血浆NGAL、尿NAG及尿RBP在诊断早期糖尿病肾脏疾病中的价值

㊃论 著㊃
D O I :10.3969/j
.i s s n .1672-9455.2024.01.013血浆N G A L ㊁尿N A G 及尿R B P 在诊断早期糖尿病肾脏疾病中的价值*
赵晓静1,韩书光1,李贝贝1,陈聚盛1,邓晨霞2,刘倩倩1ә
1.上海市浦东新区公利医院医学检验科,上海200135;
2.上海市同仁医院检验科,上海200050
摘 要:目的 探讨血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L )㊁尿N -乙酰-β
-D -氨基葡萄糖苷酶(N A G )和尿视黄醇结合蛋白(R B P )在诊断早期糖尿病肾脏疾病(D K D )中的价值㊂方法 选取2021年5月至
2023年3月在上海市浦东新区公利医院内分泌科确诊的2型糖尿病(T 2D M )患者227例作为研究对象,
根据尿微量清蛋白/肌酐比值(U A C R )进一步分为正常蛋白尿(N A )组㊁微量蛋白尿(MA )组㊁大量蛋白尿(H A )
组,选取88例体检健康者作为对照组㊂检测各组U A C R ㊁N G A L ㊁N A G ㊁R B P ㊁血糖㊁肾功能水平㊂分析N G A L ㊁
N A G ㊁R B P 水平与D K D 的相关性,采用受试者工作特征(R O C )曲线分析各项指标诊断早期D K D 的价值㊂结果 根据U A C R 水平分组,N A 组97例,MA 组73例,H A 组57例㊂N A 组㊁MA 组和H A 组的N G A L ㊁
N A G ㊁R B P 水平高于对照组,并且H A 组>MA 组>N A 组,差异均有统计学意义(P <0.05)㊂P e a r s o n 相关分
析发现,N G A L ㊁N A G ㊁R B P 水平与U A C R ㊁尿素氮(B U N )㊁血肌酐(S C r )㊁光抑素C (C y
s C )均呈正相关(P <0.05)㊂R O C 曲线分析结果显示,N G A L ㊁N A G ㊁R B P 及三者联合检测诊断D K D 的曲线下面积(A U C )依次为0.854㊁0.788㊁0.830㊁0.929;单项检测时N G A L 的灵敏度(82.3%)较高,N G A L ㊁N A G 和R B P 联合检测时诊断
效能最大(A U C =0.929)㊂结论 血浆N G A L ㊁尿N A G ㊁尿R B P 水平与D K D 患者肾脏损伤程度密切相关㊂三
者联合检测可发挥其最大诊断效能,为早期D K D 的诊断提供新的方法㊂关键词:中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白; N -乙酰-β
-D -氨基葡萄糖苷酶; 视黄醇结合蛋白; 糖尿病肾脏疾病; 尿微量清蛋白/肌酐比值
中图法分类号:R 587.2
文献标志码:A
文章编号:1672-9455(2024)01-0057-05
V a l u e o f p l a s m a n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e -a s s o c i a t e d l i p i d c a r r i e r p r o t e i n ,u r i n a r y N -a c e t y l -β
-D -g l u c o s a m i n i d a s e a n d u r i n a r y r e t i n o l -b i n d i n g p r o t e i n i n d i a g n o s i s o f e a r l y d i a b e t i c k i d n e y d
i s e a s e *
Z HA O X i a o j i n g 1,HA N S h u g u a n g 1,L I B e i b e i 1,C H E N J u s h e n g 1,D E N G C h e n x i a 2,L I U Q i a n q
i a n 1ә
1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,S h a n g h a i P u d o n g N e w A r e a G o n g l i H o s p
i t a l ,S h a n g h a i 200135,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,S h a n g
h a i T o n g r e n H o s p i t a l ,S h a n g
h a i 200050,C h i n a A b s t r a c t :O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e v a l u e o f p l a s m a n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e -a s s o c i a t e d l i p i d c a r r i e r p r o -t e i n (N G A L ),u r i n a r y N -a c e t y l -β
-D -g l u c a m i n o g l y c o s i d a s e (N A G )a n d u r i n a r y r e t i n o l -b i n d i n g p r o t e i n (R B P )i n t h e d i a g n o s i s o f e a r l y d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e (D K D ).M e t h o d s A t o t a l o f 227p a t i e n t s w i t h t y p
e 2d i a b e t e s m e l l i t u s (T 2D M )d i a g n o s e d i n t h e d e p a r t m e n t o
f e n d o c r i n o l o
g y i n S
h a n g h a
i P u d o n g N e w A r e a G o n g l i H o s p
i -t a l f r o m M a y 2021t o M a r c h 2023w e r e s e l e c t e d a s t h e s t u d y s u b j
