病例讨论-Fabry病合并结缔组织病-精品医学课件

治疗
• 对症治疗 镇痛：抗惊厥类镇痛药如苯妥英钠、卡马西平，普通
镇痛药或非甾体类抗炎药往往无效； 合并脑血管意外者可考虑抗血小板药物或抗凝治疗； 合并大量蛋白尿者可考虑ACEI类药物； 控制血压； 终末期肾衰可考虑透析或肾移植；
• 酶替代治疗：目前已有两种酶可用于替代治疗，减轻鞘糖 脂在内皮细胞内沉积，缓解疼痛，改善生活质量
病例介绍
患者3月前再次因头痛至平阳县人民医院就诊，查尿常规+， 隐血+-，血肌酐122mmol/l， ANA1：320，抗SSA弱阳性， ACA阳性，头颅MRI提示“多发腔隙性脑梗塞”，予强的 松4# qd口服，患者头痛症状好转，后患者自行减药至强 的松1# qd服用至今，今为求进一步治疗来我院。
• Fabry病脑卒中的发病机制目前尚未明确，考虑为神经酰胺 三己糖苷（Gb3）积聚于脑血管内皮细胞、平滑肌细胞导 致血管病变可能。
文献报道
在以头痛为首发症状就诊的结缔组织病相关神经 系统疾病中最常见的病因是中枢神经系统血管炎
中枢神经系统血管炎
中枢神经系统血管炎是一类主要累及中枢神经系统的炎性 血管病，与机体免疫功能异常有关，按发病原因分为以下 几种：①感染性血管炎：如梅毒性血管炎、细菌性血管炎、 真菌性血管炎和病毒性血管炎等；②原发性血管炎，只累 及中枢神经系统，如结节性动脉炎、过敏性肉芽肿、 Wegner肉芽肿、淋巴细胞性动脉炎、过敏性动脉炎等；③ 继发性血管炎：为系统性或全身疾病所引起，如自身免疫 疾病合并血管炎、系统性红斑性狼疮(SLE)、风湿性关节炎、 硬皮病、皮肌炎、重叠性胶原病和干燥综合征以及感染、 药物和肿瘤相关的过敏性血管炎。④不能分类的血管炎： 如 血 栓 闭 塞 性 血 管 炎 、 MoyaMoya 综 合 征 、 Sneddon 综 合征、孤立的中枢神经系统血管炎。
中枢神经系统血管炎
硬化和肿瘤的依据；
自身免疫异常导致的中枢神经系统血管炎，应当和其他导 致中枢神经系统多灶性损害的疾病相鉴别，系统性血管炎， 一般表现为中枢神经系统症状伴随炎性表现、周围神经病 和其他器官累及的表现；
孤立性血管炎需结合脑脊液检查、脑血管造影、血清学检 查及病理活检明确。
原发性中枢神经系统血管炎治疗推荐方案为激素联合环磷 酰胺，病情较重者可静脉注射甲基泼尼松龙每日1g ，连用 3天，此后口服1mg/Kg 1月，病情稳定后逐渐减量至停用， 目前已有文献推荐剂量联合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。
• 自身抗体：抗核抗体 1:40,抗ENA抗体 阳性,抗Ro60/SS-A抗 体 阳性,抗着丝点抗体 阳性，余阴性；
• 类风湿：抗链球菌"O"溶血素 59.20IU/ML,C反应蛋白 1.26MG/DL,类风湿因子 <20.0IU/ML
病例介绍
• 体液免疫补体正常范围； HLA-B27阴性；抗心磷脂抗体阴 性；甲功及肿标无殊；
感染性血管炎必须要找到微生物感染的直接或间接证据；
原发性中枢神经系统血管炎目前公认的诊断标准是：(1) 临床症状主要为头痛和多灶性神经系统障碍，症状至少持 6个月以上或首发症状严重；(2)血管造影发现多发性动脉 节段性狭窄； (3)除外系统性或感染性疾病； (4)软脑膜或 脑实质活检证实为炎性疾病，排除微生物感染、动脉粥样
• 首发症状为周期性发作性疼痛，发生在手、足、关节、肌 肉及腹部，典型症状为手掌或足底感觉异常或烧灼感；
• 皮肤血管胶质瘤为特征性的皮肤损害表现，多见于躯干下 部臂股、髋部及会阴处，常两侧对称；
• 角膜混浊变性和晶状体改变为眼部损害的特征性表现，但 往往不影响视力；
• 心脏传导异常、瓣膜并及左心衰为心脏受累的常见表现；
诊断
根据临床表现、特征性体征以及阳性家族史； 疑似患者需进行α-糖苷酶A活性检查及基因检查； 皮肤、肾脏及结膜等组织活检可协助明确诊断；
鉴别诊断
