右旋布洛芬缓释栓的研制

右旋布洛芬缓释栓的研制
邹尚荣;谢斌
【摘要】目的筛选右旋布洛芬缓释栓的最佳处方.方法用HPLC法测定右旋布洛
芬缓释栓中右旋布洛芬的含量,采用正交设计,考察不同处方在1,3,6和8 h的体外
累积释放度,根据测得的数据设计最佳处方.结果在pH7.2的磷酸盐缓冲液中,采用
转篮法,转速为50 r·min-1条件下,最佳处方组成:以PEG4000为基质,HPMC K4M 用量为8.0%,硬脂酸用量为1.0%.结论该处方设计合理,制剂制备工艺可行.
【期刊名称】《西北药学杂志》
【年(卷),期】2009(024)004
【总页数】4页(P287-290)
【关键词】正交设计;右旋布洛芬;缓释栓
【作者】邹尚荣;谢斌
【作者单位】广州市第八人民医院药剂科,广东,广州,510060;湖北丝宝药业有限公司,湖北,武汉,430019
【正文语种】中文
【中图分类】R944
布洛芬是有效的PG合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用。

布洛芬有左旋体、右旋体之分。

有关研究[1，2]表明，布洛芬的药理活性主要来自其右旋体，即右旋布洛芬(dexibuprofen)，右旋布洛芬与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量即可达到治疗作用，在安全性和药代动力学特性方面，前者优于后者。

经
查阅国内外有关文献，笔者未见有右旋布洛芬缓释栓处方筛选的研究报道。

1.1 仪器 Waters高效液相色谱仪(Waters 2690 Separations Module，Waters 486 Tunable Absorbance Detector)及Empower Pro色谱工作站；ODS-C18
色谱柱(Hypersil ODS 25 μm，200 mm×4.6 mm，5μm)；ZRS型智能溶出度试验仪(天津大学无线电厂)。

1.2 试药右旋布洛芬对照品(苏州第四制药厂有限公司，批号0401，纯度99.6%)；右旋布洛芬原料药(苏州第四制药厂有限公司，批号D512003，纯度≥99%)；右
旋布洛芬缓释栓(自制，规格100 mg)。

PEG系列产品(化学纯，国药集团化学试
剂有限公司)；HPMC K4M(美国DOW公司)；硬脂酸(湖州展望药业有限公司)。

2.1 检测波长的确定用甲醇将右旋布洛芬对照品配制成100 mg·L-1的溶液，用PDA检测器于200～400 nm范围内扫描，发现在220和264 nm处有吸收。

依法对与右旋布洛芬对照品浓度相当的辅料溶液扫描，未见有吸收峰。

与220 nm
相比，检测波长为264 nm时杂质干扰较少。

2.2 色谱条件色谱柱：ODS-C18色谱柱(Hypersil ODS 25 μm，200 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：乙腈-0.02 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(pH2.5，53∶47)；检测波长：264 nm；柱温：室温；流速：1 mL·min-1。

理论板数按右旋布洛芬峰
计算不低于3 000。

2.3 样品溶液的处理
2.3.1 对照品溶液的制备精密称取右旋布洛芬对照品适量，用流动相溶解，稀释，制成0.1 g·L-1的溶液，作为对照品溶液。

2.3.2 空白辅料溶液的制备根据右旋布洛芬缓释栓的处方，按主药与辅料所占的百分比，称取与主药相当的辅料，用流动相溶解，过滤，稀释，制备空白辅料的供试品溶液。

2.4 线性范围考察与标准曲线的绘制精密称取右旋布洛芬对照品20.00 mg，置于
100 mL量瓶中，加50 mL流动相溶解，振摇30 min，用流动相稀释至刻度，摇匀后作为储备液。

精密量取储备液0.5，1.0，2.0，4.0，8.0和16.0 mL分别置于25 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

另精密量取储备液5 mL置10 mL
量瓶中，用流动相稀释并定容至10 mL，共得到7个不同浓度的检测样品(4×10-3，8×10-3，16×10-3，32×10-3，64×10-3，100×10-3和128×10-3g·L-1)。

分别取上述溶液150 μL置进样盘中，设置进样体积为20 μL，按右旋布洛芬色谱条件检测，记录色谱图，计算峰面积，其峰面积分别为3 464，6 939，13 374，26 999，53 298，83 156和106 534。

由溶液质量浓度(C)对峰面积(A)线性回归，得回归方程，A=830 176C+220.3，r=1。

结果表明，在4×10-3～128×10-
3g·L-1范围内，本法的线性关系好。

2.5 精密度试验将2.
3.1项下含量测定用对照品溶液稀释至50×10-3g·L-1，连续
进样6次，每次20 μL，其峰面积分别为40 114，40 328，40 540，40 312，
40 043和40 366。

考察6次进样的精密度，RSD为0.45%，表明本法进样重现
性好。

2.6 溶液稳定性试验将2.
3.1项下含量测定用对照品溶液稀释至50×10-3g·L-1，
分别在0，3，6，12，24和36 h进样20 μL，其峰面积分别为39 852，40 491，40 402，40 223，40 233和40 316， RSD为0.80%。

结果表明，供试品溶液
在36 h内基本稳定，RSD值较小。

2.7 回收率试验按低、中、高剂量组，分别精密称取右旋布洛芬原料药3份，按
处方量加入辅料，置于50 mL量瓶中，分别加入25 mL流动相溶解，并用流动相稀释并定容至刻度。

分别取上述溶液各1 mL，置于10 mL量瓶中，用流动相稀
释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

