固体制剂的单元操作

❖ 介绍三个著名的能量学说。
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❖ Rittinger学说：是在1867年提出，“粉碎所 需的能量与表面积的增加成正比”， Rittinger学说适用于数十μm～数百μm粒度 范围的细颗粒粉碎，因为其表面积的增加比较 显著。而且适用于脆弱的物料的粉碎。
❖ Bond学说：是在1952年提出，“粉碎所需的能 量与颗粒中裂缝的长度成正比”，或者说粉碎 所需的能量与粒径的平方根成反比。
功指数小的物料可碎性或可磨性较高。近年来，
功指数成了比较粉碎操作效率的最有用方法之
一。功指数可由实验测定。
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粉碎方式
❖ 单独粉碎和混合粉碎
单独粉碎：单一物料进行粉碎。
混合粉碎：两种以上的物料掺和一起进行的粉碎。
【比较】单独粉碎便于各种物料在不同制剂中的配 伍使用；混合粉碎可避免一些黏性物料或热塑性物 料单独粉碎时的困难，而且将粉碎和混合操作同时 进行，还可提高粉碎的效果。
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冲击式粉碎机
❖ 冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用 于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应 用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。
❖ 可分为锤击式粉碎机和冲击柱式粉碎机。
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锤击式粉碎机
❖ 当物料从加料斗进入到粉 碎室时，由高速旋转的锤 头的冲击和剪切作用以及 被抛向衬板的撞击等作用 而被粉碎，细料通过筛板 出料，粗料继续被粉碎。 粉碎粒度可由锤头的形状、 大小、转速以及筛网的目 数来调节。
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❖ 开路粉碎和循环粉碎
开路粉碎：连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不 断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。即 物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作。该法操作 简单，粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的 粉碎。 循环粉碎：经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级 设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。 本法操作的动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于 粒度要求比较高的粉碎。
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❖ 根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般 来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小， 适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一 般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50%～ 60%左右。
❖ 该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭 操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法 粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性 气体。
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工业筛的规格表
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第三节 混合
❖ 混合（mixing） 广义－－把两种以上组分的物质均匀混合的操作。
包括固－固、固－液、液－液等组分的混合。 狭义－－固－固粒子的混合叫固－固混合或简称混合；
大量固体与少量液体的混合叫捏合； 大量液体和少量不溶性固体或液体的混合叫匀化。
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固体粉末混合机理
❖ 对流混合（convective mixing） 固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时 进行的总体混合。
冲击柱式粉碎机转盘式粉碎机物料由加料斗加入由固定板中心轴向进入粉碎机由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击而且冲击力越来越大因为转盘外圈速度大于内圈速度粉碎的越细最后物料达到转盘外壁环状空间细粒由底部的筛孔出料粗粉在机内重复粉碎
第十八章 固体制剂的单元操作
江苏大学药学院 朱源
固体制剂的制备工艺流程
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第二节 粉体的分级（筛分）
❖ 分级（classification）是将粒子群按粒子的大 小、形状、比重、带电性以及磁性等粉体性质进 行分离的方法。在制药工业中常遇到的分级是按 粒度大小进行分离的操作。而通常指的分级就是 “粒度分级”。
❖ 常用的粒度分级方法有：重力分级、惯性分级、 离心分级、过筛分级等。
❖ 我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每 一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，但还没 有统一标准的规格。筛目不能精确反映孔径的大小， 由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同， 因此必须注明孔径的具体大小，常用μm表示。
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ห้องสมุดไป่ตู้
我国药典标准筛规格表
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❖ 为了便于区别固体粒子的大小，中国药典规定把固 体粉末分为六级，还规定了各个剂型所需要的粒度
