03布洛芬的生产工艺规程

文件编号
SOP―ＭＦ―321―00 药业有限公司现行文件
布洛芬生产工艺规程
起草人＿＿起草日期＿＿年＿＿月＿＿日
审阅人＿＿审阅日期＿＿年＿＿月＿＿日
审核人＿＿审核日期＿＿年＿＿月＿＿日
批准人＿＿批准日期＿＿年＿＿月＿＿日
分发部门：生产部、设备部、办公室、质检部
目录
1.产品概述 (1)
1.1通用名称 (1)
1.2化学名 (1)
1.3中文别名 (1)
1.4汉语拼音 (1)
1.5英文名称 (1)
1.6常见的商品名 (1)
1.7英文别称 (1)
1.8分子式 (1)
1.9分子量 (1)
1.10结构式 (1)
1.11理化性质 (1)
1.12执行的标准 (1)
1.13临床用途 (1)
2.产品包装及规格 (1)
2.1包装 (1)
2.2包装规格 (1)
2.3规格 (1)
2.4储存 (1)
3.原辅料、包装材料质量标准 (1)
3.1原辅料、成品质量标准 (2)
3.2包装材料 (4)
3.3说明书 (4)
4．化学反应式与工艺流程图 (4)
4.1化反应式 (4)
4.2生产流程图 (6)
4.2.1工艺流程方框图 (6)
4.4.2设备流程图 (9)
5．工艺过程 (9)
5.1配料比 (9)
5.2操作工艺过程 (10)
5.3重点工艺控制点 (11)
5.4异常情况处理 (11)
5.5注意事项 (11)
6．中间体、半成品质量标准 (12)
6.1中间体的质量标准 (12)
6.2半成品布洛芬的质量标准 (12)
7．技术安全与防火 (12)
7.1技术安全 (12)
7.2劳动保护与卫生安全 (13)
7.3洁净区环境监测要求 (13)
7.3危险化学品一览表 (13)
8．综合利用与三废治理 (18)
8.1.综合利用 (18)
8.2三废治理 (18)
9．操作工时与生产周期 (18)
10．劳动组织与岗位定员 (19)
11．设备一览表及主要设备生产能力 (19)
11.1设备一览表 (19)
11.2主要设备生产能力 (20)
12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标 (20)
12.1能源消耗定额 (20)
12.2技术经济指标 (20)
13．物料平衡 (20)
14．附录 (22)
14.1物料平衡计算公式 (23)
14.2换算表 (23)
15．附页 (23)
1.1通用名称：布洛芬
1.2化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸
1.3其他名称：拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬 1.4中文别名：，异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，芬必得
1.5汉语拼音：Bu ’luo ’fen 1.6英文名称：ibuprofen
1.7英文别名：Algofen 、Amersol 、Andran 、Apsifen 、Brufen 、Ebufac 、
Emodin 、Infam 、Motrin 、Rurana 1.8分子式：C13H18O2 1.9分子量：206.28
1.10结构式： 1.11理化性质
1.11.1性状：白色结晶性粉末。

不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等有机溶剂及碱液中。

有异臭，无味。

1.11.2熔点：74.5-77.5℃ 1.11.3沸点：157 ℃(4 mmHg) 1.12执行标准：《中国药典》2010版第二部
批准文号: 国药准字H11020839
1.13临床用途：本品为非甾体抗炎药。

