ISPE维护第二版1-3章

1 介绍
1.1 背景
对于它所支持的运转的成功，维护程序很长时间都被认为是至关重要的。

维护对产品质量和医药过程的合规性都有潜在影响。

很多医药组织已经意识到了维护的重要性。

这也导致维护过程被越来越多的关注。

这也导致维护操作需求的增长。

在很多情况下，这些增长的需求导致了额外成本增加和缓慢的执行。

最近几年，ICH Q9中描述基于风险的方法已经应用于维护程序。

在维护程序中盛行的关键的关注点和实践，例如：
·根据运行数据，医药工业正在使用更多的条件驱动的维护程序。

这源于预防性维护技术（PdM），而不是基于日历的执行维护。

PdM实践已经是
成熟的并且再其他工业中已经使用很多年。

·从其他工业借鉴来的“精益生产概念”和“自我导向的工作团队”，影响了维护服务如何交付。

·基于可靠性的技术，在维护计划的设计中，关注于资产功能性、失效模式和严重程度。

无线传感器和实时在线监控正在变得越来越普遍，并且
提供重要信息给用户。

智慧建筑技术正在改变了设施维护的方式。

·外包和工作之外的维护活动，增加了维护程序的复杂性级别。

大量的组织正在使用一个“综合设施管理（IFM）”的模型。

这种模型需要一个模范的切换。

这些服务通过这种方式进行管理和使用。

1.2 目的
随着ICH Q9基于风险的方法的采用和新技术的发展，维护实践和趋势促使医药工业的专业人士一起更新指南。

本《ISPE良好实践指南：维护（第二版）》目的在于：
·帮助确保维护操作与被维护影响的产品的质量和合规性。

·提供依据最新的维护、维修和设施与系统改进的趋势，保证组织能够在不影响产品质量的前提下，具有充足的灵活性。

·推荐了一种系统的，旨在持续改进维护操作的方法。

·为维护专业人士推荐了，可在全球应用的，灵活的标准的实践。

·认识到第三方外包服务的持续影响与产品生产过程中技术的影响。

·控制无价值的额外需求和成本的增加。

本指南旨在提供，医药维护程序中必要元素的，实践性的和持续性的解释。

提供最大的灵活性，使得使用范围最大，并且鼓励创新。

指南中定义的实践，旨在解决医药维护操作需求的增加，导致的成本增加的问题。

本指南保持这么一个思想准则：质量和维护程序合规性的优先级高于成本因素。

1.3 范围
本指南被用作在维护程序的研发、实施、执行中的一个工具。

该维护程序支在医药生产环境中的维护程序。

本指南关注在GMP环境中的维护。

个别的系统或仪器以及它们的组件，可能对产品质量产生潜在的影响。

当应用在系统、仪器和或组件时，本指南中的GMP阐述了一系列的实践和控制，这些实践和控制是为了，让对产品质量具有潜在风险的需求和管理，降低到可接受的范围。

这些实践和控制的需求与范围是依据于风险的。

当应用于组件、系统或仪器时，如果不影响产品质量,则本指南使用“非GMP”作为质量风险管理（QRM）应用的准则。

注释：ISPE基础指南：卷五-调试与确认（第二版）描述了一种QRM的方法（基于ICH Q9和ICH Q8）。

这种方法，依据对产品质量潜在的影响对系统和仪器进行了分类。

直接影响系统指对产品质量有影响（GMP）。

非直接影响系统指对产品质量没有影响（非GMP）。

此外，基础指南应用风险评估的过程用来辨识直接影响系统的关键设计元素。

这些元素用来识别和文件化质量影响组件。

本指南中使用的术语维护是指，在系统、仪器和设施上执行的，多种类型的维护。

“良好的工程实践GEP”是成功的维护程序能够建立的基础。

当涉及维护程序的GMP和非GMP因素的应用时，应该考虑使用一种基于风险的方法去评估影响与成本的等级。

这种方法将产品质量、新颖度、复杂性考虑在内。

参考ISPE良好实践指南：《良好工程实践GEP》。

本指南不涉及校验和清洁程序。

更多信息，参考《ISPE GAMP 良好实践指南：针对校验管理的一种基于风险的方法》与《ISPE指南：清洁验证生命周期-应用、措施与控制》
为了避免其他指南中提及的材料和课题的重复，参考文献已经写进了相关的ISPE指南文件。