• 结缔组织疾病如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干 燥综合征、硬皮病、多发性硬化等；
• 风湿热； • 心脑血管疾病； • 其他原因引起的肾小球及肾小管疾病；
病例介绍
• 治疗 入院后继续原剂量激素泼尼松龙片1# qd口服抗炎，同时 阿司匹林抗血小板聚集，立普妥调脂、代文降压护肾，赛 乐特改善焦虑，碳酸氢钠片碱化尿液、科罗迪补充必须氨 基酸等非透析治疗为主。
中药：益肾活血泄浊为主。
Fabry病
Fabry病是一种全身性遗传代谢缺陷病，其特点是α-糖苷酶 A缺陷，导致组织中糖鞘脂异常堆积，其病变基因位于 Xq22，为X连锁伴性遗传疾病，男性半合子呈完全表现型， 女性杂合子表现轻微或无症状。
巴结未及明显肿大，双肺呼吸音清，两肺未闻及明显干湿 罗音，心浊音界无扩大，心率 88次/分，律齐，未及明显 病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，右 肾叩击痛（ ± ），左肾叩击痛（﹣），双下肢未见明显 浮肿，NS（﹣）。
病例介绍
• 辅助检查 血常规：白细胞 11.4*10E9/L,血红蛋白 116g/L,血小板 180*10E9/L； 血生化：肝功能正常，血尿酸530μmol/L,尿素10.02mmol/L, 肌酐 127μmol/L, HS-CRP 8.06mg/L 尿常规：尿蛋白± ，红细胞阴性；尿渗透压 548mOsm/kg 尿NAG酶正常10.47U ；24小时蛋白定量 0.32g/24h,内生肌 酐清除率 41.6ml/分,肾小球滤过率（MDRD） 42.1ml/分
临床表现2
• 神经系统损害：可表现为偏头痛、抽搐和幻觉等精神病症 状，也可出现器质性神经系统疾病表现，如外周神经炎、 头痛、偏盲、感觉和活动障碍等。
• 血清学检测无特异性指标，临床上以ANA阳性最为常见， 少数患者可出现类风湿因子、抗RNP抗体、抗SSA或SSB抗 体阳性。
治疗
• 对症治疗：对乏力、关节疼痛或关节炎可选用非甾体抗炎 药物治疗；出现雷诺现象需注意保暖，并视病情程度给予 扩血管药物如钙通道拮抗剂等治疗；伴有肢端溃疡者可予 前列腺素等改善循环药物；有光过敏患者应注意避免阳光 直晒等。
病例介绍
诊断考虑：1.颅内多发病灶（脱髓鞘？血管炎？）2.未分 化结缔组织病；治疗上予以甲强龙针40mg qd 静滴联合甘 露醇脱水降颅压治疗头痛症状缓解，出院后予以泼尼松龙 片30mg qd口服，患者未规律门诊随诊，自行撤减激素。
患者 7年前因间断性头痛伴腰酸腰痛至温州医学院附 属第一医院就诊，查尿蛋白2+，隐血+-，ANA1：100，抗 RNP弱阳性，ACA阳性，头颅MRI提示“两侧小脑多发性梗 塞灶、脑膜血管性病变或炎症性病变”，行肾穿病理提示 “肾小球轻微病变可能(肾小球数目少)，电镜报告示Fabry 病肾病”，当时予强的松片30mg qd抗炎及脱水降颅压对症 治疗为主，患者症状缓解，激素逐渐减量，约1年后患者 自行停药。
中枢神经系统血管炎
中枢神经系统血管炎的诊断主要依靠患者的临床表现、影 像学检查结果和病理学改变特点， 对于无法解释的头痛、慢性血管炎和青年人出现的卒 中，应当考虑到本病的可能；其影像学检查中脑血管造影 可见多发性的血管交替狭窄和扩张，脑MRI检查可见广泛 性皮质和髓质破坏、灶状出血或缺血及脱髓鞘病变；诊断 的金标准为脑组织病理检查。
未分化结缔组织病
未分化结缔组织病属于弥漫性结缔组织病，可能属于某种 结缔组织病的早期阶段或顿挫型，可最终进展为某种结缔 组织病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，也可作为一 种独立的疾病，临床上具有某些结缔组织病的表现，但又 不能符合其诊断标准，缺乏特异性免疫学指标和自身抗体。
临床表现1
• 皮肤损害：皮疹、红斑、光过敏、粘膜溃疡等； • 关节损害：关节疼痛及关节炎，可累及全身各大小关节，
Fabry病