照含量测定项下方法测定上述3份供试品的
右旋布洛芬含量，每份供试品溶液连续测定3次。

测定结果代入标准曲线回归方
程计算，由此考察方法的回收率。

结果平均回收率为99.88%，RSD为
0.48%(n=9)，表明本法测定右旋布洛芬的含量准确性较高，见表1。

2.8 含量测定取本品10粒，精密称定，切碎，精密称取适量(约含右旋布洛芬0.1
g)，置于100 mL量瓶中，加流动相50 mL，振摇30 min，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。

精密移取上述溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，进样20 μL，按右旋布洛芬色谱条件检测，记录色谱图，计算右旋布洛芬的含量。

3.1 确定因素与水平预试验结果表明，影响右旋布洛芬缓释栓的主要因素为硬脂
酸的用量(A)和HPMC K4M的用量(B)。

对A和B 2个因素各取3个不同水平，见表2。

在pH7.2的磷酸盐缓冲液中，采用转篮法和50 r· min-1的转速条件下，以1 h累积释放度(Q1)，3 h累积释放度(Q3)，6 h累积释放度(Q6)以及8 h积累释
放度(Q8作为考察指标。

以正交表L9(34)设定9个处方进行实验，测定各处方的
累积释放度，结果见表3、表4和表5。

3.2 正交试验 Q1，Q3，Q6和Q8分别为自制的右旋布洛芬缓释栓在1，3，6和
8 h的累积释放度，K为综合评分[3](K=Q8-[(Q1-20)2+(Q3-50)2+(Q6-
80)2]1/2)，K1，K2和K3分别为1，2和3水平的综合评分值，R为水平间的极差。

通过比较不同因素的方差绝对值，我们发现，影响右旋布洛芬缓释栓缓释效果的因素主次关系为：A>B，这与极差R值判断是一致的。

由K值的大小可知，最佳处
方为：A2B3，即采用PEG4000作为右旋布洛芬缓释栓的基质，硬脂酸的用量为1.0%，HPMC K4M的用量为8%。

3.3 处方右旋布洛芬10 g，PEG4000 217.5 g，硬脂酸2.5 g，HPMC K4M 20.0 g，制备100粒。

3.4 制备按处方比例称取PEG4000、硬脂酸、HPMC K4M适量置烧杯中，于水
浴上加热，搅拌使全熔并分散均匀；称取右旋布洛芬粉末适量，加入熔化的基质中，
不断搅拌使药物均匀分散，待此混合物呈黏稠状态时，灌入栓剂模型内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，得到完整的含药栓。

3.5 置换价的测定
3.5.1 空白栓的制备按3.4项下的制备方法，制备空白栓约10枚，称质量，每枚
空白栓的平均质量(G)为2.520 3 g。

3.5.2 含药栓的制备按3.4项下的制备方法，制备含药栓数枚，称质量，每枚含药栓的平均质量(M)为2.490 8 g，其含药量W=M·X%，其中，X%为含药百分量。

3.5.3 置换价的计算将上述得到的G，M和W代入公式f=W/〔G-(M-W)〕中，可求得处方中右旋布洛芬的置换价为0.772 2。

3.5.4 释放曲线拟合及参数的求算将右旋布洛芬缓释栓累积释放百分量-时间数据
分别按零级动力学方程、一级动力学方程及Higuchi方程进行拟合，结果见表6。

结果发现，零级动力学方程的相关系数较小，一级动力学和Higuchi方程的相关
系数较高，特别是与Higuchi方程拟合程度最高。

这表明右旋布洛芬缓释栓在释
放介质中，1～8 h内右旋布洛芬缓释栓的平均累积释放度与溶出时间的平方根成
线性关系，符合Higuchi方程，这与Higuchi等研究骨架型缓释片的释药规律符
合Higuchi方程的结论一致。

①右旋布洛芬缓释栓在不同时间点的体外释放度标准的制定，我们参考了美国酮洛芬缓释栓的体外释放度测定法[4，5]及中国药典2005年版二部布洛芬缓释片的体外释放度标准，即在pH7.2的磷酸盐缓冲液中，采用转篮法和50 r·min-1的转速条件下，使得右旋布洛芬缓释栓在1，3，6和8 h的释放量分别为15%～35%，35%～70%，65%～95%和80%以上。

②我们曾尝试过很多单一的骨架材料，如硬脂酸、甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖、各种型号的羟丙甲基纤维素以及羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等材料，在处方中无论其占有多大的比例，均不能制备出体外释放度合格的产品，因此，我们选择了混合
骨架，即水溶性骨架材料与脂溶性骨架材料按一定配比使用。

在研究中我们发现，将脂溶性骨架材料硬脂酸与水溶性骨架材料甲基纤维素(黏度100 000 mPa·s)按一定配比也可制备出体外释放度合格的产品，这表明采用混合骨架材料是制备右旋布洛芬缓释栓的核心技术要点。

③我们曾以不同相对分子质量的PEG、硬脂酸、HPMC K4M及熔化温度4个因素，每个因素设计3个不同的用量做4因素3水平的正交设计，得到的最佳处方为：以PEG4000为基质，硬脂酸的用量为1.2%，HPMC K4M的用量为9%，熔化温度为70 ℃。

而本实验以PEG4000为基质，熔化温度固定在60 ℃不变，其最佳处方为：硬脂酸的用量为1.0%，HPMC K4M的用量为8%。

结果表明，缓释栓制备的熔化温度从70 ℃降低至60 ℃，硬脂酸的用量和HPMC K4M的用量均有所下降，具体原因还有待进一步研究。

但影响右旋布洛芬缓释栓缓释效果的因素主次关系仍然未变，仍为硬脂酸大于HPMC K4M。

最重要的是，在生产栓剂的工业化大生产时，熔化温度一般控制在48～60 ℃，因此，熔化温度从70 ℃降低至60 ℃在工业化生产方面更具有实际意义。

【相关文献】
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