HIV-1潜在病毒库的研究进展

中国艾滋病性病2021年5月第27卷第5期Chin J AIDS STD Vol.27 No.5 May 2021557 DOI: 10.13419/ki.aids.2021.05.31
HIV-1潜在病毒库的研究进展
赵胜男，陈晓红
(哈尔滨医科大学附属第四医院感染科，哈尔滨，150001)
摘要：尽管应用了 ART，HIV-1感染的细胞仍然长期存在，这是治疗HIV-1的主要障碍。

晚期感染的记忆性CD4细胞是导致病毒持续存在的主要细胞类型，但一些研究表明，非T细胞也可以作为长期的病毒库。

目前利用潜伏期反转剂(LRAs)暴露潜伏的HIV-1和通过免疫效应功能杀死暴露细胞的“激活和杀伤”策略得到越来越多人的关注，而艾滋病功能性治愈又逐渐成为目前艾滋病治疗中的研究热点。

本文对体内潜伏HIV的细胞、病毒库的持续机制及治疗策略的研究进展进行综述。

关键词：艾滋病病毒；病毒库；治疗策略
中图分类号：R 373.9 文献标志码：A文章编号：1672-5662(2021)05-0557-04
Research advance on the latent reservoir for HIV-1 ZHA O Shengnan, CHEN Xiao h ong. (Department o f Infectious Diseases, the Fourth Ajfiliated Hospital o f H arbin Medical University, Harbin 150001, China)
Corresponding author:CHEN Xiaohong,Email:catherine89034@
Supported by the National Science and Technology Major Project (2017ZX10202102-004-001,2018ZX10302104-
G O1-005); the Natural Science Fund of Heilongjiang Province(C2017043)
Abstract: Reservoirs of HIV-1-infected cells persist long-term despite highly active antiretroviral therapy(ART)and represent the main barrier against a cure for tently-infected memory CD4 cells are the predominant cell compartments responsible for viral persistence,but some studies suggest that non-T cells can also serve as long-term viral reservoirs.The"shock and kill"strategy aiming to expose latent HIV-1with latency-reversing agents(LRAs)and kill the exposed cells through immune effector functions is currently attracting more attention.The functional cure of AIDS seems to be a hot spot in the current treatment of AIDS.This paper reviews the recent progress of HIV-1reservoirs on latent cells in vivo,persistence mechanism,and therapy strategies.
Keywords: HIV-1;reservoirs;therapy strategies
ART的问世提高了 HIV感染者治愈的可能性，使许多患者的病毒血症急剧下降至低于检测下限然而,ART并不能从人体内消除所有受H1V感染的细胞，一旦ART中断，这些受感染的细胞就会刺激病毒的反弹复制，并导致高水平的病毒血症潜伏感染的静息CD4细胞能够提供终生复制的HIV-1,这个潜在病毒库的半衰期约44个月按照这种速度，至少需要60年的治疗才能根除病毒库，这使得通过目前的AKT来根除HIV变得不切实际。

因此，找到HIV-I病毒库存在的细胞或组织并制定出针对潜在病毒库的治疗策略显得尤为迫切及重要。

1细胞与组织病毒库
1.1 H IV-1病毒库定义HIV-I病毒库是指在长期有效的
收稿日期：2020-10-27:修回日期：202丨-02-03
基金项目：国家“十=.五”科技重大专项（20172\10202102-004-001,2018Z X10302104-0CH -005);黑龙江省自然科学基金（C2017043)第一作者简介：赵胜男（1995—),女，黑龙江省大庆市人，硕士 在读，从事艾滋病治疗工作。

E m a i丨：丨****************
通信作者：陈晓红，主任医师，硕士研究生导师，Email:cathe-rine89034@ AKT患者体内，具有复制能力的H I V持续感染。

