耐药结核病形成与对策--侯双翼1

用左氧氟沙星（Lfx），RFL替代RFP，
方案：“HL2ELfx”治疗，症状有好转
2月后再次咯血入院，痰涂（++）空洞
4.顺次选择药物
对治疗失败的病例不是更换方案，而是 增加或更换1种药物，如此反复顺次选择用 药，则使耐药性扩大，如耐多药或广泛耐药 结核病的发生。
⒉ 联合使用有效药物
⒈ 联合方案不合理 ⒉ 间断性治疗 ⒊ 药物浓度不足
2月后再次咯血入院，痰涂（++）空洞
4.顺次选择药物
病例：
■治疗前痰培（ +岁 ）药敏耐H，未追查结果 患者，男性，37 第二次痰培养（+）耐HREO ■服药过程中胃部不适，时常停用 右上中继发性肺结核 涂（+）初治R
1
2HRZE/ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱHR治疗，5个月时痰涂（+）
处理：HR＋E，40天后咳嗽，痰带血，又加
药物A亚抑菌药物浓 度期间的重新生长
活杆菌 的数量
耐A的突变株
杀菌阶段
Mitchison DA. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2:10-15
重新生长
停止暴露于抗结核药物后的迟滞期
停药后，各药物抗结核后效应时间不一致
Streptomycin
链霉素 Isoniazid 异烟肼 Ethambutol 乙胺丁醇 Rifampicin 利福平
在1％低水平
韩国：国家结核病控制规划建立公立—私立医疗机构合 作模式，并对整个人群提供低价、高质、可及的治疗服 务及有效的治疗管理，使耐多药率从27.5％下降到7.1％ 美国：推行以DOTS 策略为主的综合性结核病控制措施，初治
MDR—TB从1993年的3％下降到2000年的1％
二.防止耐药、耐多药形成的对策
单 单 用 药 用
药
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Lag after 24 hr exposure to drug (days) 暴露于药物24小时后的迟滞时间（天）
Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41
间断用药引起单用药的示意图
活 菌 数 量
A 药后效应时间
BMRC. Br Med J 1948; 2: 769-82
Slide Courtesy: Caminero JA
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单用异烟肼治疗培养的累积率
口服INH
1月
3月
4月
5月
累积率
9%
61%
79%
93%
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⒈ 有效药物单一使用
（小结）
■ 未经选择的M.Tb菌群中存在耐药突变菌株
■ 单用药，起着对敏感菌群淘汰作用
敏感菌株
3/18/2016
Mitchison DA. Churchill, London, 1968
⒈ 有效药物单一使用
主体菌变为耐药菌
H H H
E
单用药
H H H H H H H H H H H H
11
H
H
H H H H R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R H H H H H H H H H S H H H H H H H H H H
单独使用
7
(二)人为因素
⒈ 有效药物
单一使用
⒉ 有效药物
联合使用
耐药性 ？
3/18/2016
耐药性 ？
⒈ 有效药物单一使用
主体菌为敏感菌
单用药
R
耐药突变菌株
E
E
S
H
R S
H
9
单用INH治疗时产生的耐药曲线
病 灶 内 菌 量
敏感菌株
耐药 突变菌株
升 降 现 象
耐药（H）突变菌株
开始治疗后时间（月）
结核病耐药行成及对策
湖北省CDC结核病防治研究所
侯双翼
耐药结核病形成因素分析
(一) (二) 微生物因素 人为因素
(一) 微生物因素—结核分枝杆菌
结核分枝杆菌群中存在耐药突变菌，其特点：
⑴自然现象：随机、自发，无定向，不需药物存在 ⑵突变频率很低
⑶病灶内菌量越大，耐药菌绝对数量则越多
⑷除对该药有逃避外，其淘汰过程与敏感菌相同
■ 单用药，选择耐药株存留并克隆增殖
成为优势菌
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(二)人为因素
⒈ 有效药物
单一使用
⒉ 有效药物
联合使用
耐药性 ？
3/18/2016
耐药性 ？
⒉ 联合使用有效药物
在什么情况下，会出现 有效药物单一治疗状况 ？
1
17
⒉ 联合使用有效药物
⑴ 联合方案不合理 ⑵ 间断性治疗 ⑶ 药物浓度不足 ⑷ 顺次选择用药
②如为单耐或多耐药，方案调整必须考虑进一步
获得性耐药的因素。例如：2 HRZES /6HRE
③如为耐多药，按耐多药结核病治疗
二.防止耐药、耐多药形成的对策
不规则治疗：减量、撤掉某药、停药……
■ 药物数量多----（心理负担）
■ 服药时间长----（症状缓解还服药）不理解
■ 常常不舒服-----（甚至难以忍受）
H
H
E H
H
H H H H
H H H H H H H H
S
H
H
出现耐药性的时间
British Medical Research Council, BMJ 1948; 2:769-783
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单用链霉素治疗培养的累积率
BMRC有关链霉素的研究，1947年 累 积 率 %
链霉素治疗开始后的时间（天数）
化疗的基本原理
⑴杀菌作用 ⑵ 灭菌作用 ⑶ 预防耐药
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⒈不合理联合方案
⑴ INH ＋ PZA 联合
杀菌过程
单药疗法
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⒈不合理联合方案
⑵ 在起始耐INH率高地区，HIN＋RFP＋PZA 联合
早期杀菌 RFP单用药
Mitchison DA. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2:10-15.