为了就是对他们提及的，影响维护的程序和操作有一个完整的讨论。

本指南旨在作为《ISPE良好实践指南：设备可靠性》和《ISPE良好实践指南：评估管理》的补充。

1.4 收益
本指南提供给医药工业的专业人士，关于医药设施、设备和系统维护的方法的指导。

1.5 目标
本指南旨在按照GMP的要求，帮助医药维护专业人士研发和改进维护程序。

本指南主要面相美国和欧洲的工业专家；即使这样，在不考虑组织的大小和位置的前提下，许多概念被认为在任何医药环境下都是可以应用的。

本指南的目的是促进医药维护。

因此，本指南不是尝试超越GMP的规范、标准和政策。

这些在维护程序的开发和执行都是需要考虑在内的。

1.6 关键概念
众多维护实践被归结为两类。

本指南介绍了这两类的概念。

·良好的维护实践
·最好的维护实践
良好的维护实践与ISPE其他指南文档[4,9]描述的GEP和GMP内容相似。

·设备、系统和设施应当执行良好的维护实践，以确保达到组织确定的可靠性水平与资产绩效水平。

如果，系统、设备和组件通过风险评估显示
可能影响患者的安全和产品质量，那么推荐使用良好的维护实践。

·最好的维护实践是超越良好的维护实践的那些实践。

这种实践只用于典型的商业目的。

最好的维护实践包括程序的改进、优化，先进维护方法，
性能，方法论。

本指南提供一种基于风险的方法去确定，一个系统及其组件应当应用哪类维护实践的策略。

风险管理应该是分析的一部分，资产开始服务之前就应该被执行。

很多情况下会涉及维护单元。

维护单元应当应用它的维护程序，并且根据风险评估开发维护计划。

ICH Q9[1]第十一章节表述了基于风险的方法的一个概述。

（附
录3）
本指南中使用的概念和定义依赖于其他ISPE指南文档的内容。

1.7 指南结构
本指南分为三个主要部分：
·第一章至第三章描述了基本原理，并且提供了本指南关键概念的详细描述。

介绍了，本指南描述的两类维护实践：良好的维护实践、最好的维
护实践。

·后续章节详述了每一类维护实践，并且考虑了：
-维护程序，它的元素和监管需求
-工单管理，包括：工作需求（WRs），工单（WOs），计划和调度，工单完成包括校准工单和紧急工作。

-执行良好的维护实践中的角色与责任
-培训。

确保个人维护执行具有专业的知识和程序支持，从而保证患者的安全和产品质量。

·附录提供了健康，安全，环境（HSE），基于科学的QRM等相关法规,同时还提供了一些对读者有用的模板和范例。

章节结构如表1.1所示。

表1.1章节结构
2 关键原则和关系
2.1 介绍
本章概括了医药生产环境中维护操作的基本思想和监管概念。

FDA,EMA 和原料药(API)和成品药的其他监管组织对维护进行监管。

对维护程序的研发和执行的监管概念都进行了概括。

在医药生产操作中，为了获得药物产品的质量，需要依赖系统运行在可接受的范围内。

维护活动直接确保系统性能，
从而确保药物产品质量。

维护程序应当帮助设备一直保持在有质量保障的状态，并且适合预期使用。

也可以参考第九章（附录1）法规引用。

2.2 基本思想
监管概念的建立，应与医药生产设施维护程序的所有元素一同开始。

这些元素可以概括为从策略的（维护策略，组织等）到战术的（工单执行，备件应用等）。

这些元素在GMP的需求环境下，每一种都应该被回顾。

本指南关注的是，符合GMP需求的维护的元素。

除了GMP需求，一个全面的维护程序还应当解决维护执行中的其他方面需求，例如：
·健康和安全
·环境保护
·商业持续性
本指南希望推荐的许多实践，能够满足或者超越维护程序的其他需求。