病毒库细胞是指携带整合进人宿主DNA、具有复制能力的HIV前病毒的宿主细胞,有文献称之为H I V潜伏感染细胞4i。

1.2T细胞病毒库
1.2.1CD4细胞早期报道显示，HlV-丨病毒库建立在静息Cl)4细胞中，然而随着研究的深人，发现H1V-1病毒库也存在于多个T细胞亚群中。

初次接触抗原后，初始T细胞(nai+ve T cells,TN)增殖分化为记忆性T细胞（memory T cells,TM)亚群，最终分化为效应T细胞（effectorTC ells,TE):5-6•。

在T细胞分化过程中，它们获得效应功能的同时，不断失去了自我更新和存活能力'71。

TM亚群按照增殖的能力强弱顺序排列，包括中央记忆性T细胞(central memory T cells,TCM)、过渡型记忆性T细胞（intermediate memory T cells.TIM)、效应型记忆性T细胞（effectormemoryTcells.TEM)和终末分化型T细胞(terminally—differentiated T cells,TI'D)* 1
〇1〇〇1〇111等^提出，原始和发育不成熟的CD4细胞，特别是TCM是H1V-1在ART中持续存在的主要场所，含有高水平的HIV-1 DNA。

TCM在许多接受ART患者病毒库的记忆细胞中，特别是在那些治疗后CD4细胞计数恢复正常的患者的
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记忆细胞中占有主要位置：TCM中HIV-1感染的持续存在似乎得益于这些细胞半衰期的延长n]。

最近发现，干细胞样记忆性T细胞（memory stem T cells, TSCM)比TCM的发育阶段稍早一些，它们长期维持并以稳态方式增殖的能力似乎更强9 :两项研究P-〜提示，TSCM可能是接受AKT的个体中H1V-1持续存在时间极长的细胞类型，这些细胞中H1V-I DNA的半衰期估计可达277个月（而TCMUTIM和TEM分别为144、133和88个月）。

值得注意的是，TSCM中HIV-1 DNA的延迟衰变将导致长期ART后TSCM中病毒库的相对过度表达，这与病毒库在长时间稳定存在的TCM和TSCM的附近组织中逐渐减少相一致。

1.2.2T h l7细胞T hl7细胞在抗原刺激以及IL-6J L-1和转化生长因子P等细胞因子作用下，促进IL-17、IL-21与丨L-22等细胞因子的分泌，具有募集中性粒细胞和分泌促炎性因子以保护黏膜免疫的功能。

有研究发现，小鼠和人类的T hl7细胞也具有干细胞样特征，这与TSCM类似，可以稳态增殖和自我更新.作为记忆性效应细胞在体内长期存活14 ,因此T hl7细胞在充当病毒储存库方面似乎也有着突出的作用._此外，在体外实验中，从接受ART的患者身上富集了 TM7极化的CD4细胞，发现在长时间的ART期间，HIV-I DNA水平较高，持久性增强，而T h l细胞中的H]V_1 DNA却衰减率较快「丨5]。

丨.2.3滤泡辅助T细胞除了T hl7细胞外，滤泡辅助T细胞(Follicular helper T cells，Tfh)被认为是支持HIV-丨持续存在的一个可能的场所。

Tfll能够辅助B细胞分化、增殖并促进生发中心的形成，可以发挥重要的B细胞辅助作用。

有研究发现，T ft细胞的数量与血浆病毒载量呈正相关。

在HIV感染的Tfli中可分离出具有复制能力的HIV,且Tfh细胞可在体外支持HIV的复制|6]。

有研究数据表明，在AKT的最初1~2年内，T ft细胞中的HIV-1 DNA水平急剧下降17 ;但目前还没有数据表明病毒感染的T ft细胞在AKT期间的长期稳定性.
1.3非T细胞病毒库
1.3.1巨噬细胞有报道称，在病毒学抑制个体的支气管肺泡灌洗液中获得的肺泡巨噬细胞中也检测到HIV DN A和HIV RNA f，但所用的方法不能区分感染的巨噬细胞和摄取了感染的T细胞的细胞，也不能排除取样时T细胞污染的可能性。