e c t s a n d
f u r t h e r d i v i d e d i n t o t h e n o r m a l a l b u -m i n u r i a (N A )
g r o u p ,m i c r o a l b u m i n u r i a (MA )g r o u p a n d m a c r o a l b u m i n u r i a (H A )g r o u p a c c o r d i n g
t o t h e m i -c r o a l b u m i n u r i a /c r e a t i n i n e r a t i o (U A C R ).T h e o t h e r 88h e a l t h y s u b j e c t s i n p h y
s i c a l e x a m i n a t i o n w e r e s e l e c t e d a s t h e c o n t r o l (N C )g r o u p .T h e l e v e l s o f U A C R ,N G A L ,N A G ,R B P ,b l o o d g l u c o s e a n d r e n a l f u n c t i o n w e r e d e -t e c t e d i n e a c h g r o u p .T h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n N G A L ,N A G a n d R B P w i t h D K D w a s a n a l y
z e d .T h e v a l u e o f e a c h i n d e x i n d i a g n o s i n g e a r l y D K D w a s a n a l y z e d b y t h e r e c e i v e r o p e r a t i n g c
h a r a c t e r i s t i c (R O C )c u r v e .R e s u l t s T h e r e w e r e 97c a s e s i n N A g r o u p ,73c a s e s i n MA g r o u p a n d 57c a s e s i n H A g r o u p a c c o r d i n g t
o U A C R l e v e l .T h e l e v e l s o f N G A L ,N A G a n d R B P i n t h e N A g r o u p ,MA g r o u p a n d H A g r o u p w e r e h i g
h e r t h a n t h o s e i n t h e N C g r o u p ,m o r e o v e r t h e HA g r o u p w a s >MA g r o u p >N A g r o u p
,a n d t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P <0.05).T h e P e a r s o n c o r r e l a t i o n a n a l y
s i s s h o w e d t h a t t h e N G A L ,N A G a n d R B P l e v e l s ㊃
75㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n ,J a n u a r y 2
024,V o l .21,N o .1*
基金项目:上海市浦东新区卫生系统重点学科群建设资助项目(P W Z x q
2022-08)㊂ 作者简介:赵晓静,女,主管技师,主要从事体液临床检验相关研究㊂ ә
通信作者,E -m a i l :l q q 01075@g l h o s p
i t a l .c o m ㊂
w e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h U A C R,B U N,S C r a n d C y s C l e v e l(P<0.05).T h e R O C c u r v e a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e a r e a u n d e r t h e c u r v e(A U C)o f N G A L,N A G,R B P a n d t h e i r c o m b i n e d d e t e c t i o n f o r d i a g n o s i n g D K D w e r e0.854,0.788,0.830a n d0.929r e s p e c t i v e l y i n t u r n.T h e s e n s i t i v i t y o f N G A L s i n g l e d e t e c t i o n w a s h i g h e r (82.3%),a n d t h e d i a g n o s t i c e f f i c i e n c y o f N G A L,N A G a n d R B P c o m b i n e d d e t e c t i o n w a s m a x i m a l(A U C= 0.929).C o n c l u s i o n T h e l e v e l s o f p l a s m a N G A L,u r i n e N A G a n d R B P a r e c l o s e l y r e l a t e d t o t h e d e g r e e o f k i d-n e y d a m a g e i n D K D p a t i e n t s.T h e i r c o m b i n e d d e t e c t i o n c o u l d e x e r t t h e m a x i m u m d i a g n o s t i c e f f i c i e n c y a n d p r o v i d e a n e w m e t h o d f o r e a r l y d i a g n o s i s o f D K D.
