恶性肿瘤骨转移---王旬果

1
Denosumab较唑来膦酸可延迟首次骨相关
事件3.6个月
Denosumab用药方便，不需要肾功能监测
2
和剂量调整，但Denosumab的成本效益需
要验证
关于地诺单抗的争议
先前给予唑来膦酸的患者能否都换用 Denosumab？
Denosumab是否对某些特定群体有更好 的临床获益？
延迟至首次骨相关事件中位时间3.6个 月对患者是否有明显的临床意义？
瘤结节
PET-CT
敏感性94.1% 特异性81.0% 对溶骨性病灶检出灵敏度高，对单纯成骨性病灶的检
出灵敏度很低
骨转移的治疗
骨转移瘤的主要治疗方法
内科治疗
化疗 双膦酸盐 内分泌治疗 药物止痛 地诺单抗 降钙素
放射治疗 外照射 放射性核素
手术治疗
假体置换 髓内针及钢板 螺钉加骨水泥
Chung K.
随
University of Arizona Cancer Center , Tucson, AZ , USA.
机
双
盲
研
究
Denosumab--随机双盲Ⅲ期临床试验
去势抵抗的前列腺癌骨转移患者
n=1904
Denosumab组
120 mg，皮下注射， 联合安慰剂静脉注射
首要终点:首次骨相关事件
所有年龄>65岁的患者，以及60～64岁但具有任何一项危险因素 （包括骨质疏松家族史、体重<70 kg、曾发生过非创伤 性骨折或其他危险因素）的患者常规检查BMD
正在接受AI治疗的绝经后患者，或正在接受可能导致早期绝经治疗 （化疗、卵巢去势）的绝经前患者都应常规检查BMD
BMD评分（T-Score） T值<-2.5时开始使用双膦酸盐治疗 T值为-2.5～-1.0时考虑使用双膦酸盐 T值>-1.0时不建议使用双膦酸盐
骨转移瘤的治疗
内科治疗
• 降钙素治疗
唑来膦酸组
4 mg，静脉注射， 联合安慰剂皮下注射
结果
出现首次骨相 关事件的中位 时间
低钙血症
下颌骨坏死
总生存率
疾病进展 时间
Denosumab 组
20.7m
13% 2%
唑来膦酸 组
17.1m
6% 1%
P
0.008 <0.0001
<0.09 ＞0.05 ＞0.05
结论
对于去势抵抗的前列腺癌骨转移患者，
破骨性 度激活所致，而 非肿瘤直接引起。
成骨性
• 多见于前列腺癌与 15-20%的乳腺癌。
恶性肿瘤骨转移诊断
有恶性
肿瘤骨
转移临 床表现a
筛检 ECT
或中晚
期恶性
肿瘤b
确诊检查
无 ECT 局部
(－) 症状
•X平片 或
•CT
有或
未确诊 骨转移
密切观察 定期复诊
ECT (+)
•MR 或
•PETCTc 选择 检查 骨活检
恶性肿瘤骨转移
——基础知识、临床实践及热点争议
东营市人民医院 山东省立医院东营医院
肿瘤科 王旬果
内容
概述 基础知识 治疗及争议
概述
概述
全世界每年约有400万癌痛病人，其中 约40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性 肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前 列腺癌或肺癌的病人尸检时85%发现骨 转移
填充固定
骨转移瘤的治疗
内科治疗
• 化疗
若原发肿瘤对化疗敏感，则
化疗可在极短时间内缓解骨 转移所致的疼痛，2-3周后 ECT检查可发现骨转移灶明 显减少，核素浓集变淡 一般主张，无论原发肿瘤是 否切除，转移灶是单发或多 发，或转移瘤是否切除，均 应根据原发肿瘤的病理类型 采取联合化疗
骨转移瘤的治疗
于
Cost-Effectiveness of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the
地
Management of Skeletal Metastases Secondary to Breast Cancer
诺 单 抗
—— Snedecor SJ, Carter JA, Kaura S, Botteman MF.
合成
骨基质
钙盐沉积
溶解的骨盐
消化的有机质
溶骨
动态平衡
钙盐沉积的骨
成骨
骨转移发病机制
肿瘤干细胞
释放TGF、EGF、 TNF、IL-1、GM-
CGF
直接生长
激活破骨细胞 抑制成骨细胞
软组织肿块
骨质破坏吸收增 加，修复下降； 高钙血症
骨组织破坏塌陷、 骨折、肿瘤压迫； 高钙血症
骨转移类型
• 由破骨细胞的过
骨转移瘤的治疗
内科治疗
• 内分泌治疗
药物：抗雄激素药物；抗雌激素药物；孕激素药物；LHRH类似物
适用肿瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性肿瘤
骨转移瘤的治疗
重度
强阿片类药物
±非阿片类镇痛药
中度
±辅助药物
内科治疗
• 药物止痛
轻度
弱阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物
非甾体消炎药±辅助药物
首选口服 按阶梯给药 按时给药 个体化给药 注意细节
但对于改善生存率没有贡献
双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段
主要肿瘤
血管形成
血管内渗
抑制血管生成
抑制骨吸收
协同使用 抗肿瘤药物
诱导肿瘤 细胞凋亡
减少骨粘附
刺激免疫监视 减少对基质的浸润
转移
微量转移 间接抗肿瘤
粘附&外渗 直接抗肿瘤
Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593.
