万古霉素血药浓度监测对临床用药指导意义的分析

2020年6月
临床医学
DOI :10.19347/ki.2096-1413.202016041
作者简介：王敏（1981-），男，汉族，安徽宁国人，副主任药师，学士。

万古霉素是临床较为常用的治疗严重革兰阳性菌感染尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ）感染的糖肽类抗菌药物。

随着抗菌药物专项整治活动的深入开展，抗菌药物使用的监管越来越严格，身为特殊抗菌药物万古霉素的使用也受到更多的监管，如何更加合理规范地使用万古霉素成为临床关注点之一。

万古霉素疗效与其血药浓度相关已成为共识，2011年美国感染病学会（IDSA ）刊文指出万古霉素的血药浓度应达到10mg/L 以上，对于复杂、严重的感染应达到15~20mg/L 方能起到更好的治疗效果[1]。

另外，万古霉素治疗窗相对狭窄，血药浓度过高可能导致肾功能损害及耳毒性发生。

因此测定万古霉素血药浓度在临床正逐步受到重视。

本研究探讨万古霉素血药浓度监测对临床使用该药的指导意义，现报道如下。

1资料与方法
1.1一般资料
采用回顾性分析法，选取2018年6月至2019年6月安徽省宣城市人民医院（以下简称“我院”）的住院患者27例，其中男19例，女8例；年龄6~88岁，平均（63.00±19.00）岁；肝脓肿1例，肺脓肿1例，皮肤软组织感染2例，血流感染10例，肺部感染13例。

上述患者均有明确微
生物学检查结果及临床症状证实为阳性菌感染。

纳入标
准：病原学检测提示为阳性菌感染且细菌药敏试验提示对万古霉素敏感，或结合患者临床症状及其他实验室检查结果给予万古霉素经验治疗；万古霉素使用时间大于5d ；送检万古霉素血药浓度前万古霉素使用超过4个给药周期[2]。

排除标准：因个人体质原因不适宜使用万古霉素或治疗不足5d 未再使用万古霉素者；于我院行万古霉素治疗前3d 在其他医疗机构接受过万古霉素、去甲万古霉素治疗者。

本研究已通过我院伦理委员会批准。

医师给药原则：患者使用万古霉素前常规检查肝肾功能，肾功能正常者根据说明书中推荐剂量进行经验治疗，肾功能损伤者且需使用万古霉素患者按照万古霉素说明书中推荐的肾功能受损患者剂量进行给药。

1.2方法
1.2.1仪器设备。

岛津LC -20高效液相色谱仪，Inertsil ODS-SP 反向柱（4.6mm ×250mm ，5μm ），柱温箱，紫外检测器，LC-solution 工作站。

1.2.2试剂。

万古霉素标准品由上海源叶生物科技有限公司提供（批号：J06D6K6781）。

乙腈为HPLC 色谱级；磷酸二氢钾为化学纯级；三乙胺、磷酸为分析纯；液相用水为重蒸水；空白血浆由输血科提供。

万古霉素血药浓度监测对临床用药指导意义的分析
王敏
（安徽省宣城市人民医院，安徽宣城，242000）
摘要：目的探讨万古霉素血药浓度监测对临床使用万古霉素的指导意义。

