不全的最常见的原因是本周氏 蛋白在远端小管的沉积，但高钙血症、脱 水及高尿酸血症均会起作用。少见的是， 淀粉样变、轻链沉积病、服用非甾体类抗 炎药控制疼痛及钙盐结石也可导致肾功不 全。近来，更多地运用双磷酸盐治疗已应 用于肾功不全。
多发性骨髓瘤 •骨髓浆细胞>10％ •单克隆免疫球蛋白峰>3.0g/dl •（单克隆之外的）其他多克隆免疫球 蛋白水平降低 •存在尿本周氏蛋白 •溶骨性损害或弥漫性破骨损伤
冒烟性骨髓瘤 •同MM但没有症状：
•HGB>10.5g/dl •单克隆免疫球蛋白峰<4.5g/dl •正常血清钙和血肌酐 •无溶骨性损害
实验室检查和病理特征
外周血 外周血涂片可以显示一正细胞正 色素性贫血，红细胞呈鍲钱状粘连，也可 见浆细胞。
骨髓象 BM检查通常示浆细胞增生（>15％），这 些细胞普遍表达CD138、CD38及cIg，而不表达 CD5、CD20及sIg，但是正常浆细胞可以表达 CD19，恶性浆细胞失去表达CD19的能力，这可 能与Pax－5基因表达缺失有关。CD10通常不表达， 但有时在疾病进展时可见，单克隆Ig可以通过免 疫性过氧化物酶染色κ、λ抗体而证实。
新诊断的病人
化疗
地塞米松/反应停 反应停在新治患者最初治疗中 已经单用或与地米联用。单用时，36％的病人发 生缓解（异常蛋白减少了50％），而当与地米联 用时，缓解率更高（在两项研究中分别达到了72 ％和64％），包括一项研究中的完全缓解率达16 ％。研究结果优于那些单用地米及运用VAD方案 （长春新碱、阿霉素、地米）者。这种联用不会 损伤干细胞而且可以使足够数量的干细胞聚集。 但在联合用药时观察到发生血栓的事件呈确定增 长，这促使预防性给药coumadin或低分子肝素。
孤立的骨浆细胞瘤（SPB） •浆细胞瘤导致的孤立的骨损害 •头骨、椎骨、骨盆的骨质测量及MRI 检查正常
•骨髓浆细胞正常增生 •无贫血、高钙血症及肾病 •（单克隆之外的）多克隆免疫球蛋白 水平保持正常
意义未明单克隆γ球蛋白病（MGUS） •单克隆免疫球蛋白峰<3.0g/dl •骨髓浆细胞数<10％ •无溶骨损害 •无恶性浆细胞病的表现
β2M 血β2M水平很重要，并且是一种很方 便的了解预后的指标。在细胞异常生成方 面的研究还没有开展时，β2M一直是各种分 析中的最重要的预后指标。由于β2M由肾脏 分泌，故在肾功不全患者中可观察到大量 的β2M，在这种情况下，对于提高β2M测评 价值的解释就存在疑虑。
LDH 高水平LDH也与浆细胞增多性疾病、 髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、亚二倍染 色体浆细胞，耐药和短生存期有关。
球蛋白升高在患者骨髓瘤蛋白中发生几率 <1％，而且<5％的患者考虑非分泌型骨髓 瘤，因为他们的浆细胞不分泌可检测到的 单克隆免疫球蛋白。
分期和预后
Durie和Salmon分期方法是对MM的最常用 的分期方法（表二），但是，对分期标准 的不同解释部分原因是由于对骨损害程度 的不精确量化导致，而不是由骨髓瘤引起 的高钙血症或贫血来分期的。此外，在最 近研究中，这种分期方法对应用大剂量化 疗或新药物后的缓解率或生存率没有可预 测性。
地理分布 MM没有明确的地理分布状态，在欧 洲北部地区有高发病率报道，如英国、瑞典、爱 尔兰。而法国、德国、澳大利亚和斯诺文尼亚则 属于低发病率地区。该病在发展中国家发病率最 低，而发达国家的高发率可能由于这些国家对更 高生活质量的要求而作的较多次数的医疗检测有 关。
生存状况 对所有接受常规治疗的病人的5年生 存期大概为25－30％，年龄超过65岁的患者的5 年生存期（20－25％）低于那些不超过65岁的患 者（30－35％）。
浆细胞瘤的BM形态可能是局灶性的，所以，当骨 穿错过局部浆细胞聚集处时，浆细胞计数可能是 正常的，所以放射成像可以很好的显现它们或者 对这些部位直接骨穿抽吸。
单克隆蛋白 不同类型的单克隆蛋白产生 有IgG（60%）、IgA（20％）、IgD（2 ％）、IgE（<0.1%）或κ/λ轻链仅占18％。 双克隆免疫
•（单克隆之外的）多克隆免疫球蛋白 水平通常保持正常