应当注意，为了满足其他方面需求，可能导致额外的控制和活动。

这些控制和活动会超越本指南良好的维护实践推荐的内容。

2.3 维护实践
GMP的要求允许灵活性，为创新和改进也提供了机会。

法规没有详细的指出，特别的活动究竟需要做什么，包括维护。

法规通常要求，维护应当被执行和记录。

维护应当确保，受影响的操作持续的生产出满足预定规范的药物产品。

但是，维护如何执行，如何变更，完全依赖于组织的基本思想，需求和能力。

良好的维护实践旨在确保药物产品的质量和运营合规，同时确保符合GMP 的要求。

良好的维护实践也旨在确保运营不会出现意外的停机和系统的失效。

最好的维护实践是超越了良好的维护实践的实践。

最好的维护实践使用工具和典型分析方法，旨在优化和提高资产性能和生命周期。

最好的维护实践超越了GMP的需求。

除非另有特别说明，本章节描述的实践，是良好的维护实践的一部分。

本指南后续章节对这两种维护实践进行了详述。

2.4 维护程序
2.4.1 建议一个维护程序
维护程序是一个书面的文件，它确立了维护活动执行和控制中的要求。

维护程序应当得到参与人的批准。

正常情况下，维护程序包括以下几部分：·系统清单和风险评估
·关键资产危急程度分析
·以可靠性为核心的维护计划（RCM）
·计算机化的维护管理系统(CMMS)
·条形码和射频识别（RFID）标签
·变更管理
·角色和责任
·文件要求
·关键备件识别和库存要求
·新设施与设备移交流程
·客户、伙伴/分包商的工作人员的培训
·预防性维护（PM）计划
维护程序应当包含管理流程和控制策略。

例如，新系统是如何进入维护程序
里的，谁具有批准和变更的授权。

维护程序中，通过风险评估的方法来确认系统的影响，从而建立需要维护的系统清单。

大部分情况下，风险评估的完成和维护计划的建立，应当与维护单元的调试与确认（C&Q）阶段和资产投入服务之前同步进行。

维护程序应当文件化确定何时应用良好的维护实践。

维护程序应当有关于处理非计划维护活动的流程。

典型的，程序应当详细描述，非计划的工作如何评估其对药品质量的影响。

以及批准和文件应当如何管理。

非计划活动，例如设备故障，通过定义，可能需要某种程度的直接评估和行动。

在他们的生产厂址，组织可能应用共同的维护程序。

当在一个厂址发生一个重要问题，可能所有的厂址都发生相同的问题，此时所有厂址都应当得到解决。

（这不是法规要求。

）
2.4.2 维护计划
维护计划包含策略性维护任务，这些任务应当执行到：
·维持系统（和它们的组件）在适当的工作状态。

·监控性能，以确保及时发现可能导致系统失效的异常和状态。

在维护程序里，需求建立的同时，应当准备维护计划。

这些任务通常是基于时间或者基于条件性能的，这取决于资产、工艺要求、组织的能力。

维护计划通常被认为是PM WOs（预防性维护工单），尽管他们可能被认为是别的实践，例如纠正性WOs（工单）。

维护计划是在系统级别或者组件级别，建立和执行的。

维护操作指南可以应用于几个系统，或者特定的一个特殊系统或组件（例如一个单个的设备项目）。

维护计划中，应当充分详细的描述工作概述。

以确保胜任执行工作的人，能够合理和持续的完成工作。

维护计划应当包含，执行工作的预先确定的频率和触发器，以确保资产性能。

维护计划和执行的频率，通常依据多种来源，包括：
·设备生产商的最初建议；
·相似设备的经验；
·历史数据（趋势）的回顾；
·工艺要求；
·风险评估；
·设备的复杂性和新颖性
对于维护计划的执行，“维护管理系统”（MMS）可以提供调度和文件化的功能，来帮助维护管理。