144
70-95
6-54
480
20-25
12
533
14-45
6
1000
40
6-9
475 1394
60
48
30-40
6-7
3860
65-75
19-25
1555
65-75
12-53
1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http://www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.
骨转移
•常规检查：全 面体检，血常 规、血生化、 血钙和电解质
•选择检查：骨 代谢生化指标
a : 骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高 治疗前评估及治疗 钙血症等
b: 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤
c. 由于PET－CT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查
REFERENCE1-4
6
骨转移相关基础知识
骨转移常见症状
剧烈骨痛50%-90% 病理性骨折10%-52% 脊髓压迫<10% 活动严重受限 高钙血症10%-20%
骨细胞生理学
破骨细胞前体 RANK—RANKL 成骨细胞
增殖 活化
破骨细胞
OPG H+
占据吸收空洞
H+
蛋白水解酶
骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移 的第三好发器官
不同类型肿瘤骨转移部位分布
原发肿
瘤类型 颅骨
骨转移部位分布% 脊椎 肋骨 骨盆
四肢
乳腺癌 28
60
59
38
32
肺癌 16
43
65
25
27
前列腺 14
60
50
57
38
宫颈癌 26
26
22
43
43
膀胱癌 13
47
53
47
7
直肠癌 21
36
29
43
43
如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考 虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有 待更多的临床研究数据的证实
争议四：双膦酸盐预防骨转移？
双膦酸盐
体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用。 研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑来膦酸可能明显
降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏 转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍 在进行中。
治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并 危及生命
临床医生认为继续用药患者不能获益时需要 停药
但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双 膦酸盐的停药指征
争议三：发生SREs后是否可换药预防再
次SREs
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
双膦酸盐
如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的 SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观 察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应 停用，应该继续用药
影
• 对早期骨转移敏感性较低
X线 • ＞50%以上骨质脱钙＆病灶＞2cm
像
学 检
• 较X线早3-6个月发现骨质改变
ECT • 阳性率为74.5%-97%
查
• 精确显示骨髓各部分
MR • 可很早发骨转移
敏感性62.9%
ECT阳性而X线阴性、有症状，疑有骨M者
CT
但软组织分辨率低，不能发现早期存在于骨髓内小肿
引自：Mundy GR.Bone remodelind and its disorfers.Second edition.1999
晚期肿瘤骨转移的发生率和预后
多发性骨髓瘤
肾癌 黑色素瘤 膀胱癌 甲状腺癌 肺癌 乳腺癌 前列腺癌
全球5年内骨转移患 者数
（千人）1
骨转移的发生率2
中位生存 (月)2-4
在远处血管 被捕捉
双膦酸盐的使用适应症和用药时机
专家观点
推荐 双膦酸盐
骨转移引起的高钙血症
√
骨转移引起的骨痛
√
ECT异常，X线(或CT、或MRI) 证实的骨转移
√
ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏
√
影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状
√
ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏 存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高） 的患者
Pharmerit North America LLC, Bethesda, Maryland
和
唑
来 膦 酸 三 项
J Med Econ. 2012 Mar 27. [Epub ahead of print]
Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid for prevention of skeletal-related events in patients with solid tumors and bone metastases in the United States ——Stopeck A, Rader M, Henry D, Danese M, Halperin M, Cong Z, Qian Y, Dansey R,
荟萃分析
脊柱骨折危险减少31%
高钙血症风险减少46%
放疗需要减少33%
不同双膦酸盐对SREs的作用
静脉滴注 静脉滴注 静脉滴注
口服 口服
帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE 均有显著疗效
唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短， 外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义
依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上 均显示出明显疗效 氯膦酸钠：对照研究较少，仅显示减少 骨折的益处；
骨转移瘤的治疗
内科治疗
地诺单抗
（denosumab）
是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂， 其特异性靶向核因子 κB 受体活化因子配体 ( receptoractivator of NF-κB ligand，RANKL) ，
抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加
骨密度
关
Clin Ther. 2012 May 10. [Epub ahead of print]
Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57
不推荐 双膦酸盐
√ √
双膦酸盐减少SREs发生风险
骨转移部位的手术需要 无明显减少
非脊柱骨折危险减少35%
脊髓压迫风险 无明显减少
对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转 移证据的患者，目前均不推荐双膦酸盐预防骨转移。
目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助 治疗
争议五：对乳腺癌患者CTIBL如何调整用药 双膦酸盐 乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起骨丢失（CTIBL） ASCO指南: 根据患者骨密度（BMD）检测结果考虑是否使用双膦酸盐
伊班膦酸钠：显示出较好控制和延缓 SRE的作用
争议一：用药时间
双膦酸盐
双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防 SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6 到18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此 临床实践中推荐用药时间可达2年。
争议二：停药指征
双膦酸盐
用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重 不良反应
内科治疗
原理
吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着 被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，
致破骨细胞功能下降 抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组
织破骨细胞的修复 诱导破骨细胞凋亡
• 双膦酸盐
作用
以及可预防和治疗骨破坏病变 可预防高钙血症 可缓解疼痛