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
非骨髓瘤性淀粉样变 •和MGUS表现相同但骨髓活检有淀粉样变性迹象
诊断与筛查
目前没有关于MM的筛查方法被证明有帮助。 对MM的诊断通常需要骨髓浆细胞增多症及 血/或尿中单克隆免疫球蛋白的存在为依据 （表一），一种类型免疫球蛋白过度增生， 而其他类型多克隆免疫球蛋白通常减少。
病因学及危险因素
没有证实有关MM发病的预知因素存在 环境 提出了一些有可能导致发病的因素：包
括放射线的暴露（放射学者及制镭工人），职业 的暴露（农业、化工、冶金、橡胶种植、造纸厂 工人及皮革工人），化学的暴露（甲醛、表氯醇、 染发、油漆飞沫、石棉）。但没有一个因素证实 有统计学意义，而且它们都与其负面影响相矛盾。 关于日本原子弹爆炸后的幸存者均增加了MM发生 危险的最初报道也被随后更长的调研所否定。 病毒 在对一组数量有限患者的初步报道中称， 在这些病人的树突状细胞中可以检测到一种人类 疱疹病毒（HHV8）的存在。但是，一些调查人员 的远期评估否定了这种结论，而且MM患者也没有 抵抗这些病毒的免疫反应。
流行病学
性别 男性比女性更易患该病（1.4：1.0）； 年龄 虽然研究报道的中位发病年龄大概为60岁，
但根据大多数肿瘤登记数来看，目前的中位发病 年龄是71岁； 种族 每100，000人的年发病率在白种男性占 6.4，白种女性占4.1，而在黑种人，每100，000 人的发病率则分别倍增到12.7和10.0。这种种族 差异还不能被社会经济学或环境因素所解释，推 测起来大概归因于未知的基因方面的因素；
近来，对轻链型、少或非分泌型骨髓瘤、 肾功不全及淀粉样变患者的血清游离轻链 的检查是有帮助的。
MRI是评价脊髓压缩性/冲击性损伤的非常 好的手段。另外，MRI可检测全身的异常信 号以及经治疗的局部损害部位，MRI对非分 泌型疾病进展特别有用，因为它可以显示 局灶部位的损害。
此外，预后因素如β2M、CRP、LDH，浆细 胞分类计数和倍数可提供有用的数据。
基因因素 虽然MM不是一种遗传性疾病，但已 经有很多发生在同一家族的MM病例报道，然而一 项研究表明在患MM或其他恶性血液病、肿瘤的患 者的亲属中，没有发病率明显升高的迹象。
意义未明的单克隆γ球蛋白病（MGUS）MGUS病 人发展成骨髓瘤、巨球蛋白血症或淀粉样变的机 率是每年1％。
在MM细胞和它们的骨髓微环境之间以及细胞外基 质和骨髓基质细（BMSCs）之间的内在联系使MM 细胞得以存活、生长、移居和抵抗常规化疗产生 的apoptosis。这些效应一部分地通过支持－调节 信号进行调节，一部分受各种细胞因子，如：IL －6、VEGF（血管内皮生长因子）、IGF－1（胰 岛素样生长因子）和IL－21的调节。这些分子信 号通过ras/raf－MAPK途径来促进增生，但P13－ K/AKt途径产生细胞生存和药物抵抗信号。对这些 内在联系以及分子调节机制的深入了解使我们得 以评估新的治疗方法以直接作用于MM细胞和BM 微环境。
细胞遗传学 中期细胞遗传的变异，所观察的 15－20％的病人中特别是发现13q的缺失或13号染 色体单倍体，这显示对MM的预后有推断意义。在 细胞间期用原位杂交荧光染色法以特殊探针去检 测Rb－1基因的纯合子缺失，使这种有效的推断预 后因素的检测率提高了2倍（30－50％），13q单 条染色体丢失常预示着不良生存期，原位杂交荧 光染色研究的其他方面发现导致不良预后的因素 包括：17q13缺失及11q异常（变异），多次报道 免疫球蛋白在14q32的重链基因包括染色体4及16 的易位。
其他预后因素 预示短生存期的因素包括 CRP的升高、亚二倍体DNA、高浆细胞指数、 浆母细胞组织学及普通cALLA（急性淋巴细 胞白血病抗原）的表达。具有亚二倍体DNA 的患者也对化疗不太敏感。
治疗缓解标准
因为不同的机构对MM病人的治疗缓解标准 不同，所以过去很难对缓解率进行比较。 在缓解病人中，本周氏蛋白比血M蛋白减少 得快，这是因为肾对轻链的快速分解代谢 造成的。
贫血