在停止ART的个体中，可在复发的病毒血症中检测到巨噬细胞嗜性H1V-1变异体19。

有报道称大脑巨噬细胞中存在HIV-丨，例如小胶质细胞2'接受ART的患者肺泡巨噬细胞已被证实存在HIV-1核酸(前病毒DNA和RNA):1'
1.3.2树突状细胞Pena〇1112等4研究发现,在病毒学抑制的女性CDla+阴道上皮树突状细胞中存在高水平的HIV l.)NA,因此，这些细胞可以作为阴道组织中的潜在病毒库。

而位于淋巴结内的髓样树突状细胞可以通过低水平的病毒复制来维持HIV-1的持续感染状态|22]。

滤泡树突状细胞（Follicular dendritic cells,FDCs)可以在不受感染的情况下，通过在其表面维持稳定的HIV-1,成为潜在的病毒库23 =—项研究报告了在长期（中位数为8年）AKT患者中分离出来的FDCs循环内涵体中可见H1V-1颗粒124。

数学模型表明，FDCs是病毒衰变第三阶段检测到低水平病毒血症的主要原因，估计其半衰期为39个月|25;。

1.3.3其他细胞和组织一项研究在HIV-】相关肾病患者的肾小管上皮细胞中检测到HIV-丨mRNA和DNA:26:。

Kong 等[271报道在肝上皮细胞中也检测出整合HIV-丨D N A在控制良好的HIV阳性的患者中，即使在脑脊液中检测不到HIV，免疫激活也会出现，表明对潜在感染的持续反应[28]。

在脑脊液中发现了像Tal这样的HIV蛋白，抗体对Tat的反应与脑脊液病毒载量相关，与CD4细胞计数负相关29。

随着骨髓造血干细胞分离纯化技术的发展，最初报道为携带传染性病毒的造血祖细胞现在认为已不符合成为宿主细胞的标准'
2减少病毒库策略
在找到IUV-1病毒库后，科学家们试图发展针对潜在病毒库的治疗策略3已有两名感染者在接受AKT期间通过对白血病或淋巴瘤的免疫治疗治愈了 H1V感染，从自然表达CCR5A32突变的相容供者那里移植了造血干细胞，从而防止了CD4细胞的HIV感染^:其中“伦敦病人”在近两年的跟踪随访中没有出现任何可检测到的HIV复制”1。

这表明，如果有足够的潜伏感染的CD4细胞被未感染的抗HIV T细胞所替代，就有可能治愈HIV感染。

大多数减少病毒储存的临床研究都集中在激活和杀伤(shock and kill)策略，其假设是药物作用下病毒基因表达被重新激活，并可通过免疫介导的策略使病毒感染的细胞消除。

体外实验表明，通过潜伏期反转剂（latency-reversing agents,LR_As)触发病毒抗原表达，可以大量地、持续地识别和清除这些细胞M l。

几项临床研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂55和TLR配体36:在没有诱导全身免疫激活的情况下37]就可以诱导前病毒基因的表达。

然而，这些研究并不能显著减少病毒库，即使与通过激活HIV-1特异性T细胞来发挥抗病毒作用的治疗性疫苗联合也是如此38 _
体内研究表明，通过药物诱导剂从潜伏期中重新激活病毒基因的表达，关键取决于其在染色体上的整合位置59 ,这意味着开发“一刀切”类型的LRAs或许是不可行的；相反，可能需要多种LKAsK合来动员全部整合的前病毒。

一项细胞培养试验表明，LEDGF/p75的药物抑制剂是使HIV-1整合到基因组活跃转录区的宿主因子，它可能会操纵病毒基因组进入不能有效支持病毒基因转录的染色体片段4U|。

