口服药物的吸收ppt课件

膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形 成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。
被动转运的特点是： ①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。 ②不需要载体，膜对药物无特殊选择性。 ③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细 胞代谢抑制剂的影响。 ④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。
2.细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)
-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
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2．膜孔转运（membrane pore transport）：药物通过含水 小孔转运的过程。
上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的 微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。
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-Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型 与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函 数，
弱酸性药物：pKa – pH = lg (Cu / Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。
第二章 口服药物吸收
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第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
• 膜转运（membrane transport）: 物质 通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运 是重要的生命现象之一 。
• 药物的吸收（absorption）: 是指药物从 给药部位进入体循环的过程。Biblioteka 2019/12/272
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被动转运与载体媒介转运速率示意图
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载体： 离子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵
药物外排泵”（drug exflux pump），P-糖 蛋白（P-glycoprotein）:
可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。
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（三）膜动转运
• 胃排空速率与胃内容物体积成正比
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影响胃空速率的因素：
• ①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体； • ②胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃
空速率较大； • ③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪； • ④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、
态镶嵌模型 （fluid mosaic model） 流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白 3）晶格镶嵌模型 由Wallach提出晶格镶嵌模型 脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性
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上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图
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（二）生物膜性质
1.膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，
2．主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜 低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（active transport）。
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主动转运的特点有：
-逆浓度梯度转运； -需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP 提供； -需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性； -主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药 物浓度较高时，转运可出现饱和现象； -结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合 位点，影响药物的转运和吸收； -受代谢抑制剂的影响； -有结构特异性和部位特异性。
• 主要有水解反应、结 合反应等
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二、循环系统因素
（一）胃肠血流速度
-当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程； -当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。 -血流下降，吸收部位运走药物的能力降低， 不能维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。 -在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走， 使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态
用度。 -粘性多糖－蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全
吸收。 -不流动水层（stagnant layer）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 -溶媒牵引效应（solvent drag effect）：水分的吸收对药物跨膜转运
有促进作用
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(二）胃排空和胃空速率
• 胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称 为胃排空。
麻醉药等使胃空速率都可下降； • ⑤其他因素：如右侧卧比左侧卧胃排空快，精神因素等也会对胃
排空产生影响。
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（三）肠内运行
• 小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛 的运动三种
• 分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠 内进行较长时间（20min），很少向前推进，使小肠内容物 不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触
• 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大量指 状突起的绒毛(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长 度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋 巴管，是物质吸收的主要部位 。
• 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体--派伊尔氏 结（Peyer’s patches，PPs），与微粒吸收密切相关。
可因食物减慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸
收总量增加3~6倍以上。
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（五）胃肠道代谢作用的影响
• 消化道黏膜内存在着 多种消化酶和肠道菌 丛产生的酶
• 肠道代谢可在肠腔进 行，也可在肠壁发生， 既可在细胞内产生， 也可在细胞外进行。
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（二）小肠
小肠绒毛示意图
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小肠微绒毛示意图
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（三）大肠
• 黏膜上有皱纹但没有绒毛 • 停留时间长：20~30h • 蛋白水解酶相对胃和小肠少的多 • 菌群丰富，厌氧菌400余种： 糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶 • 分泌液少，药物释放可获高浓度梯度 • pH可能比小肠低
回肠
6.5～7.5 200～350
盲肠/右结肠 5.5～7.5 90～150
左结肠/直肠 6.1~7.5
很大 较小
转运时间 0.5~3 (hr) 6 (sec) 1.5~7（hr）
14~80 (hr)
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（一） 胃
• 胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸
收面积有限，酸性药物可吸收。 • 成人每天分泌约2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主
• 蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一 个新的肠段，再开始分节运动
• 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成 的，有利于药物的充分吸收 --肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响
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（四）食物的影响
• 延缓或减少药物的吸收 -固体制剂崩解、溶出↓，扩散↓, -药物溶解度↓等 -胃排空↓ • 促进药物的吸收 -胆汁分泌↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收； -胃排空↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药物
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三、胃肠道的结构与功能
胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、 小肠、大肠三部分组成。
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人体胃肠道解剖图
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胃肠道生理和药物吸收
部位 胃 十二指肠 空肠
pH 1～4 4～6 6～7
长度（cm） － 20～30 150～250
表面积 小 较大 很大
• 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）来描述。由于小肠表面积大，大 多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快， 到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收， 产生药效时间也加快。
• 胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：
lgVt＝lgV0－Kem·t / 2.303
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（二）载体媒介转运
定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而
被吸收的过程称为载体媒介转运（carrier-mediated transport）。
1．促进扩散 促进扩散（facilitated diffusion）又 称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下， 由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能）。 例：甲氨喋呤进入白细胞
淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1 / 500 ~ 1 / 1000。 • 经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。 • 大分子药物、淋巴靶向药物
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三、疾病因素
• 疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收： -胃酸缺乏病人，其胃的pH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收； -腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理
功能干扰吸收； -器官组织切除 -甲状腺功能障碍 -肝脏疾病： --门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 --肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利
用度的增加
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第三节 影响药物吸收的物理化学因素
一、解离度和脂溶性
• （一）解离度 构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收 的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过， 而解离后的离子型不易透过，难以吸收。 pH－分配假说（pH - partition hypothesis）： 药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和 油/水分配系数的学说。
具有流动性。
2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类
及糖类物质分布不对称。
3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某
些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
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（三）膜转运途径
1.细胞通道转运 (transcellular pathway):
-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收 的过程。 -存在多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸 收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。
的酶类和0.4%~0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物 的作用。 • 胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚的黏 液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一 层保护层。 • 口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散 和溶解。
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（二）小肠
• 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ，直径约 4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁 和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。
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第二节 影响药物吸收的生理因素
• 一、消化系统因素
-1.胃肠液的成分与性质 -2.胃排空和胃空速率 -3.肠内运行 -4.食物的影响 -5.胃肠道代谢作用的影响
• 二、循环系统因素 • 三、疾病因素
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一、消化系统因素
（一）胃肠液的成分与性质
-pH环境：1~7.6不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态 -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质 -胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利
定义：（membrane mobile transport）
是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内
或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
入胞作用（endocytosis） 出胞作用（exocytosis）
胞饮作用（pinocytosis）： 摄取的药物为溶解 物或液体
吞噬作用（phagocytosis）：摄取的物质为大分子 或颗粒状物
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（二）肝首过作用
• 在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环 前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效 应（liver first pass effect）”。
• 肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药 效会受到明显的影响。
（三）淋巴循环
一、生物膜结构与性质
（一）生物膜的结构 细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型 1）经典模型 由Danielli与Davson提出细胞膜经典
模型（classical model） 脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶 2）液态镶嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液