方法采用回顾性分析法，选取宣城市人民
医院住院患者27例，采用高效液相色谱法检测万古霉素血药浓度。

分析万古霉素血药浓度检测结果及医师对万古霉素剂量调整的反馈情况。

结果约有48.15%患者经验使用万古霉素谷浓度不能达到治疗浓度；当谷浓度处于10~20μg/mL 、峰浓度>20μg/mL 时大部分患者疗效较好。

结论肾功能正常的高龄患者仍需谨慎使用大剂量万古霉素，万古霉素血药浓度监测对其临床应用具有指导意义。

关键词：万古霉素；血药浓度；谷浓度；峰浓度中图分类号：R969文献标志码：A 文章编号：2096-1413(2020)16-0108-03
Analysis of the guiding significance of detection of vancomycin plasma
concentration in clinical medication
WANG Min
(the People's Hospital of Xuancheng City,Xuancheng 242000,China)
ABSTRACT:Objective To explore the guiding significance of detection of vancomycin plasma concentration in clinical medication.Methods Using retrospective analysis,27inpatients from the people's hospital of Xuancheng city were selected and the plasma concentration of vancomycin was detected by HPLC.The test results of vancomycin plasma concentration and the feedback of doctors on vancomycin dose adjustment were analyzed.Results Trough concentration of vancomycin used empirically could not reach the treatment concentration in 48.15%of the patients.When the trough concentration was 10-20μg/mL and the peak concentration was more than 20μg/mL,most of the patients had better efficacy.Conclusion High doses of vancomycin should be used with caution in elderly patients with normal renal function.Monitoring of the plasma concentration of vancomycin has great guiding significance for its clinical application.KEYWORDS:vancomycin;plasma concentration;trough concentration;peak concentration
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序号年龄（岁）性别
治疗前是否
存在肾损伤
治疗后是否出现肾损伤
16
男0.2g q12h 0.25g q8h 14.88 4.1220.9412.31否否271女0.2g q12h 0.5g q12h 14.76 5.14
31.6814.56是是381男0.3g q12h 0.2g q12h 34.6625.5826.7316.47是是473女0.3g q12h 0.5g q12h
14.23 6.7326.3811.75是是581女0.3g q12h ―27.8313.28――是是686男0.3g q12h ―
31.9617.67―
―
是是783男0.5g q8h
0.5g q12h 41.6229.8532.8716.53否否880男0.5g q12h 0.3g q12h 45.6430.7228.6417.53否是976女0.5g q12h 0.5g q8h 23.358.2637.2220.00否否1045男0.5g q12h 0.5g q8h 21.2911.3429.2617.89否否1167男0.5g q12h 1g q12h 18.27 4.8538.2912.86否否1271男0.5g q12h ―30.9816.51――否否1361男0.5g q12h ―27.8910.33――否否1450女0.5g q12h ―32.0618.33――否否1567男0.5g q12h ―31.6116.69――否否1682男0.5g q12h ―
40.8118.04―
―
否否1751女 1.0g q12h 0.5g q8h 51.3314.0340.8716.52否否1862女 1.0g q12h 0.5g q8h 39.82 6.5831.5812.16否否1929男 1.0g q12h 0.5g q8h
47.638.9236.1912.58否否2073女 1.0g q12h 0.5g q12h 51.3426.3935.3816.81否是2188男 1.0g q12h 0.5g q12h 82.5643.3942.1522.05否是2236男 1.0g q12h 0.5g q12h
55.4325.6228.4514.67否是2357男 1.0g q12h ―41.5113.10――否否2452女 1.0g q12h ―33.6613.56――否否2555男 1.0g q12h ―43.9416.53――否否2647男 1.0g q12h ―45.0314.79――否否27
59
男
1.0g q12h ―40.31
14.15
――否
否
表1治疗药物监测结果汇总
1.2.3色谱条件及检测流程。

配制流动相：乙腈-磷酸二氢钾缓冲液（30mmol/L ，pH 3.2）=10:90（v/v ）。

流速1.0mL/min ，紫外检测波长236nm ，柱温20℃。

取不抗凝血2mL ，3500r/min 离心5min ，取上层血清200μL 于1.5mL EP 管中，将200μL 血清置于漩涡震荡仪上，边涡旋边加入15%高氯酸80μL ，涡旋30s 。

将上述涡旋后液体置于高速离心机，12000r/min 离心10min ，取离心后上层澄清液体20μL 进样。

将万古霉素标准品配制1mg/mL 标准液后，取适量
标准液氮气吹干后配制成含万古霉素10、
20、50、100、200μg/mL 浓度的血清，经拟合标准曲线，得到万古霉素血药浓度计算公式：C （μg/mL ）=（A-1798.6）/4180.1（相关率为0.99）。

A 为万古霉素峰面积。

1.2.4血样抽取时间。

检测万古霉素血药浓度取血时间为至少完成4次万古霉素给药后的万古霉素稳态血药浓度；峰浓
度取血时间为输注万古霉素完毕后的30~60min ；
谷浓度取血时间为下一次万古霉素给药前10min 。

