第13章 粉体学基础

第十三章粉体学基础
第一节概述
粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及其应用的科学。

通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。

通常将小于100μm的粒子叫“粉”，大于100μm的粒子叫“粒”。

在一般情况下，粒径小于100μm 时容易产生粒子间的相互作用而流动性较差，粒径大于100μm时粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好，而且可用肉眼看得到“粒”。

组成粉体的单元粒子也可能是单体的结晶，也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，为了区别单体粒子和聚结粒子，将单体粒子叫一级粒子（primary particle），将聚结粒子叫二级粒子（second particle）。

在粉体的处理过程中由范德华力、静电力等弱结合力的作用而生成的不规则絮凝物（random floc）和由粘合剂的强结合力的作用聚集在一起的聚结物（agglomerate）都属于二级粒子。

在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm。

众所周知，物态有三种，即固体、液体、气体，液体与气体具有流动性，固体没有流动性。

但将大块儿固体粉碎成粒子群之后则①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。

因此常把“粉体”视为第四种物态来处理。

在粉体的处理过程中，即使是一种物质，如果组成粉体的每个粒子的大小及粒度分布以及粒子形状不同、粒子间孔隙中充满的气体及吸附的水分等不同，也会严重影响粒子间的相互作用力，使粉体整体的性质也发生变化，因此很难将粉体的各种性质像气体、液体那样用数学模式来描述或定义。

然而粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法，因而日益受到药学工作者的关注。

在医药产品中固体制剂约占70%～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。

涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。

多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。

第二节粉体粒子的性质
一、粒子径与粒度分布
粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。

球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规则粒子的特征长度可直接表示粒子的大小。

但通常处理的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。

对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。

根据实际应用选择适当的测定方法，求其相当径或有效径等。

（一）粒子径的表示方法
1．几何学粒子径（geometric diameter）根据几何学尺寸定义的粒子径，见图13-1。

一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。

近年来计算机的发展为几何学粒子径提供了快速、方便、准确的测定方法。

图13-1 各种直径的表示方法
(a)三轴径；(b)Feret；(c)Krummbei径；(d)Martin径；(e)Heywood径
（1）三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h，以此各表示长轴径、短轴径和厚度。

三轴径反映粒子的实际尺寸。

（2）定方向径（投影径）：常见的有以下几种：
Feret径（或Green径）：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。

Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度。

Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。

（3）Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。

（4）体积等价径（equivalent volume diameter）：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。

用库尔特计数器测得，记作DV。

粒子的体积V=(DV3/6。

2．筛分径（sieving diameter）又称细孔通过相当径。

当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA。

算术平均径（13-1）
几何平均径（13-2）
式中，a—粒子通过的粗筛网直径；b—粒子被截留的细筛网直径。

粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。

如，将某粉体的粒度表示为（-1000+900）μm 时，表明该群粒子小于1000μm，大于900μm，算术平均径为950μm。

3．有效径（effect diameter）粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径(settling velocity diameter)。

该粒径根据Stock’s方程计算所得，因此又称Stock’s径，记作DStk。

（13-3）
式中，ρp,ρl—分别表示被测粒子与液相的密度；η—液相的粘度；h—等速沉降距离；t—沉降时间。

4．比表面积等价径（equivalent specific surface diameter）与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。

采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。

这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。

（13-4）
式中，Sw—比表面积；ρ—粒子的密度；φ—粒子的性状系数，球体时φ=6，其他形状时一般情况下φ=6.5~8。

（二）粒度分布
粒度分布（particle size distribution）表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。

粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。

1．频率分布与累积分布是常用的粒度分布的表示方式。

频率分布(frequency size distribution)表示与各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分数（微分型）；累积分布（cumulative size distribution）表示小于(pass) 或大于(on) 某粒径的粒子占全粒
子群中的百分数（积分型）。

百分数的基准可用个数基准（count basis）、质量基准（mass basis）、面积基准（surface basis）、体积基准（volume basis）、长度基准（length basis）等。