K e y w o r d s:n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e-a s s o c i a t e d l i p i d c a r r i e r p r o t e i n; N-a c e t y l-β-D-g l u c a m i n o g l y c o s i d a s e; r e t i n o l-b i n d i n g p r o t e i n;d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e;u r i n a r y m i c r o a l b u m i n/c r e a t i n i n e r a t i o
糖尿病肾脏疾病(D K D)是糖尿病引起的肾脏结构损伤和功能障碍性疾病,是糖尿病的主要并发症之一㊂在欧美国家,D K D已成为慢性肾脏病进展到终末期肾脏病的首要病因,20%~40%的糖尿病患者会发展为D K D,D K D在新确诊的终末期肾脏疾病中占40%[1-2]㊂在我国,近年来D K D已超过慢性肾小球肾炎成为我国慢性肾脏病住院患者的第1位病因[3]㊂糖尿病患者长期的高血糖状态使肾脏糖代谢负荷增加,从而导致肾脏血流动力学的改变,可表现为肾小球高灌注㊁高跨膜压和高滤过,继而出现蛋白尿㊂早期的D K D患者无典型的临床症状,容易出现漏诊,错失最佳治疗时机㊂因此,对该类患者早期㊁全程监测肾功能指标十分必要㊂本研究通过分析糖尿病患者常规肾功能指标,如尿微量清蛋白/肌酐比值(U A C R)㊁血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)㊁尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N A G)㊁尿视黄醇结合蛋白(R B P),探索其早期诊断D K D的价值,以期在临床上为该类患者肾功能的监测和治疗提供参考㊂
1资料与方法
1.1一般资料选取2021年5月至2023年3月在上海市浦东新区公利医院内分泌科确诊的227例2型糖尿病(T2D M)患者(疾病组)作为研究对象㊂纳入标准:(1)T2D M均符合世界卫生组织1999年制定的T2D M诊断标准;(2)D K D诊断均符合‘糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南“[4]中的相关标准㊂排除标准:(1)其他类型糖尿病患者;(2)急㊁慢性感染性疾病以及内分泌疾病患者;(3)既往恶性肿瘤㊁心脑血管疾病患者;(4)妊娠和哺乳期女性;(5)其他原因引起的肾功能减退者㊂各组受检者性别㊁年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂见表1㊂本研究经医院医学伦理委员会审批,所有研究对象及其家属均知情同意㊂
1.2仪器与试剂 N G A L检测采用中翰盛泰生物技术股份有限公司的干式免疫荧光分析仪J e t-i S t a r1000及配套试剂;糖化血红蛋白(H b A1c)检测采用美艾利尔全自动特种蛋白色谱分析仪及配套试剂;葡萄糖(G L U)㊁尿素氮(B U N)㊁血肌酐(S C r)㊁尿酸(U A)检测采用奥森多V5600全自动分析仪及配套试剂;胱抑素C(C y s C)检测采用奥森多V5600全自动分析仪及利德曼C y s C检测试剂盒;U A C R检测采用S y s m e x 全自动尿液分析仪U C3500及配套试剂;尿N A G㊁R B P检测采用上海麦棵生物科技有限公司的全自动特定蛋白分析仪MA C0240㊁捷门生物有限公司的N A G检测试剂盒㊁R B P检测试剂盒㊂
表1各组受检者一般临床资料比较(n/n或xʃs)组别n男/女年龄(岁)体质量指数(k g/m2)对照组8846/4257.06ʃ8.8823.52ʃ2.06疾病组227129/9856.90ʃ8.9123.46ʃ1.85χ2/t0.6270.7021.605