1.3统计学方法
采用SPSS22.0统计学软件分析数据，计数、计量资料用n/%、x ⎺
±s 表示，用χ2、t 检验，以P <0.05为差异具有统计学意义。

2结果
所有患者按照统一标准进行万古霉素血药浓度检测，
记录初始剂量下峰、谷浓度及剂量调整后的峰、谷浓度，按照不同初始剂量进行排序，最终汇总见表1。

27例患者的万古霉素血药浓度检测结果中谷浓度首次检测处于治疗浓度范围内（谷浓度10~20μg/mL ）的仅为14例，13例未处于治疗浓度范围，其中6例大于治疗浓度（20μg/mL ），7例小于治疗浓度（10μg/mL ）。

经验用药谷浓度达到治疗浓度的比例仅为51.85%。

27例万古霉素血药浓度检测结果中峰浓度首次检测处于治疗浓度范围内（峰浓度30~40μg/mL ）的仅为7例，20例均不在推荐治疗浓度范围内，
其中12例大于推荐治疗浓度
（40μg/mL ），8例小于推荐治疗浓度（30μg/mL ）。

综合考虑峰浓度与谷浓度（既满足峰浓度处于推荐浓度又满足谷浓度处于推荐浓度），经验给药处于推荐治疗浓度的仅5例，占总给药人数的18.52%。

多数病例并不能在首次经验给药即达到推荐浓度。

部分峰、谷浓度处于治疗浓度或峰浓度略高于40μg/mL 及略低于30μg/mL 的患者，医师未予调整万古霉素给药剂量。

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组别
年龄（x ⎺±s ，岁）
后肾脏损伤情况
（n/%）0.5g 组（n=10）68.20±13.093/30*6/60*3/60*5/100*1/10△7/70#4/40#2/40#0/0#
9/90&
1.0g 组（n=11）55.36±16.142/18*6/55*3/50*5/83*3/27△9/82#
5/45#
3/50#
1/17#8/73&t /χ2/P
1.989/0.061
0.028/0.8640.058/0.8000.750/0.3870.918/0.338 1.013/0.314表2
0.5g 组与1.0g 组血药浓度达标情况及肾功能损伤情况分析
将万古霉素初始给药剂量为0.5g q8h 和0.5g q12h 的患者分为0.5g 组，初始给药剂量为1.0g q12h 的患者分为1.0g 组，统计两组给药方式出现肾功能损伤的例数。

因0.2g q12h 及0.3g q12h 组除1例为儿童外，其他患者在使用万古霉素前存在肾功能不同程度损伤，故表2中未列入。

0.5g 组中60岁以上8例，80岁以上3例；1.0g 组中60岁以上3例，80岁以上1例，0.5g 组年龄略大于1.0g 组，但差异无统计学意义（P >0.05）。

初次给药后0.5g 组万古霉素浓度处于治疗浓度的为3例，未处于治疗浓度的其
中4例均为低于推荐治疗浓度
（<30μg/mL ）；1.0g 组万古霉素峰浓度处于治疗浓度的为2例，未处于治疗浓度的为
9例，其中4例均为超出推荐治疗浓度（>50μg/mL ），两组
比较，差异无统计学意义（P >0.05）。

初次给药后0.5g 组与1.0g 组万古霉素谷浓度处于治疗浓度的例数比较，差异无统计学意义（P >0.05）。

经万古霉素血药浓度检测后调整剂量，0.5g 组与1.0g 组峰、谷浓度处于治疗浓度的比例略提高，但因例数较少，差异无统计学意义（P >0.05），且两组峰、谷浓度处于推荐浓度的例数无显著差异（P >0.05）。

0.5g 组使用万古霉素后有1例出血肾功能损伤，而1.0g 组有3例出现肾功能损伤，1.0g 组较0.5g 组肾功能损伤
患者增多，因统计数量不足，差异无统计学意义（P >0.05）。