测定基准不同，粒度分布曲线大不一样，因此表示粒度分布时必须注明测定基准。

不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。

在制药工业的粉体处理过程中实际应用较多的是质量和个数基准分布。

现代计算机程序先用个数基准测定粒度分布，然后利用软件处理直接转换成所需的其他基准，非常方便。

表13-1中列出用个数基准及质量基准表示的某粒子群的频率粒度分布和累积粒度分布。

频率分布与累积分布可用方块图或曲线表示，如图13-2所示。

此种形式表示粒度分布比较直观。

图13-2 用图形表示的粒度分布示意图
（a）频率分布；（b）累积分布
用筛分法测定累积分布时，以筛下粒径累计的分布叫筛下分布（undersize distribution）；以筛上粒径累积的分布叫筛上分布(oversize distribution)。

筛上累积分布函数F(x)和筛下累积分布函数R(x)与频率分布函数f(x)之间的关系式如下：
（13-5）
s匠
即（13-6）（13-7）
（三）平均粒子径
为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。

求平均值的方法有如下表13-2所示。

中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示，参见图13-2。

粒子径的测定原理不同，粒子径的测定范围也不同，表13-3列出了粒径的不同测定方法与粒径的测定范围。

1．显微镜法（microscopic method）是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何学粒径。

光学显微镜可以测定μm级的粒径，电子显微镜可以测定nm级的粒径。

测定时避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差。

主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。

2．库尔特计数法（Coulter counter method）的测定原理如图13-3所示。

将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，
当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变。

利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布。

本法测得的粒径为等体积球相当径，可以求得以个数为基准的粒度分布或以体积为基准的粒度分布。

混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可用本法测定。

图13-3 库尔特法测定原理
3．沉降法（sedimentation method）是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stock’s方程求出粒径的方法。

Stock’s方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法，如图13-4所示。

这种装置设定一定的沉降高度，在此高度范围内粒子以等速沉降（求出粒子径），并在一定时间间隔内再用吸管取样，测定粒子的浓度或沉降量，可求得粒度分布。

测得的粒度分布是以重量为基准的。

有效径的测定法还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。

图13-4 Andreasen吸管示意图
4．比表面积法（specific surface area method）是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法，但本法不能求得粒度分布。

可测定的粒度范围为100μm以下。

比表面积可用吸附法和透过法测定，具体方法参见本节三。

5．筛分法（sieving method）是粒径与粒径分布的测量中使用最早、应用最广，而且简单、快速的方法。

常用测定范围在45μm以上。

（1）筛分原理：筛分法是利用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法。

将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒级重量百分数，由此获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。

（2）筛号与筛孔尺寸：筛号常用“目”表示。

“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。

如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是25.4mm/30再减去筛绳的直径，参见图13-5。

由于所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同，因此必须注明筛孔尺寸，常用筛孔尺寸是μm。

图13-5 筛网尺寸的示意图
各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。

表13-4列出一些国家标准筛系的对照关系，我国常用的标准筛号与尺寸见表
13-5。

表13-5 国内常用标准筛
二、粒子形态
粒子的形状系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。

由于粒子的形状千差万别，描述粒子形态的术语也很多，如球形（spherical）、立方形（cubical）、片状（platy）、柱状（prismoidal）、鳞状（flaky）、粒状（granular）、棒状（rodlike）、针状（needle-like）、块状（blocky）、纤维状（fibrous）、海绵状（sponge）等。

除了球形和立方形等规则而对称的形态外，其他形状的粒子很难精确地描述，但这些大致反映了粒子形状的某些特征，因此这些术语在工程上还是广泛使用。

为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数（shape index），将立体几何各变量的关系定义为形状系数（shape factor）。

（一）形状指数
1．球形度（degree of sphericility）亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。

（13-8）
式中，Dv—粒子的球相当径（）；S—粒子的实际体表面积。

一般不规则粒子的表面积不好测定，用13-9式计算球形度更实用。

（13-9）
2．圆形度（degree of circularity）表示粒子的投影面接近于圆的程度：
（13-10）
式中，DH—Heywood径（）；L—粒子的投影周长。

（二）形状系数
将平均粒径为D，体积为Vp ，表面积为S的粒子的各种形状系数（shape factor）表示如下。

体积形状系数φv
（13-11）
显然，球体的体积形状系数为π/6，立方体的体积形状系数为1。

表面积形状系数φs
（13-12）
球体的表面积形状系数为π，立方体的表面积形状系数为6。

比表面积形状系数φ比表面积形状系数用表面积形状系数与体积形状系数之比表示。

（13-13）
球体的φ=6，立方体的φ=6。

某粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在6~8范围内。

三、粒子的比表面积
（一）比表面积的表示方法
粒子的比表面积（specific surface area）的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。

