包装材料和容器变更的技术要求及案例分析方案
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--未考虑产品自身能达到的无菌保证水平--变更不合理
2、变更风险分析评估不足，研究设计不全面 案例：中/长链脂肪乳注射液（C8-24）
250ml含25g（大豆油），25g（中链甘油三酸脂）， 3g（卵磷脂），6.25g（甘油）
包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞
变更申请Байду номын сангаас将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞
4、相容性是药品包装必须具备的特性之一
相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间 没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和 稳定发生改变，或者产生安全性风险的过程 相容性研究包括二个方面： --包装对药品的影响 --药品对包装的影响
（1）包装对药品的影响
--提取实验 （发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺） --迁移实验 （监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）
相容性研究的内容 --了解包装容器组件材料的组成及生产工艺 （根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否 符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物） --进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的 提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验 --建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验 证 --对相容性研究结果进行分析及安全性评估
研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品（倒置方式）进行了6个月 加速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理处 方工艺未变，灭菌条件117℃/30分钟， F0≥12
存在问题： --未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究
评价：
该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液，与包装材 料发生相互作用的可能性较大
三、包装变更的风险评估及技术要求
（一）包装变更的风险评估
（风险来源、风险高低） 制剂的特点、材料的特性 给药途径 包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更
包装变更风险评估的考虑要点 • 制剂的特点 --液体制剂/半固体制剂/固体制剂 --无菌制剂/非无菌制剂 --无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法） • 材料的特性 --玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃） --塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜） --橡胶（卤化橡胶、硅橡胶） --金属（铝箔、铝管） • 给药途径 --吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂 • 包装材料/容器保护性及与药品发生相互作用的可能性。
• 变更的包装对药品具有保护作用 --产品质量稳定 --可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响 • 证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应 --产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F0≥12），包装材料也应 该达到过度杀灭工艺条件的要求 • 变更的包装与药品的相容性良好 --包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质 量和有效性 --包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现 沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化 --有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求 （根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估）
高
低
高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂， 吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂 等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼 液（溶液型、混悬型）等变更包装，其与 药品发生相互作用的可能性较大，大多属 Ⅲ类变更。
（二）变更的技术要求
核心--证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的 --根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情 况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和 有效性产生的影响及影响的程度 --设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封 性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、 迁移试验、吸附试验）等 --对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、 无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相 容性、安全性） --证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性， 或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不 可接受的药品质量变化及安全性风险。
不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表
不同给药途径的 制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性 剂型的风险程度 高 最高 吸入气雾剂及喷雾剂， 注射液和注射用混悬液 眼用溶液及混悬液 鼻吸入气雾剂及喷雾剂 透皮软膏及贴剂 局部用溶液及混悬液 局部及舌下用气雾剂 口服溶液及混悬液 局部用粉剂 口服粉剂 口服片剂 胶囊等固 体制剂 中 无菌粉针剂及注射 用粉针，吸入粉雾 剂 低
四、存在的主要问题及案例分析
• • • • 包装变更的原因 包装的变更事项 变更研究中存在的主要问题 案例分析
一、包装变更的原因
--根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改 为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞） --贮存过程中出现了需要改善的质量问题（药液 出现沉淀、可见异物、变色等） --降低包装成本 --提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜袋） --更换生产设备 ……
--对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面 （如，未进行药品与包装材料/容器的相容性研究）
--研究结果不能支持变更的合理性
（关键研究缺乏或不规范，如，未进行相容性研究或研究不 规范，可提取物及浸出物研究不全面，无法判断变更的合 理性） --未对研究结果进行分析估或缺乏支持性依据 （仅给出研究数据，未对结果进行分析及安全性评估；或说 明研究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依据）
相容性研究的六个步骤 1.确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶 加氯化丁基胶塞） 2.了解包装组件材料的组成及生产工艺 3.分别对包装组件材料进行提取研究 4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移 试验和吸附试验 5.对制剂中的浸出物水平进行安全性评估 6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结
2、包装变更研究的过程：