P0.8900.5520.188 1.3方法所有患者在入院后第2天早晨抽取静脉血,送检验科检测N G A L㊁H b A1c㊁G L U㊁B U N㊁S C r㊁U A㊁C y s C㊂N G A L采用免疫荧光干式定量法, H b A1c采用高效液相微柱色谱法,G L U㊁B U N㊁S C r㊁U A采用干化学法,C y s C采用乳胶增强免疫比浊法㊂所有患者留取早晨第1次小便的中段尿,送检验科检测U A C R㊁N A G㊁R B P㊂U A C R采用干化学法,尿N A G㊁R B P采用散射比浊法㊂根据试剂盒说明书制订正常参考范围:N G A L为37~180n g/m L,H b A1c 为4.0%~6.0%,G L U为3.90~6.10mm o l/L, B U N为3.20~7.10mm o l/L,S C r为58~110μm o l/L,U A为208~506μm o l/L,C y s C为0.63~ 1.25m g/L,U A C R为<30m g/g,N A G为0.3~12.0 U/L,R B P为0~0.7m g/L㊂根据尿清蛋白排泄异常[5]的评价指标U A C R将患者分为正常蛋白尿组(N A组,U A C R<30m g/g)㊁微量蛋白尿组(MA组, 30m g/gɤU A C R<300m g/g)㊁大量蛋白尿组(H A 组,U A C Rȡ300m g/g)㊂选取88例体检健康者作为对照组㊂
1.4统计学处理采用S P S S23.0统计软件对数据进行统计处理㊂计量资料采用xʃs表示,多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用B o n f e r r o n i
㊃85㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n,J a n u a r y2024,V o l.21,N o.1
法㊂采用P e a r s o n线性相关进行N G A L㊁N A G㊁R B P 水平与U A C R的相关性分析㊂以D K D为状态变量, N G A L㊁N A G㊁R B P及联合检测概率为检验变量,绘制受试者工作特征(R O C)曲线,获得3项指标的灵敏度㊁特异度㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1各组受检者血清学指标比较根据U A C R水平分组,N A组97例,MA组73例,HA组57例㊂N A组㊁MA组和H A组的N G A L㊁N A G㊁R B P㊁H b A1c㊁G L U㊁U A C R水平高于对照组,并且H A 组>MA组>N A组,差异均有统计学意义(P< 0.05)㊂与对照组相比,MA组和H A组的B U N㊁S C r㊁C y s C的水平均明显升高(P<0.05);与N A组相比,MA组与H A组的S C r㊁C y s C水平明显升高(P<0.05),H A组的B U N水平明显升高(P< 0.05);与MA组相比,H A组的B U N㊁C y s C的水平明显升高(P<0.05)㊂见表2㊂
2.2 N G A L㊁N A G㊁R B P水平与D K D患者肾脏功能指标的相关性分析 P e a r s o n线性相关分析结果表明,N G A L㊁N A G㊁R B P水平与U A C R㊁B U N㊁S C r㊁
C y s C均呈正相关(P<0.05)㊂见表3㊂
2.3 N G A L㊁N A G㊁R B P单独及联合检测诊断D K D 的效能比较以U A C Rȡ30m g/g为界值作为判断D K D的依据,联合检测(N G A L+N A G+R B P)诊断D K D的曲线下面积(A U C)为0.929,灵敏度(89.6%)优于单独检测;单独检测时N G A L的A U C最大,为0.854,高于单独检测,其灵敏度(82.3%)高于N A G (78.4%)和R B P(81.5%)㊂见表4㊁图1㊂
表2各组受检者血清学指标比较(xʃs)