• 神经系统受损表现：听力下降和前庭功能障碍；周期性发 作性痉挛掌痛及感觉异常，多在温度变化、劳累、运动或 饮酒后诱发，多伴有乏力、低热及血沉加快等表现；约 40%合并脑卒中，发病年龄较早，可伴有痴呆、焦虑抑郁 等人格改变表现；
• 肾脏受累主要表现为轻中度蛋白尿（0.5-2.0g/24h）、高血 压、浮肿和肾功能不全，肾小管功能不全如浓缩稀释酸化 功能障碍是本病的早期表现，多在20-30岁左右发病；
病例介绍
• 既往史 有高血压病史15年，最高达160-170/100mmHg，近期服用 缬沙坦胶囊1# qd，自述血压控制尚可；有焦虑症病史15 年，目前服用赛乐特1# qd；否认“糖尿病、冠心病”等慢性 病史，否认“肝炎、结核”等传染病病史，否认食物及药物 过敏史，否认肾脏病家族史。
wk.baidu.com 病例介绍
• 体格检查 T 36.3℃，P 88次/分，R 18次/分，Bp 144/92mmHg 神志清，精神可，咽不红，双侧扁桃体未及肿大，浅表淋
但很少有发生关节破坏致畸； • 血管炎雷诺现象：发作性肢端苍白、青紫和潮红，伴局部
疼痛或麻木，发作前多有受凉或情绪激动等诱因，数分钟 或数十分钟后逐渐缓解； • 肺及心脏损害：间质性肺炎、浆膜炎、心包炎、心内膜炎； • 血液系统损害：白细胞计数、血小板减少及贫血； • 肾损害：可有水肿、高血压、蛋白尿、血尿及肾功能不全 表现，但很少造成严重肾功能不全；
病例介绍
• 诊断
• 中医：慢肾衰 ------气阴两虚 肾络瘀痹 • 西医： 1.Fabry病 CKD3期 肾性高血压
2.结缔组织病 3.陈旧性脑梗塞 4.血管性头痛 5.右肾缩小 6.焦虑症
病例介绍
• 中医辨病辩证
患者中年女性，症见“头昏、泡沫尿、血中毒素升 高”，舌质淡红苔薄白脉沉细，属中医“慢肾衰”范畴， 为“气阴两虚 肾络淤痹”所致，患者素体禀赋不足，肾气 亏虚，失其封藏，尿中精微物质下泻，故见泡沫尿；肾阴 亏虚，肝阳上亢则有头昏；久病入络故夹淤，肾失泻浊， 故血中毒素升高。本病病位在肝、脾、肾，病性虚实夹杂， 预后欠佳。
Fabry病合并结缔组织病
病例介绍
• 患者余某，女性，47岁 • 主诉：反复头痛伴尿检异常15年，血肌酐升高3月 • 现病史：
患者15年前因头痛伴恶心呕吐至当地医院就诊，自述 当时查尿常规：蛋白尿3+ ～ 4+，曾予以激素治疗一周后 复查尿蛋白转阴，头痛症状好转，此后未规律门诊随诊。
患者9年前因反复头痛先后至上海华山医院及仁济医院 神经内科住院治疗，查尿蛋白+，自身抗体全套提示ACA阳 性，ESR 轻度↑，CRP轻度↑，RF正常范围，腰穿CSF提示 蛋白轻度↑，IgG轻度↑，头颅MRI提示“两侧额顶叶多发 腔隙性脑梗塞；小脑异常信号病灶考虑脱髓鞘病变可能”，
• 肾脏B超：双肾实质回声改变，左肾大小 11.9cm*5.6cm*4.9cm，实质厚1.3cm，右肾 7.9cm*4.0cm*3.4cm，实质厚0.7cm；左肾囊肿伴囊壁钙化； 左肾结石；
• 肾动脉B超：右侧肾主动脉阻力指数偏高； • 颈动脉B超：双侧颈动脉硬化并右侧斑块形成； • 股动脉B超：双侧股动脉硬化； • 心超：主动脉瓣轻度反流 左心室舒张顺应性减低； • 肺部CT提示：两肺轻度间质性改变；
• 激素及免疫抑制剂：根据临床症状体征调整药物剂量及种 类，遵循小剂量、短疗程原则。
相关文献报道
• Fabry病最常见的中枢神经系统损害为缺血性脑卒中和短
暂性脑缺血发作，Fabry病脑卒中发病率明显高于普通人群， 25-44岁Fabry病患者脑卒中发生率为普通人群12倍，且多 发生在其他临床症状出现前。
• 肾脏病理：光镜下可见肾小球足细胞肥大，胞浆内有空泡 ，可见大量脂质物质沉积，可伴有系膜增宽、节段性或球 性硬化；肾小管上皮细胞也可见到空泡，伴有不同程度的 小管萎缩、间质纤维化；免疫荧光无特殊表现；
Fabry病
• 电镜表现最特异：足细胞内大量层状小体（“斑马小体” 或“糖鞘脂影），由次级溶酶体和膜状物包裹形成；