• 应明确变更的理由及变更可能引入的风险 • 针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究 --变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响 （包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影 响） --变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水 平 （由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低，包 装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性） --变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物 （包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安 全性）
案例：XXX氯化钠注射液
包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞
变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装 研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究
变更后三批样品进行了6个月加速和6个月长期稳 定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率）
列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、聚丙烯 组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了药品与变更 包装的相容性研究 处方工艺未变，灭菌条件121℃/12分钟， F0≥12
--变更材料本身的安全性是否符合要求 • 对研究结果进行分析总结，证明变更未对 产品安全性、有效性和质量可控性产生影 响或负面影响，变更是合理的 • 将变更研究的过程及结果在申报资料中完 整体现
3、包装变更研究的主要内容
• 对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估 --必要时进行生物反应性试验（参照USP<88>,v类） • 进行稳定性研究 --证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响 --影响因素（光、湿、热等）、加速试验和长期试验 • 进行灭菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂） --证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保证水平 的灭菌工艺条件 --过度杀灭法或残存概率法 • 进行药品与包装材料/容器的相容性研究 --证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物 的吸附不会影响产品的质量和有效性
二、包装变更研究的总体思路
1、围绕变更研究的目的—证明变更的包装是合理的 • 变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或 该作用至少不降低 • 药品与包装材料/容器之间具有良好的相容性，未发生由包装 材料引入的安全性风险 • 变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平 欧盟灭菌方法选择决策树（1999年8月）--应根据特定处方 选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料 • 变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器 注册证，同时还应符合安全性要求
1、变更的理由不合理
--因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装 原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装，该 品种原来采用的灭菌工艺条件121℃/15分钟（F0≥12），变 更塑料瓶后变更灭菌工艺为115℃/40分钟。 由过度杀灭法降低至残存概率法
未说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺
迁移试验添加剂检出量
添加剂 迁移试验检出浓度 （μg/ml）
＜0.02
Irganox 1010
Irgafos 168
Irganox 1330 Irganox 1076 Irgafos P-EPQ
＜0.1
＜0.02 ＜0.1 ＜0.02
存在问题： 仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性 评估 评价： 进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密 封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水 平，但未对结果进行分析及安全性评估 处理： 应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人 每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE） 进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全 性要求。
因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故 一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关 注产品质量和稳定性应不降低，变更包括对光照的保护作 用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、 混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混选 型）、滴眼液（溶液型、混选型）等，因包装与药品发生 相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、 与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究
--吸附试验
（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量） --安全性评估 （评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）
（2）药品对包装的影响 --药品腐蚀包装材料造成材料功能性破坏等
通常除药品对包装材料产生影响并导致其 性能破坏需要更换包装材料的情况外，相容性 研究主要是针对包装对药品的影响进行 迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计
二、包装的变更事项
--变更包装材料/容器的生产厂或供应商
--变更直接接触药品的包装材料和容器 （包装材料的类型、容器的大小和形状） --增加包装系统组件表面复膜 --变更包装系统中的附属物 --变更次级包装（增加额外保护） ……
三、变更研究中存在的主要问题
--变更的理由不合理
（未考虑产品自身的特点）
• 包装材料/容器选择和变更的原则及关注点
包装材料/容器选择和变更的原则 --应围绕包装应具备的特点 --为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品 质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等） --与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入引发 安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求） --符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求 --包装材料符合安全性要求 变更包装重点关注—-稳定性、无菌保证水平、相容性和 安全性
--未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失
处理： 应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建立灵敏、 可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究； 可对容器倒置加速或长期试验样品进行浸出物检测，并对 浸出物水平的安全性进行评估，同时应有支持浸出物安全 性的依据。
未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据
包装材料和容器变更的技术要 求及案例分析
主讲人：霍秀敏
主要内容
一．前言 二．包装变更研究的总体思路 三．包装变更的风险评估及技术要求 四．存在的主要问题及案例分析 五．结语
一、前言
• 包装容器的作用及其应具备的特性 • 包装材料/容器选择和变更的原则及关注点
• 包装容器的作用及其应具备的特性