在已诊断的60％病人中，这种贫血表现为 一种正细胞正色素性贫血。造成贫血的主 要原因是骨髓中浆细胞恶性增生浸润而抑 制了红细胞的生成，伴有或不伴有肾功能 损害者也可以有促红素不足，这可加重贫 血。
高钙血症
在新诊断的病例中，随着骨质进行性破坏， 20％的病人有高钙血症（Ca>11.5mg/dl）， 且随病情长期迁延可加重。如果骨髓瘤患 者有恶心、乏力、烦躁、多尿或便秘时， 应考虑高钙血症，这提示肿瘤的高负荷， 应当积极处理。
多发性骨髓瘤及其他恶性浆细 胞疾病
Raman Desikan, MD, Sundar Jagannath, MD, Paul Richardson, MD,
and Nikhil C. Munshi, MD
多发性骨髓瘤
MM是一种播散性的恶性克隆增生性的浆细 胞疾病，占全部血液肿瘤的8％。2004年， 仅在美国估计就会有15，270名新发病例被 诊断，而11，070名美国人将死于该疾病， 且每100，000人口的MM发病率（男性占 5.3％，女性占3.5％）和死亡率（男性3.7 ％，女性2.5％）在过去十年基本没有变化。
部分缓解标准： 血M蛋白减少﹥50％ 尿本周氏蛋白减少﹥90％
完全缓解标准： 以免疫定象法检测尿本周氏蛋白及血M蛋白
消失 骨髓中无单克隆浆细胞
治疗
随着对肿瘤生物学及其微环境－和它们的 内部潜在联系－理解的积极深入，帮助我 们可以确认单一目标以此进行合理的介入 治疗以提高疗效。MM的疗效在过去30年来 经常规化疗还没有得到任何提高与改进， 只有5－10％的MM患者生存期超过10年， 但要治愈还是很困难的。
感染
许多骨髓瘤患者可发生严重的细菌感染， 过去，革兰阳性菌（肺炎链球菌，葡萄球 菌）和流感病毒是最常见的病原体，但是 现在更多的是革兰阴性菌的感染，骨髓瘤 患者对细菌易感性的增加导致机体防御机 制的损伤，如出现高γ球蛋白血症、粒细胞 减少症和细胞调节免疫的降低。
表一：恶性浆细胞疾病常见实验室检查特征
初步工作
对怀疑患恶性浆细胞疾病的病人的初步工作应包 括： 全血细胞分类及血小板计数 常规血生化检查（如血钙、BUN、CRE） 对评定浆细胞增多症的骨穿检查及骨髓活检 血清蛋白电泳和免疫定象检查来确定（单克隆） 蛋白类型 24小时尿蛋白定量、电泳及免疫定象 免疫球蛋白水平定量 骨骼检查（骨扫描作用不大因为同位素在完全溶 骨性疾病的水平很低） 细胞遗传学
表二：Durie－Salmon对多发性骨髓瘤分期系统
分期
标准
I
HGB>10g/dl
血钙≤12mg/dl（正常）
X线示正常骨质或孤立的骨浆细胞瘤
低水平M蛋白生成率：
IgG<5g/dl
IgA<3g/dl
本周氏蛋白<4g/24h
II
介于I期或II期之间
III
HGB<8.5g/dl
血钙>12mg/dl
X 线示进展的溶骨性损害
临床特征
MM的临床表现多种多样，研究发现对MM的 诊断包括溶骨性损害、贫血、氮质血症、高钙 血症和反复感染。大约30％患者没有明显症 状且是在偶然体检时被诊断的。
骨破坏症
骨痛，尤其是椎骨或肋骨的压缩性骨折最 普遍。在已诊断的70％的病人有溶骨表现， 这是由于骨髓微环境内产生的破骨细胞激 活因子导致破骨细胞的迅速增生，而并非 是骨髓瘤细胞直接侵蚀骨质。这些激活因 子有IL－1B、TNF－α、IL－6及新发现的因 子，如破骨蛋白，TNF相关活动因子 （TRANCE）及其核因子Kappa－B配体的 受体催化剂。最新发现的DKK－1被看作是 MM细胞抑制成骨细胞活动的一种可溶性因 子。
高水平M蛋白生成率：
IgG>7g/dl
IgA>5g/dl
本周氏蛋白>12g/24h
亚期
A B
标准
正常肾功能（血肌酐<2.0mg/dl） 异常肾功能（血肌酐≥2.0mg/dl）
骨髓瘤细胞量 （×1012细胞数/m2）
<0.6（低）
0.6-1.2（中） >1.2（高）
预后
细胞生成异常 染色体异常，特别是13号染 色体部分（13q）或全部缺失，且有关的亚 二倍体与经过标准化疗和大剂量化疗之后 的不良生存期有关，主要的染色体易位包 括11q13、6q21和16q23。多种分析结果显 示这些染色体异常是影响预后的最重要的 因素。