血清TK1、CRP、HE4、CEA基线水平与肺癌预后关系的巢式病例对照研究

血清TK1、CRP、HE4、CEA基线水平与肺癌预后关系的巢
式病例对照研究
王静净;王芳;张帅
【摘要】目的探讨血清TK1、CRP、HE4、CEA与肺癌预后的关系.方法以2011年1月至2013年1月首诊无远处转移的肺癌患者428例为基线队列,进行约2年随访,以随访期间死亡或脑(或多处)转移的193例患者为病例组,其他235例纳入对照组.采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测两组血清TK1、CRP、HE4、CEA,分析四者与肺癌预后的关系.结果病例组的年龄为(59.3±10.1)岁,对照组的年龄为(59.0±9.9)岁.两组间病理类型、临床分期、淋巴转移等情况,差异有统计学意义(P<0.05),吸烟指数、体重指数、胸腔积液、合并慢性疾病、综合治疗等情况,差异无统计学意义(P>0.05);两组间HE4和CEA水平及分布,差异有统计学意义
(P>0.05),CRP和TK1水平及分布,差异无统计学意义(P>0.05).多因素Logistic分析显示TK1、HE4、CRP、CEA水平与肺癌预后不良的OR值(95％CI)分别为
1.039(0.794-1.308)、1.731(1.365-
2.571)、1.047(0.831-1.318)、1.582(1.039-
2.408).结论 HE4和CEA基线水平升高可反映肺癌患者的预后,TK1和CRP基线水平变化与肺癌预后无关.%Objective To investigate the relationship between base level of TK 1, CRP, HE4, CEA and lung cancer prognosis.Methods A case-control study was conducted from 2011.01 and 201
3.01, and 428 lung cancer cases who had no distant metastasis were recruited baseline population and followed -up for 2 years.193 cases of death or brain ( or multiple) metastasis were identified as the case group , and the other 235 cases were included in the control group.The levels of TK1, CRP, HE4 and CEA were detected by Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).The
relationship between base level of TK1, CRP, HE4, CEA and lung cancer prognosis .Results The age in the case group was (59.3 +10.1), and (59
+9.9) in the control group.There were obvious differences in pathological type , clinical stage , and lymph node metastasis between the case group and the control group ( P <0.05 ) , while there was no difference in smoking index , body mass index , pleural effusion , chronic diseases , and comprehensive treatment etc (P>0.05).There were differences in HE4 and CEA base level and distribution be-tween the case group and the control group ( P<0.05 ) , while there was no difference in TK 1 and CRP base level and distribution.Logistic regression analysis results showed that the OR value of TK 1, CRP, HE4, and CEA with lung cancer prognosis were respective 1.039 (0.794-1.308), 1.731 (1.365-2.571), 1.047 (0.831-1.318), 1.582 (1.039-2.408).Conclusion The baseline level of HE4 and CEA can reflect the prognosis of lung cancer patients, while TK1 and CRP can not.【期刊名称】《临床肺科杂志》
【年(卷),期】2018(023)002
【总页数】4页(P224-227)
【关键词】肺癌;细胞质胸苷激酶1;人附睾蛋白4;C-反应蛋白
【作者】王静净;王芳;张帅
【作者单位】063000 河北唐山,唐山市中医医院;063000 河北唐山,唐山市中医医院;063000 河北唐山,唐山市中医医院
【正文语种】中文
肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，目前国内肺癌的发病率为每年增长25%，死亡率居癌症之首[1]。

肺癌预后不佳，5年生存率仅17%左右，早期病情的判断及预后的评估有重要临床意义。

细胞质胸苷激酶1(TK1)是一细胞S期DNA合成所需的关键酶，被认为细胞增殖指数的测量标记之一；人附睾蛋白4(HE4)属于乳清酸性蛋白家族，又称为WFDC2蛋白。

近年来研究显示TK1和HE4与肺肺癌的早期诊断和预后有一定关系，可能是判断肺癌预后的潜在因子[2-3]。

癌胚抗原(CEA)和C-反应蛋白(CRP)是在临床用来筛选肿瘤的常用指标，二者在肺癌患者中都有显著升高，被认为对肺癌早期鉴别有一定的指导意义[4]。

但四者的基线水平是否与肺癌预后有关系，目前尚有争论。

本研究采用巢式病例对照研究方法，分析首诊无远处转移肺癌患者的基线血清TK1、CRP、HE4、CEA基线水平对于肺癌患者预后预测的价值，旨在为肺癌患者早期病情评估提供参考。