手动系统趋向于使用在小的厂地，监管角度来看，是同等有效的。

大部分CMMSs（计算机化MMSs）是混合产物，因为他们制作一个纸质文档（例如工单WO）,之后会变成维护的记录。

当维护日程表和维护记录是使用“计算机化维护管理系统”CMMS之外的纸质复印件记录的时候，CMMS可能不需要软件验证和硬件的C&Q。

因为这些是典型且仅有的，两个受GMP法规影响的维护系统功能。

如果CMMS被用来保存维护记录或者维护日程表，那么它应当符合21 CFR PART 11[13].更多信息，参见《ISPE GAMP RDI良好实践指南：数据完整性-关键概念[14]》。

2.4.3 变更管理
维护程序应道包含解决变更的流程或者参考流程。

整个生命周期中，将有若干次必须的非正常的维修、修改、替换，这些可能对工艺参数（和最终的药物质量）产生影响。

评估、执行和文档化记录这些事件和系统变更的过程，应当建立
在维护程序中。

组织可以参考质量组织的变更管理流程。

当变更完成，需要某种程度上的测试和验证，以保证原始的设备/组件确认状态没有受影响。

在开发变更程序时，应当预先建立不影响工艺过程和药品质量的事件的可接受范围，例如执行理性维修、调整的需求，以及类似事件。

参考《ISPE PQLI指南：第三部分-变更管理系统作为制药质量系统的一个关键要素》。

2.4.4 角色和职责
法规关于如何构建维护单元组织和如何规范角色和职责的定义和执行是灵活的；但是，当使用第三方提供商执行如上工作时，这是关键的。

对于GMP系统和设备，维护员工的角色和职责应当文件化。

法规规范规定，维护和维护日程表的职责的分配，应当包含在书面的维护流程里。

法规也期望建立维护活动的全貌的角色和职责的，包括如下流程：
·编写维护规程
·授权变更
·工作流程的批准和回顾
·缺陷的响应
·培训
·文档
所有从事这些活动的维护员工，他们的角色和职责都应当文件化。

此外，工艺和流程的批准和回顾，应该是独立和公正的。

表2.1中概括了，维护程序中关键元素的维护活动的员工的典型角色和职责。

2.4.5.1 程序
组织在程序文件应用中，使用了若干方法来维护过程。

组织研发管理程序用
于提供维护实践的一个框架。

在这个框架里，维护部门能够制作计划、说明书、检查单、任务清单等，用以开展维护工作。

或者，对于个别的工作流程，组织可能使用特别的程序。

例如：一个特别的灌装线的PM,可能有一个特别的PM程序。

维护程序可能也有混合的方法。

使用管理的程序还是特别的程序的关键区别在于批准是在哪里进行的：是在维护单位内部还是在维护单位外部。

典型的，质量部门批准管理程序和维护程序；但是，维护部门内部批准和就地管理维护计划、说明书、检查单等。

良好的维护实践方法是用维护程序形式的管理程序（由质量部门批准），并且以维护计划作为补充（维护程序的开发、管理和批准由维护部门内部批准）。

2.4.5.2 缺陷
（GMP系统和设备）在执行维护活动时，当系统和设备遭遇缺陷，可能影响产品质量和患者安全的时候，这些缺陷应该及时被报告、调查和记录。

如果缺陷被证明，设备和组件的失效不影响“关键工艺参数”，并且对药物产品质量没有潜在影响（例如满足关键质量属性的风险（CQA）），那么缺陷的报告、调查、记录和修正在维护部门的授权范围内。

如果缺陷影响了“关键工艺参数”，缺陷应当报告给质量部门和系统拥有者。

随后，一系列必要的行动应当被安排，典型的包括：调查、修正措施和报告要求。

注意：《ISPE基础指南：卷5-调试与确认（第二版）》指明：关键设计元素，作为用来完成设计控制（关键方面）的工程和自动化设计元素，被用来确保文件化的关键工艺参数运行。