--容纳和保护活性物质或制剂 --直接包装和次级包装 --次级包装用于活性物质或制剂的额外保 护 --包装须适用于其预期的临床用途，并应 具备： 保护作用、相容性、安全性与功能性
2、变更风险分析评估不足，研究设计不全面 案例：中/长链脂肪乳注射液（C8-24）
250ml含25g（大豆油），25g（中链甘油三酸脂）， 3g（卵磷脂），6.25g（甘油）
包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞
变更申请Байду номын сангаас将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞
4、相容性是药品包装必须具备的特性之一
相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间 没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和 稳定发生改变，或者产生安全性风险的过程 相容性研究包括二个方面： --包装对药品的影响 --药品对包装的影响
（1）包装对药品的影响
--提取实验 （发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺） --迁移实验 （监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）
相容性研究的内容 --了解包装容器组件材料的组成及生产工艺 （根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否 符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物） --进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的 提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验 --建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验 证 --对相容性研究结果进行分析及安全性评估
研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品（倒置方式）进行了6个月 加速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理处 方工艺未变，灭菌条件117℃/30分钟， F0≥12
存在问题： --未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究
评价：
该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液，与包装材 料发生相互作用的可能性较大
三、包装变更的风险评估及技术要求
（一）包装变更的风险评估
（风险来源、风险高低） 制剂的特点、材料的特性 给药途径 包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更
包装变更风险评估的考虑要点 • 制剂的特点 --液体制剂/半固体制剂/固体制剂 --无菌制剂/非无菌制剂 --无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法） • 材料的特性 --玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃） --塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜） --橡胶（卤化橡胶、硅橡胶） --金属（铝箔、铝管） • 给药途径 --吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂 • 包装材料/容器保护性及与药品发生相互作用的可能性。
• 变更的包装对药品具有保护作用 --产品质量稳定 --可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响 • 证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应 --产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F0≥12），包装材料也应 该达到过度杀灭工艺条件的要求 • 变更的包装与药品的相容性良好 --包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质 量和有效性 --包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现 沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化 --有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求 （根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估）
高
低
高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂， 吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂 等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼 液（溶液型、混悬型）等变更包装，其与 药品发生相互作用的可能性较大，大多属 Ⅲ类变更。
（二）变更的技术要求
核心--证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的 --根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情 况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和 有效性产生的影响及影响的程度 --设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封 性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、 迁移试验、吸附试验）等 --对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、 无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相 容性、安全性） --证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性， 或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不 可接受的药品质量变化及安全性风险。
不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表
不同给药途径的 制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性 剂型的风险程度 高 最高 吸入气雾剂及喷雾剂， 注射液和注射用混悬液 眼用溶液及混悬液 鼻吸入气雾剂及喷雾剂 透皮软膏及贴剂 局部用溶液及混悬液 局部及舌下用气雾剂 口服溶液及混悬液 局部用粉剂 口服粉剂 口服片剂 胶囊等固 体制剂 中 无菌粉针剂及注射 用粉针，吸入粉雾 剂 低
四、存在的主要问题及案例分析
• • • • 包装变更的原因 包装的变更事项 变更研究中存在的主要问题 案例分析
一、包装变更的原因
--根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改 为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞） --贮存过程中出现了需要改善的质量问题（药液 出现沉淀、可见异物、变色等） --降低包装成本 --提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜袋） --更换生产设备 ……
--对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面 （如，未进行药品与包装材料/容器的相容性研究）
--研究结果不能支持变更的合理性
（关键研究缺乏或不规范，如，未进行相容性研究或研究不 规范，可提取物及浸出物研究不全面，无法判断变更的合 理性） --未对研究结果进行分析估或缺乏支持性依据 （仅给出研究数据，未对结果进行分析及安全性评估；或说 明研究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依据）
相容性研究的六个步骤 1.确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶 加氯化丁基胶塞） 2.了解包装组件材料的组成及生产工艺 3.分别对包装组件材料进行提取研究 4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移 试验和吸附试验 5.对制剂中的浸出物水平进行安全性评估 6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结
2、包装变更研究的过程：