与耐药性有关的因素—剂量
体 重 kg
＜50kg
50kg
≥50kg
使用的利福平剂量mg
Chiang C-Y, et al IJTLD 2010
⒉ 联合使用有效药物
⑴ 联合方案不合理 ⑵ 间断性治疗 ⑶ 药物浓度不足 ⑷ 顺次选择用药
与耐药性有关的因素—顺次选择用药
病例：
患者，男性，37岁 右上中继发性肺结核 涂（+）初治 2HRZE/4HR治疗，5个月时痰涂（+） 处理：HR＋E，40天后咳嗽，痰带血，又加 用左氧氟沙星（Lfx），RFL替代RFP， 方案：“HL2ELfx”治疗，症状有好转
耐A药的突变株
B 药后效 应时间
杀菌阶段
Mitchison DA. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2:10-15
⒉ 联合使用有效药物
⑴ 联合方案不合理 ⑵ 间断性治疗 ⑶ 药物浓度不足 ⑷ 顺次选择用药
抗结核药物最大血浓度及MIC范围
最大血药浓度 Ⅰ MIC范围（最小抑菌浓度 ）
可能能有效治疗复发和满足失访后复治的需求
（耐多药结核病的比例较低）
可能无法有效满足治疗失败后复治的需求（耐
多药结核病的比例较高）
二.防止耐药、耐多药形成的对策
⒉复治患者：2HRZES/6HRE 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3
有条件地区同时进行培养和药敏试验，尤其是初治失败者
①如为全敏，继续原方案治疗
3
在未经选择的结核分枝杆菌菌群中 出现耐药突变的可能性
• 变异反应试验中突变比例最高的是 – 异烟肼 3.5×10-6
– 链霉素
– 利福平 – 乙胺丁醇
3.8×10-6
3.1×10-8 0.5×10-4
David HL Appl Microbiol 1970;20:810-4 • 细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大
⒋ 顺次选择用药
抗结核治疗不当的原因
■ 未使用合理的化疗方案 ■ 患者缺乏知识和配合 ■ 对患者没有真正实施督导管理
■ 未正确评价药物不良反应
■ 药物质量差，药物供应不充分 ■ 某些疾病影响抗结核药物的合理应用
耐 药 的 主 要 原 因
二. 防止耐药、耐多药形成的对策
二. 防止耐药、耐多药形成的对策
• 空洞内的活菌数量可能超过108 ( Canetti G 1964)
(一) 微生物因素 ——结核分枝杆菌
联合用药与耐药性
2HRZE/4HR 用 药数 2H3R3Z3E3 /4H3R3
为什么会产生耐药性？
5
一. 耐药结核病形成因素分析
(一) 微生物因素
(二) 人为因素
6
(二) 人为因素
有 效 药 物 的
“早期. 联合 .适量 .规律 .全程”十字原则
二.防止耐药、耐多药形成的对策
活动性肺结核只治不管理的转归： 本应达到 85－95％治疗成功的化疗方案， 实际上：40－65％治愈 10％死亡
25－50％ 继续排菌
二.防止耐药、耐多药形成的对策
实施督导治疗：
北京市：自1978年开始推行“全监化疗” ，MDR-TB一直保持
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⒉ 联合使用有效药物
⑴ 联合方案不合理 ⑵ 间断性治疗 ⑶ 药物浓度不足 ⑷ 顺次选择用药
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初始杀菌效果
敏感杆菌 重新生长
活杆菌 的数量 耐异烟肼突变株
治疗
Mitchison DA. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2:10-15.
治疗 天数
再生长过程中出现亚抑菌药物浓度
⒈初治患者：2 H3R3Z3E3/4 H3R3
2 H R Z E /4 H R 确保合理化疗方案和药物剂量使用 杀菌 、灭菌、 预防耐药 规则服药无漏服，治愈＞85%
二. 防止耐药、耐多药形成的对策
耐药疫情 ？
二.防止耐药、耐多药形成的对策
⒉复治患者：在复发、丢失和治疗失败
中，其耐药、耐多药的频率：
■ 督导患者定时服药
送药到手、看药到口、服完再走
■ 督促患者定期复查
监测脏器功能、查痰、X线平片
■ 掌握患者用药后各种不良反应
及时处理，保证患者完成规定疗程
■ 采取多种形式进行结核病知识健康教育
提高患者的依从性……
二.防止耐药、耐多药形成的对策 同伴教育
结束 谢谢
治疗 对任一药物耐药率% INH REP EMB SM 耐多药
状况 失败
复发
率% 66.7
12.9
66.7
29.0
69.7
12.9
36.4
4.3
21.2
16.1
失访
35.1
19.3
7.0
17.5
19.3
二.防止耐药、耐多药形成的对策
⒉复治患者：
2HRZES/6HRE
2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3