工程设计特征的例子包括：组件、仪器、建筑材料。

关键设计元素被确定和文件化，依据产品CQAs、“关键工艺参数”过程、设备设计/自动化的技术方面的理解。

2.4.5.3 持续改进
尽管不是法规规范的要求，但是持续改进和创新依旧被FDA鼓励。

关于维护活动，法规要求的调查非常正常事件，适用于影响药物质量的时候。

组织可能分析维护活动趋势，这是一种资产表现获得更高水准的手段（最好的维护实践）。

应当注意，维护活动的回顾和趋势分析不是法规要求。

然而，当系统和设备的失效有了经验，可能发生相同失效的类似系统，也期望应用纠正措施，包括组织内其他相关地点。

这并不意味着，在组织所有地点的相似系统进行维护程序，应该全面推行。

尽管可能有商业原因，要在整个组织协调进行维护过程，但是这不是法规要求，也不是可操作的和适用的。

2.4.6 设备
US FDA 21 CFR Part 211.67规定：“…维护、清洁、消毒和检查的记录应当保存”。

药物产品生产过程中，跟踪特定设备维护活动的能力，证明了合理的控制的存在。

GMP系统和设备应当总是保持一个文件化记录的状态。

当正在执行维护，应当使用一个标签或者标识，清晰的显示该设备或者房间正处于维护状态，不提供服务。

生产药物产品的设备，应当有唯一的标识，用来和其他相似设备进行区分。

设备唯一标识方案的使用，提供了建立和跟踪维护活动的一种方式。

维护活动可能影响GMP系统和设备的清洁状态。

维护活动也可能影响设备的性能，推荐一个合理的运行的验证。

维护活动的执行，应当以一种解决药物产品污染和暴露担忧的方式。

维护人员在他们执行工作中使用的工具、设备、材料也应当考虑这个问题。

如果可能，推荐所有的文档应当在经过验证的CMMS中进行电子化的执行。

用来确保工作的执行和记录，是以最高效和有效的方式。

2.5 备件和材料
应用备件和材料(润滑剂等)时，应该执行一些验证，保证系统在符合的状态没有受影响。

备件和材料的管理不是法规的具体要求。

但是，备件安装前，应当确定其应用的适用性。

应当建立标准，明确一个备件是相同的（例如功能相同）或者需要额外的评估和变更控制。

该标准应当包含：对备件和材料的替换进行评估和实施的角色的定义。

当新设备安装的时候，应当建立材料清单（BOM）并作为移交包的一部分。

以便于这个信息能够输入和存储在计算机设备管理系统（CMMS）里。

一个最好的实践是将这些项目与CMMS系统设备ID进行绑定，并关联在计划、日程表和工作需要或例行PM的订单中。

备件和材料应用的良好的维护实践的方法是，建立识别备件和材料为同类的标准。

维护部门应当研发一套程序，去确定备件和材料是否为同类的。

这套程序应当得到质量部门的批准。

当备件和材料被认为是同类的，他们可以视为相同的或者功能相似的被安装，不需要额外的文件，在工单（WO）上安装不需要额外关注。

如果备件和材料被认为不是同类的，这被看作一个变更。

并应该通过已经建立的GMP系统和设备的变更控制流程进行记录。

任何备件在使用前，应当建立测试和再确认需求。

应当实施合理的测试，来确保设备正在工作在合理状态，并且符合它的使用期望。

2.6 培训
应当建立培训程序，并作为维护程序的一部分。

培训程序应当明确以下角色和职责：
·培训
·培训内容
·培训交付系统
·培训评估
·分包商培训和资格
·根据职别和职能，基于角色的培训
·文档管理实践
在一个经过验证的质量管理系统（QMS）里，培训记录应当保存。