• 应明确变更的理由及变更可能引入的风险 • 针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究 --变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响 （包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影 响） --变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水 平 （由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低，包 装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性） --变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物 （包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安 全性）
案例：XXX氯化钠注射液
包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞
变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装 研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究
变更后三批样品进行了6个月加速和6个月长期稳 定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率）
列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、聚丙烯 组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了药品与变更 包装的相容性研究 处方工艺未变，灭菌条件121℃/12分钟， F0≥12
--变更材料本身的安全性是否符合要求 • 对研究结果进行分析总结，证明变更未对 产品安全性、有效性和质量可控性产生影 响或负面影响，变更是合理的 • 将变更研究的过程及结果在申报资料中完 整体现
3、包装变更研究的主要内容
• 对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估 --必要时进行生物反应性试验（参照USP<88>,v类） • 进行稳定性研究 --证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响 --影响因素（光、湿、热等）、加速试验和长期试验 • 进行灭菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂） --证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保证水平 的灭菌工艺条件 --过度杀灭法或残存概率法 • 进行药品与包装材料/容器的相容性研究 --证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物 的吸附不会影响产品的质量和有效性
二、包装变更研究的总体思路
1、围绕变更研究的目的—证明变更的包装是合理的 • 变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或 该作用至少不降低 • 药品与包装材料/容器之间具有良好的相容性，未发生由包装 材料引入的安全性风险 • 变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平 欧盟灭菌方法选择决策树（1999年8月）--应根据特定处方 选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料 • 变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器 注册证，同时还应符合安全性要求
1、变更的理由不合理
--因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装 原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装，该 品种原来采用的灭菌工艺条件121℃/15分钟（F0≥12），变 更塑料瓶后变更灭菌工艺为115℃/40分钟。 由过度杀灭法降低至残存概率法
未说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺
迁移试验添加剂检出量
添加剂 迁移试验检出浓度 （μg/ml）
＜0.02
Irganox 1010
Irgafos 168
Irganox 1330 Irganox 1076 Irgafos P-EPQ
＜0.1
＜0.02 ＜0.1 ＜0.02
存在问题： 仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性 评估 评价： 进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密 封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水 平，但未对结果进行分析及安全性评估 处理： 应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人 每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE） 进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全 性要求。
因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故 一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关 注产品质量和稳定性应不降低，变更包括对光照的保护作 用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、 混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混选 型）、滴眼液（溶液型、混选型）等，因包装与药品发生 相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、 与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究
--吸附试验
（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量） --安全性评估 （评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）
（2）药品对包装的影响 --药品腐蚀包装材料造成材料功能性破坏等
通常除药品对包装材料产生影响并导致其 性能破坏需要更换包装材料的情况外，相容性 研究主要是针对包装对药品的影响进行 迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计
二、包装的变更事项
--变更包装材料/容器的生产厂或供应商
--变更直接接触药品的包装材料和容器 （包装材料的类型、容器的大小和形状） --增加包装系统组件表面复膜 --变更包装系统中的附属物 --变更次级包装（增加额外保护） ……
三、变更研究中存在的主要问题
--变更的理由不合理
（未考虑产品自身的特点）
• 包装材料/容器选择和变更的原则及关注点
包装材料/容器选择和变更的原则 --应围绕包装应具备的特点 --为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品 质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等） --与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入引发 安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求） --符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求 --包装材料符合安全性要求 变更包装重点关注—-稳定性、无菌保证水平、相容性和 安全性
--未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失
处理： 应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建立灵敏、 可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究； 可对容器倒置加速或长期试验样品进行浸出物检测，并对 浸出物水平的安全性进行评估，同时应有支持浸出物安全 性的依据。
未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据
包装材料和容器变更的技术要 求及案例分析
主讲人：霍秀敏
主要内容
一．前言 二．包装变更研究的总体思路 三．包装变更的风险评估及技术要求 四．存在的主要问题及案例分析 五．结语
一、前言
• 包装容器的作用及其应具备的特性 • 包装材料/容器选择和变更的原则及关注点
• 包装容器的作用及其应具备的特性
--容纳和保护活性物质或制剂 --直接包装和次级包装 --次级包装用于活性物质或制剂的额外保 护 --包装须适用于其预期的临床用途，并应 具备： 保护作用、相容性、安全性与功能性