组别n N G A L(n g/m L)H b A1c(%)G L U(mm o l/L)B U N(mm o l/L)S C r(u m o l/L)对照组8864.30ʃ9.865.58ʃ0.525.59ʃ0.874.84ʃ1.1293.26ʃ10.02 N A组97143.61ʃ26.66a6.45ʃ1.55a7.21ʃ1.98a4.96ʃ0.84101.74ʃ19.64 MA组73235.17ʃ51.89a b8.23ʃ2.17a b9.91ʃ2.09a b5.39ʃ0.93a116.07ʃ22.51a b HA组57301.61ʃ59.93a b c10.22ʃ3.11a b c12.16ʃ2.15a b c8.43ʃ1.65a b c130.45ʃ37.16a b F516.0580.21183.52146.0036.65
P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001组别n U A(μm o l/L)C y s C(m g/L)N A G(U/L)R B P(m g/L)U A C R(m g/g)对照组88321.11ʃ56.730.83ʃ0.094.78ʃ1.710.39ʃ0.1410.63ʃ6.20 N A组97326.33ʃ71.900.96ʃ0.248.99ʃ2.23a0.67ʃ0.17a17.42ʃ12.64a MA组73341.52ʃ76.421.33ʃ0.47a b11.09ʃ2.64a b1.06ʃ0.27a b90.89ʃ32.3a b HA组57350.25ʃ59.901.74ʃ0.56a b c16.32ʃ4.75a b c1.85ʃ0.59a b c328.80ʃ48.54a b c F2.8989.73196.26177.30215.70
P0.056<0.001<0.001<0.001<0.001注:与对照组比较,a P<0.05;与N A组比较,b P<0.05;与MA组比较,c P<0.05㊂
表3 D K D患者N G A L㊁N A G㊁R B P水平与D K D相关
指标的相关性分析
指标
N G A L
r P
N A G
r P
R B P
r P
U A C R0.531<0.0010.496<0.0010.418<0.001 B U N0.336<0.0010.1330.0190.233<0.001 S C r0.290<0.0010.240<0.0010.1350.016 C y s C0.245<0.0010.260<0.0010.198<0.001
表4各项指标单独及联合检测的诊断效能比较
指标A U C(95%C I)灵敏度
(%)特异度(%)
N G A L0.854(0.813~0.894)82.375.7 N A G0.788(0.73
5~0.841)78.472.5 R B P0.830(0.781~0.879)81.574.1 N G A L+N A G+R B P0.929(0.903~0.956)89.671.7
图1各项指标单独及联合检测诊断D K D的R O C曲线3讨论
D K D发展为终末期肾脏病是导致患者死亡的主要原因[6]㊂肾脏穿刺的病理学结果是诊断D K D的
㊃95㊃
检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n,J a n u a r y2024,V o l.21,N o.1
金标准 ,但是该技术造成的创伤大㊂目前临床上以肾小球的功能损伤指标和肾小管的功能损伤指标诊断D K D㊂清蛋白的相对分子质量比较大,再加上电荷作用使其不能通过肾小球滤过,临床上通过检测U A C R反映肾小球的功能,U A C R可纠正尿液浓缩和稀释对微量清蛋白的影响㊂P E R K I N S等[7]的一项12年随访研究中证实,有相当大比例的患者肾损伤发生时其尿蛋白为阴性㊂有研究报道,早期D K D也存在肾小管的损伤[8]㊂