适用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，无病因治疗及控制病程的作用。

治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。

急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛等。

对成人和 儿童的发热有解热作用。

2.产品的包装及规格
2.1包装:纸板桶；內衬材料：PVC 铝泊袋 2.2包装规格：25kg/桶
2.3规格：医药原料和中间体
2.4储存：密封保存，阴凉干燥处保存
3.原辅料、包装材料质量标准 3.1原辅料、成品质量标准
4
5
6
7
3.3说明书：按TS-ZL-BC-000300说明书内控质量标准规定的步骤检验，应符合TS-ZL-BC-000300说明书质量标准要求
4.化学反应式与工艺流程图 4.1化反应式
4.1.1 4-异丁基苯乙酮的合成反应式 主反应：
CH 3COCL ALCL 3
O
134.22 78.50 176.25 副反应： ALCL 3 + H 2O AL(OH)3 + HCL
+
CHC
O
CL
CH3COCL + H2O CH3COOH + HCL
4.1.2 2-（4-异丁基苯基）丙醛的合成反应式
8
176.25 262.35
NaOH
O
ONa O
O
282.7 190.28
副反应：
i-PrONa
+
H2O
iPrOH +NaOH
CLCH2C-OPr-i +
H2O
O
OHCH2C-OPr-i
O
CLCH2C-OPr-i +
O
NaOH
OHCH2C-ONa O
+
i-PrOH
HCOONa
+
HCL
HCOOH
+
NaCL
4.1.3 布洛芬的合成反应式
190.28
9
主反应：
N
205.30 206.28 副反应：
H2O
NH3 + H2O
4.2生产流程图（工艺及设备流程图） 4.2.1工艺流程方框图
4.2.1.1 4-异丁基苯乙酮的合成工序
4.2.1.2 2-（4-异丁基苯基）丙醛的合成工序
4.2.1.3布洛芬的合成工序
4.4.2设备流程图（见附录）
5.工艺过程
5.1配料比
5.1.1 4-异丁基苯乙酮的制备配料比
异丁苯：乙酰氯：石油醚：三氯化铝：5%稀盐酸=1：0.165：2：1:2.25（质量比）5.1.2 2-（4-异丁基苯基）丙醛的制备配料比
4-异丁基苯乙酮：氯乙酸异丙酯：异丙醇钠：氢氧化钠：36%的盐酸=1：0.77：0.24：0.12：0.35（重量比）
5.1.3布洛芬的制备配料比
2-（4-异丁基苯基）丙醛：重鉻酸钠：丙酮：焦亚硫酸钠：水：石油醚：氢氧化钠：36%盐酸=1：0.023：2.2：0.18：3.8：2.6：0.2：0.34（重量比）
5.2操作工艺过程
5.2.1 4-异丁基苯乙酮的合成
将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度<5℃。

再加入计量的乙酰氯。

搅拌反应4h。

将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h 后，静置分层。

有机层为粗酮，水洗至pH6。

减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。

收率80%。

5.2.2 2-（4-异丁基苯基）丙醛的合成
缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20-25℃反应6h后，升温至 75℃，回流反应1h。

水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。

加入热水，于70℃搅拌溶解1h。

酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h 后降温，静置2h分层。

有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。

收率77~80%。

2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。

脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。

水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。

减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。

在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。

5.2.3布洛芬的合成
将重铬酸钠溶于定量的水中，开真空吸入氧化剂配制釜，搅拌使之全溶，压入氧化反应釜。

搅拌下降温，将计量的浓硫酸慢慢滴入反应釜，滴毕继续降温，备用。

待氧化反应液温度降至5℃以下时，将计量的丙酮和2-(4-异丁苯基)丙醛的混合液于搅拌下慢慢滴至反应釜中，保温25℃，加完继续反应1h，直至反应液呈棕红色，为终点。

加入焦亚硫酸钠水溶液，使反应液呈蓝绿色。

将上述反应液吸入丙酮回收釜中，蒸馏，直到蒸不出丙酮为止。

残留物中加入定量的水和石油醚，搅拌0.5h后静置分层。

水层用石油醚提取两次，油层水洗至无Cr3+为止。

石油醚中加入配制好的稀碱液，搅拌15min后静置0.5h，碱层分入钠盐贮罐。

再将计量的水加入石油醚层，搅拌15min后静置0.5h，水层并入钠盐贮罐。

有机层吸入石油醚回收罐。

水层物料加到酸化釜，保持温度35~45℃，滴加盐酸，调节pH为1~2(此时析出布洛芬油层)，降温至5℃，复测pH仍为2~3，继续降温、固化、结晶、离心，即得粗制布洛芬。

收率>90%。

粗品再经溶解、脱色、结晶、离心和干燥，即得精品布洛芬。

5.5注意事项
5.5.1 4-异丁基苯乙酮的制备时反应液要在10℃下压入水解釜中滴加稀盐酸，保
持釜内温度不超过10℃
5.5.2 原料无水三氯化铝结块（因吸水所致）时，不可使用。