1．体积比表面积是单位体积粉体的表面积，Sv，cm2/cm3。

（13-14）
式中，s—粉体粒子的总表面积；v—粉体粒子的体积；d—粒径；n—粒子总个数。

2．重量比表面积是单位重量粉体的表面积，Sm，cm2/g。

（13-15）
式中，w—粉体的总重量；ρ—粉体的粒密度；其他同式（13-14）。

比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。

可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。

比表面积不仅对粉体性质，而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。

（二）比表面积的测定方法
直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法和气体透过法。

1．气体吸附法（gas adsorption method）具有较大比表面积的粉体是气体或液体的良好吸附剂。

在一定温度下1g粉体所吸附的气体体积（cm3）对气体压力绘图可得吸附等温线。

被吸附在粉体表面的气体在低压下形成单分子层，在高压下形成多分子层。

如果已知一个气体分子的断面积A，形成单分子层的吸附量Vm，可用式13-16计算该粉体的比表面积Sw。

吸附实验的常用气体为氮气，在氮气沸点-196℃下，氮气的断面积A=0.162nm2/mol。

（13-16）
式13-16中的Vm可通过BET（Brunauer，Emmett，Teller）公式计算：
（13-17）
式中，V—在p压力下1 g粉体吸附气体的量，cm3/g；C—表示第一层吸附热和液化热的差值的常数；p0—实验室温度下吸附气体饱和蒸气压，Pa，为常数。

在一定实验温度下测定一系列p对V的数值，p/V（p0-p）对p/p0绘图，可得直线，由直线的斜率与截距求得Vm。

2．气体透过法（gas permeability method）是气体通过粉体层时，由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小（或粒子大小）的影响。

粉体层的比表面积Sw与气体流量、阻力、粘度等关系可用Kozeny-Carman 公式表示如式（13-18）：
（13-18）
式中，ρ—粒子密度；η—气体的粘度；ε—粉体层的空隙率；A—粉体层断面积；△P—粉体层压力差（阻力）；Q—t时间内通过粉体层的气体流量。

气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测（见图13-6），因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。

þ嘱3-6
图13-6 粉体层内气体透过示意图以及颗粒外部接触表面（粗线部）
此外还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。

第三节粉体的密度与空隙率
一、粉体的密度
（一）粉体密度的概念
粉体的密度系指单位体积粉体的质量。

由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。

粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。

各种密度的定义如下：
1．真密度（true density）ρt 是指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度，即ρt=W/Vt，如图13-7（a）中的斜线部分所示。

图13-7 根据粉体密度的定义测定粉体体积的方法
（a）真密度(除去所有内外空隙的斜线部位)；（b）颗粒密度(除去开口孔C,但包括开口细孔A与封闭细孔B)；（c）粉体松密度(所有粉体层体积，包括颗粒间和颗粒内空隙)
2．颗粒密度（granule density）ρg 是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度，即ρg=W/Vg，如图13-7（b）所示。

颗粒内存在的细孔径小于10μm时水银不能渗入，因此往往采用水银置换法测定颗粒密度。

3．松密度（bulk density）ρb 是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度，即ρb=W/V，如图13-7（c）所示。

填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称振实密度（tap density）ρbt。

若颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt=ρg；几种密度的大小顺序在一般情况下为ρt ≥ρg＞ρbt≥ρb。

常见物质的真密度参见表13-6。

表13-6 常见物质的真密度
（二）粉体密度的测定方法
1．真密度与颗粒密度的测定本测定中实质性问题是如何准确测定粉体的真体积和颗粒体积的问题。

常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法。

（1）液浸法（liquid immersion method）：求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易润湿粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，采用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积。

图13-8 比重瓶
用比重瓶（pycnometer）（如图13-8）测量真密度的步骤如下：①称空比重瓶质量m0，然后加入约为瓶容量1/3的试样，称其合重mS；②加部分浸液约至瓶体积的2/3处，减压脱气约30min，真空度为2kPa；③继续加满浸液，加盖、擦干，称出（瓶+试样+液）重maL；④称比重瓶单加满浸液的质量mL，可按下式计算颗粒真密度ρt：（13-19）
式中，ρl—浸液密度。