资料与方法
一、临床资料
病例组以2012年1月至2015年1月在我院首诊的肺癌为研究对对象(经病理学或影像学确诊)。

通过对入选对象基线资料的判定，最后共确定428例进人队列。

纳入标准：①首诊原发性肺癌患者；②资料完整；③签署知情同意书；④排除远处转移或晚期患者；⑤排除合并严重心脏、肺脏、肾脏以及脑血管疾病等。

随访时间为2年，至2015年1月。

以随访期间死亡或出现脑转移、或有2处及以上远处转移如骨骼、肝脏、肠道等转移为预后的判定标准，该队列2年间有193例患者被纳入病例组，其他人员作235纳入对照组。

随访期间无病例脱落。

该研究通过唐山市中医医院伦理委员会审核通过(审查批号：2011102)。

二、观察指标
1 基线资料：采用统一编制的调查表，由经过专门培训的调查人员面对面调查。

主要内容包括：一般人口学资料，吸烟与否(吸烟的标准：每日吸烟1支或1支以上，持续1年或1年以上者认定为吸烟)，饮酒与否(平均每周饮白酒1两及以上，或相当酒精含量的其他酒类，并连续饮1年以上者)。

2 临床资料：收集患者的病例资料，包括一般体格检查内容、病理学、影像学、临床综合治疗等情况。

3 TK1、HE4、CRP、CEA的测定：在患者确诊后尚未进行进一步治疗时，采集血清标本，采用酶联免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测TK1、HE4、CRP、CEA试剂盒均购自天津灏洋生物制品科技有限公司。

定
义TK1≥2.0pmol/l,以及CRP、HE4、CEA p75的界值水平CRP≥21.4mg/L、
HE4 ≥338.8pmol/mL、CEA≥45.6ng/mL为水平升高。

三、统计学分析
用SPSS 19.0 for windows统计软件处理，两组间样本计数资料比较用χ2检验，计量资料采用t检验；血清TK1、HE4、CRP、CEA与肺癌预后的关系用logistic 回归分析，并计算0R(95%CI)值，显著水平为α=0.05，P<0.05为差异有统计学
意义。

结果
一、两组患者一般特征
本研究病例组男106例，女87例，平均年龄(59.3±10.1)岁；对照组男122例，女113例，平均年龄(59.0±9.9)岁。

两组患者基线的一般资料特征(见表1)。

t检
验或卡方检验显示两组间病理类型、临床分期、淋巴转移的等情况，差异有统计学意义(P<0.05)，吸烟指数、体重指数、胸腔积液、合并慢性疾病、综合治疗等情况，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组基线各指标在两组的分布情况(%)因素病例组[n(%)]对照组[n(%)]χ2P年
龄59．3±10．159．0±9．90．532∗0．519性别男86(41．3)122(48．6) 女107(58．7)113(51．4)2．2950．130婚姻状况有配偶151(78．2)193(82．1) 无配偶42(21．8)42(17．9)1．4880．223吸烟指数
≤200136(70．4)149(63．4) >20057(29．6)86(36．6)3．4740．062饮酒是111(43．2)146(48．0) 否82(56．8)89(52．0)0．9410．941BMI 正常
126(65．3)160(68．2) 异常67(34．7)75(31．8)0．6420．423胸腔积液是
54(27．8)73(31．0) 否139(72．2)162(69．0)0．7890．375治疗情况手术+
放疗64(33．1)68(29．7) 手术+放化疗87(45．1)110(46．8) 放化疗
42(21．8)57(23．5)2．2860．133合并慢性疾病是98(50．8)104(44．3) 否
95(49．2)131(55．7)1．8090．179临床分期ⅠA-IIB112(57．7)82(34．6) IIIA-IIIB81(42．3)153(65．4)22．8920．000淋巴转移是108(58．1)78(35．1) 否85(41．9)157(64．9)22．3540．000病理类型鳞癌64(33．1)68(29．7) 腺癌42(21．8)102(43．6) 其他87(45．1)65(27．7)10．4060．006
注*为t检验
二、两组血清TK1、HE4、CRP、CEA水平比较
两组间HE4和CEA的基线水平和分布，差异有统计学意义(P>0.05)；两组间TK1和CEA的基线水平和分布差异无统计学意义(P>0.05)。

(见表2、3)。

表2 两组TK1、HE4、CRP、CEA水平比较±s)分组
nTK1(pmol/L)HE4(pmol/L)CRP(mg/L)CEA(ng/mL)病例组
1932．4±0．6363．8±38．225．9±6．854．2±13．6对照组
2352．3±0．4329．7±40．123．8±7．142．9±14．0t值1．591．081．720．22P值0．070．280．090．82
表3 两组TK1、HE4、CRP、CEA的分布情况(%)因素病例组[n(%)]对照组
[n(%)]χ2PK1 升高100(51．8)152(64．6)) 正常
93(48．2)83(33．4)2．2320．138CEA 升高101(52．3)92(39．1) 正常
92(47．6)143(60．9)6．3640．013HE4 升高104(68．0)91(38．7) 正常
89(32．0)144(61．3)6．1420．012CRP 升高151(78．2)193(82．1) 正常
42(21．8)42(17．9)1．4880．223
三、影响肺癌预后的多因素logistic 回归分析
以预后情况为因变量，以年龄、性别、吸烟指数、体重指数、胸腔积液、合并慢性疾病、综合治疗情况、病理类型、临床分期、淋巴转移、TK1、HE4、CRP、CEA 水平为自变量，代入logistic回归方程，结果显示病理类型、临床分期、淋巴转移、HE4、CEA与肺癌不良预后有关，OR值(95%CI)分别为3.005(1.369-6.598)、
2.371(1.387-4.052)、
3.206(1.481-6.940)、1.731(1.365-2.571)、1.582(1.039-2.408)，差异有统计学意义(P<0.05)；而TK1、CRP的 OR值(95%CI)为1.039 (0.794-1.308)、1.047(0.831-1.318)，差异无统计学意义(P>0.05)。