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❖ 被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加 的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性 物质有效，纤维状物料有剪切方法更有效；粗 碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研 磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时， 用研磨法较好。
❖ 粉碎较大颗粒时，粒径受粉碎装置的特性以及 外力的施加方式的影响较大；粉碎细粒时，粒 径受物质本身性质的影响较大。
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❖ 气流粉碎机粉碎的特点： ①可进行粒度要求为3μm～20μm超微粉碎； ②适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎； ③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，
可适用于无菌粉末的粉碎； ④和其它粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度
要求高时还是值得的。
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胶体磨（colloid mill）
❖ 胶体磨为湿法粉碎机。 ❖ 典型的胶体磨由定子（stator）和转子（rotor）
含湿量增加，粘性增加，易成团或堵塞筛孔； 40
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③ 物料的粉体性质 粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，物料不易 过筛；
④ 筛分装置的参数 如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、 物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接 触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。
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筛分设备
❖ 筛分用的药筛按其制作方法分两种。 一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆
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❖ 低温粉碎
低温条件下，物料脆性增加、韧性和延伸性降低， 这样可提高粉碎的效果。 常用的方法有： （1）物料先冷却，迅速通过高速锤击粉碎机粉碎； （2）粉碎机壳通低温冷却水，物料在冷却下粉碎； （3）将干冰或液氮与物料混合后粉碎； （4）组合上述冷却方法粉碎；
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❖ 闭塞粉碎和自由粉碎
闭塞粉碎：是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉 末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。 这种操作，粉末成了粉碎过程的缓冲物或“软垫”， 影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间 歇操作。 自由粉碎：是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的 粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这 种操作，粉碎效率高，常用于连续操作。
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粉碎设备
❖ 球磨机（ball mill） ❖ 冲击式粉碎机 ❖ 气流式粉碎机（流能磨、射流磨） ❖ 胶体磨（colloid mill） ❖ 滚压粉碎（roller mill）
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球磨机（ball mill） 德国飞驰公司 （FRITSCH）
小型行星式球磨机
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➢粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大 小与重量等有关。
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微型高速粉碎机
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气流式粉碎机（流能磨、射流磨）
❖ 气流式粉碎机的粉碎动力来源于高速气流。常用 于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。
❖ 形式多样，典型结构有圆盘式气流粉碎机、跑道 式气流粉碎机 。
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❖ 粉碎程度与喷嘴的个数与角度、粉碎室的几何形 状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进 料量越多，所获得粉碎物的粒度越大。
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❖ 本节重点介绍过筛分级——筛分法。 ❖ 筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方
法。筛分法操作简单、经济而且分级精度较高， 因此在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。 ❖ 该法是测定粒度分布、测定平均粒径的最常用的 方法之一。
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筛分效果的评价
❖ 理想分离
当粉体物料通过筛孔直径为α的筛子进行分级时， 如果粒径大于α的粒子全部在筛上，粒径小于α
形的筛孔而成。 另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝
（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝 （如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。用非金属制 成的筛网具有一定弹性、耐用。
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❖ 药筛的孔径大小用筛号表示。筛子的孔径规格各国 有自己的标准，我国有药典标准和工业标准。药典 选用国家标准的R40/3系列。
【注意】氧化性药物与还原性药物必须分开，单独
粉碎，避免爆炸。