如果粉体为非多孔性物质时，用水银、水或苯等液体置换法测得的真密度比较准确。

如粉体为多孔性物质，而且浸液难于渗入细孔深处时，则所测得真密度容易产生偏差。

当测定颗粒密度时，方法同上，但采用的液体不同。

使用的液体应为与颗粒的接触角大，难于浸入开口细孔的液体，如水银或水。

计算时用ρg代替ρt。

（2）压力比较法：根据Boyle的气体定理建立起来的方法。

测定时采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品的破坏（如润湿或溶解）。

本法常用于药品、食品等复杂有机物的测定。

测定原理如图13-9所示，A、B分别为装有气密活塞、等体积的密闭室，若B室不装试样，关闭排气阀与连接阀，则两室活塞从①移至②时，两室压力相同，由P0→P1；当B室装入试样后，重复同一操作，若B室活塞移至③时，两室压力P1相等，则②与③之间体积等于试样的体积。

除上述方法外，还有气体透过法、重液分离法、密度梯度法以及沉降法等。

图13-9 空气置换法测定真密度的原理
1.排气阀；
2.固定件；
3.比较用活塞；
4.测定用活塞；
5.样品杯；
6.粉体样品；
7.连接阀；
8.压差计
2．松密度与振实密度的测定将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等影响粉体体积。

将粉体装填于测量容器时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度。

振实密度随振荡（tapping）次数而发生变化，最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。

二、空隙率
空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。

由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空隙率分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率、总空隙率等。

颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内部空隙体积（V内）与颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。

根据定义，颗粒内空隙率ε内=V内/（Vt+V内）；颗粒间空隙率ε间=V间/V；总空隙率ε总=（V内+V间）/V。

也可以通过相应的密度计算求得，如式13-20，13-21，13-22表示。

（13-20）
（13-21）
（13-22）
空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等，可参阅有关文献及说明书。

第四节粉体的流动性与充填性
一、粉体的流动性
粉体的流动性（flowability）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。

然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。

粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同，表13-7列出了流动形式与相应流动性的评价方法。

欲测粉体的流动性时最好采用与处理过程相适应的方法，本节介绍常用的几种方法。

（一）粉体流动性的评价与测定方法
1．休止角（angle of repose）粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。

休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。

常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等，如图13-10所示。

休止角不仅可以直接测定，而且可以测定粉体层的高度和圆盘半径后计算而得。

即tanθ=高度/半径。

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。

þ嘱3-10
图13-10 休止角的测定方法
休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中流动性的需求。

粘性粉体（sticky powder）或粒径小于100～200μm的粉体粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大。

值得注意的是，测量方法不同所得数据有所不同，重现性差，所以不能把它看作粉体的一个物理常数。

2．流出速度（flow velocity）是将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述，测定装置如图13-11所示。

如果粉体的流动性很差而不能流出时加入100μm的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量（w%），以表示流动性。

加入量越多流动性越差。

图13-11 粉体的流动性试验装置（JIS Z2502）
3．压缩度（compressibility）将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法（tapping method）使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算最松密度ρ0与最紧密度ρf；根据公式13-23计算压缩度C。

（13-23）
压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。

压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，当C值达到40%~50%时粉体很难从容器中自动流出。

（二）粉体流动性的影响因素与改善方法
粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。

为了减弱这些力的作用采取以下措施。

1．增大粒子大小对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。

2．粒子形态及表面粗糙度球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力。

3．含湿量由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力。

4．加入助流剂的影响在粉体中加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂时可大大改善粉体的流动性。

主要是因为微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等，但过多的助流剂反而增加阻力。

二、粉体的充填性
（一）粉体充填性的表示方法
充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。

充填性的常用表示方法由表13-8列出。

注：W：粉体重量，V：粉体的总体积，Vt：粉体的真体积。

松密度与空隙率反映粉体的充填状态，紧密充填时密度大，空隙率小。

（二）颗粒的排列模型
颗粒的装填方式影响粉体的体积与空隙率。

粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。

图13-12是由Graton研究的著名的Graton-Fraser模型，表13-9列出不同排列方式的一些参数。

图13-12 Graton-Fraser模型（等大球形粒子的排列图）
表13-9 等大小球形粒子在规则充填时一些参数。