三氯化铝的用量应比原料异丁基苯过量30%，反应结束，产物须经稀盐酸处理溶解的铝盐，才能得到游离得酮。

5.5.3 傅-克反应搅拌要适当，太快易产生副反应，从而影响收率和产品质量5.5.4 乙酰氯用量过量40%，加入的速度要控制，若过快则反应剧烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲料危险。

乙酰氯遇水或醇分解生成氯化氢，其对皮肤黏膜刺激激烈，注意排风，并经过吸收塔回收盐酸。

回收的石油醚同样可以套用。

5.5.5 酸化时酸度应控制在pH=3一下，否则可能有氢氧化铝一起析出，影响产品质量。

酸化的温度在10°C以下，滴加酸的速度宜慢。

5.5.6 2-（4-异丁苯基)丙醛的制备时2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。

5.5.7 脱羧液水层经静置后尚存少量油层,应予额加酸，以防止冲料。

5.5.9 由于Darzen 缩合所需大量溶剂和缩合剂，回收分馏占用设备多，耗能也大，成品精制繁琐，产量扩大较为困难。

5.5.10 石油醚为一级易然液体，闪点小于17°C，爆炸极限1.1%-59%(体积分数)。

应盛于密闭容器内，存储于阴凉通风处，严禁烟火，与氧化剂、硝酸、氧化等实施隔离。

发生火险可用泡沫、干粉、二氧化碳、沙土等灭火。

5.5.11 若停电，则停止加料，做一些相应措施，使成品的损失降到最低
5.5.12 防止对人体有害的药品吸入而对人体造成伤害
6．中间体、半成品质量标准
7．技术安全与防火
7.1技术安全
7.1.1车间通道、走廊、操作面、进出门口及消防器材放置处，必须有明显的标志。

7.1.2生产操作人员必须严格按照工艺规程进行操作，确保最终产品的质量保障。

7.1.3严格遵守操作规程，遇到异常情况及时报告车间主任和QA。

7.1.4每道生产工序结束以后，都必须严格清场，不得遗留上一批次的产品、包装物、标签、说明书等物件，完毕后由QA检查签字。

7.1.5对运行中的设备、仪表要随时监控检查，发现问题立即进行检修，不得继续使用。

7.1.6对噪声较大的生产岗位，进行消声、隔声处理，使噪声达到“规范”要求。

7.1.7设备维修需要焊接、动火时，要清除、清洗易燃物品，并采取隔离等安全应急措施
7.1.8严格按防爆区管理制度进行管理，防止发生安全事故
7.1.9压滤时，压力不得超过0.15MPa。

7.1.10离心时，不可随意打开离心机盖。

7.2劳动保护与卫生安全
7.2.1车间生产人员做好个人卫生以及车间环境卫生工作，生产区域内不允许吃零食。

7.2.2定期对生产人员进行体格检查，不符合药品生产要求者，应调离生产岗位、7.2.3对噪声较大的生产岗位，进行消声、隔声处理，使噪声达到“规范”要求。

7.2.4按照规定发放特殊工作必要的营养费和营养品。

7.2.5合理利用“三废”排放。

7.2.6操作人员必须每年体检一次，确保没传染性疾患或带菌者。

7.2.6上班必须穿好工作服、留长发的女同志必须将头发裹入工作帽内。

7.2.7严格按岗位SOP生产
8.综合利用与三废治理
11.设备一览表及主要设备生产能力
12.原材料、能源消耗定额和技术经济指标
13．物料平衡
原料利用率()+=100%85%92%Y Y =
⨯≤≤产量可利用物不可利用物
实际投入原料之合
13.1 4-异丁基苯乙酮制备的物料衡算表
投料（1）4-异丁基苯乙酮的合成
13.2 2-（4-异丁基苯基）丙醛制备的物料衡算表
13.3布洛芬制备的物料衡算表
出料
14．附录
14.1物料平衡计算公式
原料利用率()+
=100%85%92%Y Y =
⨯≤≤产量可利用物不可利用物
实际投入原料之合
转化率100%A A X =
⨯反应消耗的组分的量
投入反应A 的组分的量
选择性Z=
100%⨯主反应生成量折算成原料量
反应掉原料量。