包括，组织的员工的培训记录，工作在经过验证的设备和系统上的承包商员工，所有从事GMP相关活动的分包商员工。

培训计划是一个给定时期内，应当完成的课程或学习活动的日程表。

培训是GMPs和工作职能的需求。

一个工作的基础技能，通常在人事部门招聘过程中得到确认。

例如，一般认为一个合格的职业电工拥有从事他们的职业的基本技能，因此监管机构通常不需要相关文件进行要求。

一个重要的观点就是：人事部门应当懂得，他们的职责是如何可能影响药物产品质量的。

组织所有的实施GMP相关设备和系统工作的雇员、承包商员工、分包商，都应该包含在组织的基于角色的培训系统中。

需要建立培训课程。

应当根据每一个分配的具体角色和工作描述，清晰地列出培训程序需要的课程。

关于培训的更多信息参考第八章。

2.7 文化
建立一种维护文化很重要，这种文化本质上是一种协作。

在这种文化里，建立清晰的沟通渠道，研发各种过程的SOPs，不论执行的是员工还是分包商，工作都根据SOP执行。

关键服务质量协议的建立应当作为一个范本，在这个范本里明确了角色、职责、被执行工作的批准。

2.8 维护的关键联系
维护部门必须和产品生产、IT、财务、采购、工程、所有分包商（包括综合设施管理IFM提供商、承包商和供应商）有联系。

这些关系可能是成功操作和有问题的执行的区别。

需要明确职能之间的接触点和重叠，建立部门之间的联系以避免矛盾和混乱，就像避免谁应该对这个问题和领域负责的问题一样。

2.8.1 安全
安全应该融入维护计划里，而不是事后思考执行。

安全SOPs应当整合进现场的维护计划里。

作为PM和修正WO管理计划的一部分，工作危害性分析（JHA）、挂牌上锁（LOTO）计划，和受限空间，除了别的以外，必须包括在工单计划和执行中。

HSE SOPs的培训应当作为雇员和分包商雇员的培训课程的一部分，并保存在QMS里。

更多维护环境中的HSE信息，参见第十章（附录2）。

2.8.2 质量管理系统
由计算机化的QMS系统去跟踪校验活动和维护执行的质量问题，被视为一种最好的实践。

这些系统典型的保存培训记录、基于角色的培训课程，质量和HSE SOPs、修正和预防行动计划、以及相关文档。

此外，雇员的CVs，分包商的资格证书和CVs也应当存储在该系统。

2.8.3 运行管理
运营团队增加了产品接触和GMP生产设备的要求。

这些包含了一系列领域SOPs的建立，包括设备访问，服务中设备移除，任何唯一设备的清洁和消毒，证明设备被校准并且安装合理的测试运行，相关房间、设备、系统的变更控制程序。

2.8.4 设备可靠性
可靠性维护工具和技术的使用，变得越来越普遍。

企业可以考虑安装传感器来提供设备和的实时监测和状态监测，包括加速度计、腐蚀探针、电流电压监测和其他相关类型传感器。

目标就是减少非计划的失效，并确保设备问题被及时的解决。

也可以参见《ISPE 良好实践指南：设备可靠性》
2.8.5 有形资产管理
有形设备包括：支持系统、墙、地板、天花板。

有形设备的维护以及公用系统的维护能够促成一个更加可靠和可重复的设施。

这个程序的关键之一就是有一个足够坚固的PM程序，来保持有形设备在一个安全、清洁和可靠的方式。

2.8.6 风险管理
关键生产和公用设备，一个需要考虑的策略就是使用一种技术，例如危险程度分析去辨别以下的层次等级-每种设备的危险程度是什么，它是如何适应全厂设备运行的。

一旦这个被建立，设施就能建立一个基于风险和危险程度PM程序。

3 良好的维护实践与最好的维护实践
3.1 介绍
本章节介绍了良好维护活动和最好维护活动中，维护程序活动的计划、执行、管理。

良好的维护实践目的在于满足和超越GMP的最低要求。

最好的维护实践旨。