(见表4)。

表4 影响肺癌预后的多因素logistic 回归分析结果因素βSEWaldPOR95%CI淋巴转移0．8630．2749．9550．0022．3711．3874．052病理类型1．1000．4017．5180．0063．0051．3696．598临床分期1．1650．3948．7440．0033．2061．4816．940CEA0．4590．2144．5790．0321．5821．0392．608Cyfra21⁃10．5490．2027．3720．0071．7311．3653．571K10．0460．1180．1520．6971．0470．8311．318CRP0．0390．1290．1400．7421．0390．7941．308常量-3．9871．5856．3290．0120．019--
讨论
在我国恶性肿瘤造成的死亡中肺癌占首位，且肺癌发病率呈显著上升趋势；尽管近年来治疗药物和手段不断更新，肺癌的预后依然不佳 [1]。

早期甄选预测肺癌预后的指标非常重要。

本研究采用前瞻性巢式病例对照研究方法进行设计，其结果具有
较好的因果推断力。

本文结果显示肺癌预后与病理类型、淋巴转移、临床分期密切相关，这与目前的报道结果一致[5-6]。

TK1与细胞增殖有关，在DNA合成中将脱氧胸苷转换为胸苷酸，是嘧啶补救途径的关键酶之一。

结肠癌、肺癌、食管癌和胃癌患者均检测到高水平的TK1[7]。

黄
锐[8]的研究显示血清TK1阳性检出率以鳞癌为最高；而叶珩[9]的研究显示小细胞肺癌患者血清TK1的阳性率高于非小细胞肺癌患者，且该作者认为TK1水平与肺癌淋巴浸润无关，但与肺癌远处转移相关。

HE4最初在人附睾上皮细胞中发现，
主要用于鉴别卵巢癌症和卵巢良性肿瘤，其诊断敏感度可到70%-90%左右，阳性率高达70%以上[10]。

来自小样本临床数据显示肺癌患者血清HE4水平高于正常，阳性率在肺癌患者中高达90%左右[11]。

于飞[12]等研究选取47例肺癌患者为研究对象，比较不同病理属性分组下各组血清HE4水平，未发现HE4与病理类型的关系。

本研究的logistic分析结果显示TK1、HE4水平与肺癌预后不良的OR值(95% CI)为1.039 (0.794-1.308) 、1.731 (1.365-2.571)，提示HE4基线水平对
肺癌预后有一定的预测价值，而TK1水平与预后无显著相关性。

机体发生急性炎症、肿瘤时血清中的CRP水平会显著升高。

张香花[13]研究发现CRP水平与肺癌组织类型、有无肺外脏器转移均无明显相关性，但与肿瘤大小、
淋巴转移分期相关。

但佟威威[14]发现Ⅱ-Ⅳ期血清CRP阳性率均显著高于I期。

作为临床常用的肿瘤标记物，CEA对肺癌诊断的敏感性在60%。

Cedres[15]等对277例非小细胞肺癌患者进行研究，得出非小细胞肺癌患者血清CEA水平远高于
基础水平；陈腊[16]等回顾性分析27例治疗前肺癌脑转移患者及40例III期肺癌患者肿瘤标志物、D-二聚体(D-D)、血小板计数(PLT)对癌脑转移的诊断及其对预
后的评估作用，发现与III期肺癌患者比较，肺癌脑转移患者CEA升高，D-D与
血小计数降低，该作者指出血清CEA可作为预测肺癌脑转移及预后不良的一个潜
在的危险因子。

本研究结果显示CEA、CRP基线水平与肺癌预后不良的OR为
1.582(1.039-
2.408)和1.047(0.831-1.318)，提示肺癌患者CRP基线水平与预后无直接关系，相对于CRP来说，CEA对早期预测肺癌患者疾病的预后情况有一定指导价值，但价值不是很强。

综上所述，本研究通过巢式病例对照研究，发现基线HE4和CEA基线水平升高可反映肺癌患者的预后，TK1和CRP基线水平变化与肺癌预后无关，提示临床上应重视肺癌患者HE4和CEA基线水平，以早期对肺癌患者的预后进行评估。

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