通过这一途径，特别是与抑制HIV-1基因表达的病毒转活化蛋白Tat 的药物抑制剂结合时1411,可能会导致一种“深潜伏期”状态，这可能在某种程度上激活不受ART影响的病毒3
3 “功能性治疗”模式
“功能性治疗”或“无ART缓解”状态，指未接受ART时在血细胞中可检测到HIV前病毒DNA,但血浆病毒RNA检测不到或处于极低水平。

由于病毒库的持续存在，在“功能性治疗”中处于长期控制下的感染，仍有突破的风险42。

持续控制病毒血症在很大程度上依赖于有效的抗病毒免疫，治疗性疫苗在诱导这种基于免疫的“功能性治疗”中发挥关键作用。

然而，治疗性免疫接种面临的关键挑战是，宿主免疫系统至少部分由于HIV感染而功能失调，即使ART 抑
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制了病毒血症，也会导致炎症以及固有免疫系统和适应性免疫系统的衰竭在没有ART或延迟启动ART的情况下，这些有害影响更为明显，即持续抗原刺激会导致病毒特异性T细胞反应的长期衰竭和/或导致病毒逐渐从T细胞介导的免疫监视中逃脱。

尽管如此，对自然感染中HIV特异性细胞毒性T细胞反应的研究表明，病毒特异性CD8细胞反应对病毒控制有着至关重要的作用，它们通过治疗性疫苗的扩展和再教育可能提供实现持续的“功能性治疗”的机会。

这可能与所谓的长期无进展者（long-term non-progressors;LTPN)或“艾滋病精英控制者”的情况相似，他们在所有HIV感染者中所占比例低于0.5%〜1%,但有明确证据表明，他们感染的HIV 是完整的、复制能力强的并且可以通过适应性免疫机制加以控制的病毒w_44:。

一种相似但机制上可能不同的病毒控制状态是治疗后控制者（post-lreatmenl controllers,PTC)。

这些 PTCs是没有接受任何前期免疫治疗的HIV感染者，他们能够在ART停止后维持无法检测或低水平的病毒血症。

在一批PTCsU=14)回顾性队列报告中[451，PTCs在HIV感染者中占15%，他们在感染早期就接受了 ART。

一项针对H1V感染者进行暂停ART 后的 HIV控制（Control of HIV after antiretroviral Medication Pause;CHAMP)的研究包括700多名受试者，这些受试者分别在14个选定的中断试验中停止ART®1。

Meta分析显示，早期治疗者的PTC率高达13%,在慢性感染阶段开始ART的患者中PTC率不到5%。

重要的是，CHAMP的研究已经确定了导致PTCs的不同病毒动力学特征，其中33%的PTCs在控制病毒自发复制之前出现了高达10 〇〇〇copies/mL的病毒反弹峰
而 PTCs在分析治疗中断（analytical treatment interruption，ATI)之后的几个月或几年内能够维持无法检测到的或低水平的血浆病毒载量。

此外,PTC没有表现出特别高水平的干扰素分泌和HIV特异性CD8细胞反应，但似乎保持了强大的H1V特异性CD4细胞免疫_47:。

这些观察对于“功能性治疗”的免疫干预研究具有重要的意义，因为在临床试验中评价“功能性治疗”策略的有效性需要考虑治疗中断期间的自发控制率(即PTC)和病毒动力学。

4小结与展望
对于AIDS患者，特别是那些接受ART且血浆HIV RNA 检测不到的患者来说,HIV-1病毒库具有重要的意义，迫切需要新的方法来消除。

目前，对于病毒库的潜在位置、持续机制以及检测方法都有了比较深入的研究。

但HI V-1持续存在的机制十分复杂，在制定治疗策略方面仍然有许多障碍_“shock and kill”策略仍取决于LKAs,潜伏期反转特异性针对C U4细胞，没有考虑T细胞外其他细胞中存在持久性蓄积的可能性。

进一步研究根除T细胞以外病毒库的方法，对于早日实现治愈是至关重要的
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