见表2。

3讨论
万古霉素作为医院抗感染中的最后防线之一，其对严重、复杂感染患者的抗感染起着重要作用，其治疗效果的好坏往往关系着患者的生命安全。

研究发现万古霉素的治疗效果与其血药浓度有直接关系。

国外学者Jusus 认为万古霉素谷浓度处于5~10μg/mL 、峰浓度处于30~40μg/mL 时能发挥较好的抗感染效果。

如谷浓度超过20μg/mL 或峰浓度超过50μg/mL 即有万古霉素蓄积中毒的可能[3]。

而2011版万古霉素临床应用中国专家共识则认为万古霉素谷浓度治疗范围宜保持在10~20μg/mL ，复杂、严重感染谷浓度应保持在15~20μg/mL 。

根据《万古霉素个体化给药临床药师指引》，儿童万古霉素峰浓度推荐为25~40μg/mL ，成人万古霉素峰浓度无明确范围[4]。

综合国内外文献及指南，本次研究将万古霉素峰浓度成人推荐浓度定为30~40μg/mL ，谷浓度推荐范围10~20μg/mL 。

本次研究发现，万古霉素经验用药后谷浓度达到治疗浓度的较少，约51.85%。

仍有近一半患者不能在经验用药下达到治疗浓度，这也说明了万古霉素血药浓度监测对治疗的重要意义。

本研究发现峰浓度>20μg/mL 时大部分患者疗效较好，而参照国外万古霉素峰浓度30~40μg/mL 的标准，经验性治疗峰浓度处于此区间的患者更少，仅7例，约占25.93%，与国内检测万古霉素血药浓度达标率相似[5]。

但我院使用万古霉素者远不止27例患者，很多年轻患者使用万古霉素未进行血药浓度监测，而年龄较大者或体质状况较差者使用万古霉素后检测血药浓度的较多，这也可能是我院经验性万古霉素血药浓度处于治疗浓度较少的原因。

且在临床实践中发现当万古霉素谷浓度>10μg/mL 、复杂严重感染万古霉素谷浓度>15μg/mL 时，峰浓度<20~<30μg/mL 的患者也可取
得较好的治疗效果。

笔者认为国外对于万古霉素峰浓度治疗浓度为30~40μg/mL 的观点值得商榷，需进一步对国内人群进行大样本量的峰浓度治疗浓度建模试验。

万古霉素剂量过大可导致肾功能损伤为临床熟知，但多大剂量万古霉素易导致血药浓度超出治疗浓度甚至达到中毒浓度却因人而异。

本研究发现使用万古霉素前肾功能正常而使用万古霉素后肾功能受损的有4例，其中3例出现在1.0g 组，虽0.5g 组与1.0g 组在肾功能受损情况上无显著差异（P >0.05），但笔者认为此为样本量过小导致。

且本研究发现，初始未出现肾功能损伤但使用万古霉素后出现肾功能损伤的患者有以下特点：初始谷浓度均超过25μg/mL ，峰浓度超过45μg/mL 且有3例超过50μg/mL ；其次年龄较大，有3例年龄超过70岁。

因此笔者认为对于大于60岁的患者即便肾功能正常仍应谨慎使用大剂量万古霉素。

综上所述，万古霉素血药浓度监测在临床抗感染治疗
中意义重大，可指导治疗，且谷浓度的指导意义更大。

对高龄患者即使肾功能正常，仍需谨慎使用万古霉素。

参考文献：
[1]LIU C,BAYER A,COSGROVE SE,et al.Clinical practice guideline
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[2]付晶,施阳,荆晓明,等.32例老年患者万古霉素血药浓度监测与不良反应的临床分析[J].中国中西医结合急救杂志,2015,22(2):185-188.
[3]VALLE MJ,L óPEZ FG,NAVARRO AS.Development and val -of an HPLC method for vancomycin and its application to a pharmacokinetic study[J].J Pharm Biomed Anal,2008,48(3):835-839.[4]何志超,伍俊妍,邱凯锋,等.万古霉素个体化给药临床药师指引[J].今日药学,2015,25(2):78-82.
[5]黄春燕,郭代红,朱曼.154例患者664次万古霉素血药浓度监测分析[J].中国药物应用与监测,2014,11(2):68-71.
注：*为血药浓度达标例数；#为血药浓度未达标例数；△为治疗后出现肾损伤例数；&
为治疗后未出现肾损伤例数；剂量调整后0.5g 组5例，1.0g 组6例。

110--。