N G A L属于小分子分泌性脂蛋白,肾小球滤过后,绝大部分在近端肾小管重吸收㊂在生理状态下体内N G A L水平很低㊂多项研究表明N G A L水平的升高代表了肾小管的损伤和凋亡,N G A L是肾损伤的特异性标志物[9-10]㊂动物模型试验中,N G A L随着肾损伤的严重程度和持续时间呈比例升高[10]㊂一项系统性评价和M e t a分析研究报道,急性肾损伤患者血浆N G A L水平可预测急性肾损伤及其严重程度[11]㊂N G A L在体内有多种生物学作用,包括抑菌㊁转运和趋化功能等㊂肾损伤导致N G A L的高表达,N G A L 可以反作用于机体减缓D K D的进展㊂在敲除N G A L 的小鼠实验中,糖尿病N G A L缺失型小鼠出现更严重的肾小球硬化和肾小管血管变性,急性肾损伤更严重,结局更差[12-13]㊂N A G在近端肾小管上皮细胞含量丰富,当肾小管上皮细胞受损时,N A G大量释放入尿液㊂既往研究表明肾小管损伤越严重,尿N A G水平越高[14-15]㊂通过肾小球自由滤过的R B P,几乎全部被肾近曲小管上皮细胞重吸收[16],因此健康人尿液中R B P含量极低㊂朱晗玉[17]的研究证实了D K D患者尿液R B P水平升高,R B P可作为肾小管重吸收功能受损的标志物㊂
本研究结果显示,N A组的N G A L㊁N A G和R B P 水平高于对照组(P<0.05),MA组的N G A L㊁N A G 和R B P水平高于N A组及对照组(P<0.05),而H A 组的N G A L㊁N A G和R B P水平高于MA组㊁N A组及对照组(P<0.05),说明随着肾损伤程度的加重,这3项指标水平也相应升高,这与张驰等[18]㊁张志斌等[19]的研究结果都是相符的㊂这提示糖尿病患者在U A C R正常时已出现N G A L㊁N A G和R B P的升高(P<0.05)㊂在相关性研究中,N G A L㊁N A G㊁R B P水平与传统肾功能指标U A C R㊁B U N㊁S C r㊁C y s C均呈正相关(P<0.05)㊂进一步分析N G A L㊁N A G㊁R B P 及3项指标联合检测的诊断价值,单独检测血浆N G A L的A U C最高,诊断效能与张佳思等[20]报道的N G A L诊断早期D K D的诊断效能(A U C为0.855)相接近,因此这几项指标单独检测时,N G A L对早期D K D的诊断价值较大㊂联合检测的灵敏度(89.6%)明显高于N G A L㊁N A G㊁R B P单独检测,而特异度降至71.7%,说明联合检测在尽量保持特异度的情况下,大大提高了检测的灵敏度㊂N G A L㊁N A G和R B P 单独检测诊断D K D的A U C分别为0.854㊁0.788㊁0.830,而联合检测的A U C为0.929,明显高于3项指标单独检测㊂因此,与3项指标单独检测相比,联合检测对D K D有更好的诊断价值㊂尿N A G㊁R B P的诊断效能容易受尿液标本的浓缩与稀释的影响,但尿液标本有取材方便,方法简单的优点,因此,临床上将N G A L㊁N A G和R B P三者进行联合检测,以提高诊断早期D K D的诊断价值㊂
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㊃06㊃检验医学与临床2024年1月第21卷第1期 L a b M e d C l i n,J a n u a r y2024,V o l.21,N o.1
本研究虽然汇总了本院10年的产妇㊁新生儿单增李斯特菌感染数据,但样本量相对较少,数据来自一家机构,还有待于扩大样本量及数据覆盖面㊂妇女儿童是社会的重要群体,是国家妇女儿童发展纲要的重要关注对象㊂关注国民全生命周期健康,首先要关注妇女儿童健康,关注影响妇女㊁儿童生命健康的每一个环节㊂临床需提高对妊娠期感染李斯特菌的认识,早期诊断,早期治疗可明显改善母婴愈后㊂本研究既从统计学角度对单增李斯特菌感染的发病率及对产妇㊁新生儿的影响程度提供了数据,又从抗感染经验性用药的早期治疗方面提出了建议㊂
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