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❖ 干法粉碎和湿法粉碎
干法粉碎：物料处于适当干燥状态（含水量<5％） 下粉碎的操作，常用。 湿法粉碎：药物中加入适量水或其他液体研磨粉碎 的方法。
【比较】湿法粉碎可以减少粉尘飞扬，刺激性和有 毒药物的粉碎多用此法，且液体状态可减少物料的 黏附性，提高粉碎的效果。
圆筒转速过小时，球 随罐体上升至一定高 度后往下滑落，这时 物料的粉碎主要靠研 磨作用，效果较差。
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转速过大时，球与物料 靠离心力作用随罐体旋 转，失去物料与球体的 相对运动，失去对物料 的粉碎作用。
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当转速适宜时，除一小 部分球泄落外大部分球 随罐体上升至一定高度， 并在重力与惯性力作用 沿抛物线抛落，此时物 料的粉碎主要靠冲击和 研磨的联合作用，粉碎 效果最好。
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粉碎能量
❖ 粉碎过程在粉体过程中是能量消耗最大的单元操 作。主要消耗在以下几个方面： ①粒子破碎时新增加的表面能； ②未粉碎粒子的变形； ③粉碎室内的粒子的移动； ④粒子间和粒子与粉碎室间的摩擦； ⑤振动与噪音； ⑥设备转动等。
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❖ 粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉 碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。
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❖ 对整个粉碎过程来讲，开始阶段由于体积的减 少更为显著而遵循Kick法则，而最终阶段细粉 碎过程中表面积的增加更为突出而遵循 Rittinger法则，中间阶段遵循Bond法则。
❖ 功指数：将粒度为无穷大（D1=∞）的粒子粉碎 成D2=100μm时所需的能量。
❖ 功指数在一定程度上表示粉碎物料的难易程度，
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第一节 药物的粉碎
❖ 粉碎 借助机械力将固体物料碎成微粉的操作过程。
机械力
冲击力（impact） 压缩力（compression）
研磨力（rubbing） 剪切力（shear/cutting）
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粉碎的目的
❖ 有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利 用度；
❖ 有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度 与各成分的粒径有关；
❖ 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中 的分散性，并以提高制剂质量与药效，如混悬 剂、软膏剂、气雾剂等；
❖ 有助于从天然药物中提取有效成分等；
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❖ 不良影响：如晶型转变、热分解、粘附与凝聚性的 增大、堆密度的减少、粉末表面上吸附的空气对润 湿性的影响，粉尘污染、爆炸等。
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粉碎机理
❖ 粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子 间的内聚力来实现的。被粉碎的物料受到外力的作 用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性 变形，当施加应力超过物质的屈服力时物料发生塑 性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产 生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。
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❖ Kick学说：是在1885年提出，“粉碎所需的能 量与粒子体积的减少成正比”，Kick方程适用 于数mm～数十mm粒度范围的粗碎中，因为粗碎 时体积的变化较为显著。此时的能量消耗只与 粉碎比（D1/D2）有关，与粒径大小无关。即， 粒径为600mm的粒子粉碎成300mm的粒径所需的 能量与粒径为200mm的粒子粉碎成100mm的粒径 所需的能量相同。
的粒子全部在筛下的分离状态。 ❖ 实际分离
筛上粗粒子群中夹有小于α的粒子，筛下微粒子 群中夹有大于α的粒子的分离状态。
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筛分效率的影响因素
① 物料的粒度组成 粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，由于表面能、
静电等影响容易使粒子聚结成块、或堵塞筛孔无法操作， 一般筛分粒径不小于70μm～80μm，聚结现象严重时根 据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径 （即筛孔直径）时越不易分离； ② 物料含湿量
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高速粉碎机 ( SF400锤式 )
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冲击柱式粉碎机（转盘式粉碎机 ）
❖ 物料由加料斗加入，由固定板 中心轴向进入粉碎机，由于离 心作用从中心部位被甩向外壁 的过程中受到冲击柱的冲击， 而且冲击力越来越大（因为转 盘外圈速度大于内圈速度）， 粉碎的越细，最后物料达到转 盘外壁环状空间，细粒由底部 的筛孔出料，粗粉在机内重复 粉碎。粉碎程度由盘上固定的 冲击柱的排列方式有关。
组成，转子高速旋转，物料在对接在一起的定子 和转子间的缝隙中受剪切力的作用而被粉碎成胶 体状。粉碎产物在旋转转子的离心作用下从缝隙 中排出。 ❖ 胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。
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胶体磨
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滚压粉碎（roller mill）
❖ 滚压粉碎常用于半固体分散系的粉碎，如软膏、 栓剂等基质中物料的粉碎等。使物料通过两个相 对旋转的压轮之间的缝隙，物料受压缩力与剪切 力的作用而被粉碎。提高两个压轮的转速差可获 得较高的剪切力。物料通过压轮间的速度与物料 的塑性有关，物料为稀糊状时粉碎作用与胶体磨 相同。