药剂学课件--微型包囊课件

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药剂学课件--微型包囊课件
2、半合成高分子材料
⑴羧甲基纤维素钠：常与明胶配合作复合囊材， 配比 CMC-Na(1-5g/L)：明胶（30g/L） = 2 ：1
⑵甲基纤维素： 用量为10-30g/L，亦可与明胶、 CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。
⑶乙基纤维素：遇强酸易水解，不适宜强酸性物质。 ⑷纤维醋法酯：可单独使用（30g/L左右）或与明胶配合。 ⑸羟丙甲纤维素：能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定。
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2.单凝聚法的工艺流程
•？
•加量为总体 积的3倍
•胶联 剂
•凝聚 剂
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单凝聚法: 3、成囊条件
•透明区
•⑴凝聚系统的组成 • • 用三元相图来寻找成囊 系统产生凝聚的组成范围。
•明胶10% •硫酸钠10%
•水80%
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物理化学法（二）复凝聚法
使用带相反电荷的两种高分子材料作为 复合囊材，在一定条件下胶联且与囊心物 凝聚成囊的方法。 复凝聚法是经典的微囊化法， 适合于难溶性药物的微囊化。
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•物理化学法（二）复凝聚法
1、 原理：将溶液pH调至明胶的等电点以下使之
带正电荷（pH4-5)，阿拉伯胶仍带负电，由于 电荷互相吸引胶联成正负离子的络合物，溶解度 降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛固化即得。
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•复凝聚法 2.复凝聚法的复合材料
明胶与阿拉伯胶（或CMC-Na或CAP等多糖） 白蛋白与阿拉伯胶 海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖） 海藻酸与白蛋白
戊二醛：（非碱性条件）中性介质中使用，通过希夫反应使明胶分子 互相交联固化。
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单凝聚法: 4、影响成囊的因素
⑴凝聚剂的种类和pH值 ①凝聚剂的种类 a.非电解质（醇类）： 碳链愈长愈易凝聚。 b.电解质：阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘
3-5
6
硫酸钠（与pH无关）
3-6
8-12 2-12 2，6-12 2-12
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•单凝聚法: 4.影响成囊的因素
⑵药物的性质
药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够。
⑶ 增塑剂的影响
加入增塑剂使微囊可塑性和分散性好，不粘连。 常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油
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•3、合成高分子囊材
(1) 生物不降解囊材 ①不受pH值影响：聚酰胺、硅橡胶等。 ②在一定pH条件下溶解： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)
(2)可生物降解囊材 聚碳酸酯、聚氨基酸、 聚乳酸（PLA）、 聚羟基乙酸（PGA）、 聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGA） 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。
如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。 但不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊（因药物既不能混悬 于水相又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊）。
如双炔失碳酯加入司盘20，增加其亲水性，使其成囊。成囊时 系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相；
微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强则易被微囊化。 （可由界面张力说明） 。
•一定pH下溶解••聚聚丙乙烯烯酸醇树(PV脂A)
•聚乳酸（PLA）
•聚羟基乙酸（PGA） •可生物降解 •聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物（PLGA）
•聚碳酸酯
•聚氨基酸
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•1、天然高分子囊材
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 ⑴明胶 制备用量 20～100g/L。
例如：A型明胶制备囊时，通常保持溶液的pH在3.2～3.8之间，才 能得到好的球型。因为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可 吸附较多的水分子，降低凝聚相与水相间的界面张力，凝聚囊的 流动性可以得到改善，以利形成球形。
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单凝聚法 3、成囊条件
⑸固化 常用固化剂： 甲醛：（碱性条件）通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化， 最佳pH为8-9。胶联不足微囊易粘连，胶联过度则脆性过大。
•单凝聚区 •胶凝区
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单凝聚法: 3、成囊条件
⑵明胶溶液的浓度和温度
增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。 同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。 明胶单凝聚时的温度不同，微囊中药物的收率、粒径大小和分布均不同。 （见下表）
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•天然
•明胶 •阿拉伯胶 •海藻酸钠 •壳聚糖
•羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
• 囊材
•半合成
•甲基纤维素(MC) •乙基纤维素(EC)
•（高分子材料）
•羟丙甲纤维素(HPMC) •醋酸纤维素酞酸酯(CAP)
•生物不降解
•不受pH影响
•聚酰胺、 •硅橡胶
•合成
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一、概念
n 微球 (microspheres)： 药物溶解（或)分散在高分子材料基质中，
形成骨架型微小的球状实体 。 n 微囊微球外观：呈粒状或圆球形，
一般直径在 5-400μm之间。 n 粒径在微米级:微囊、微球；（微粒） n 粒径在纳米级：纳米囊、纳米球。（纳米粒）
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二、研究进展
微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型 无缝胶囊，是近几十年来发展起来的一种新技术。
微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，20世纪 60年代初开始用于药物包裹。目前，国内外有数十种 药 物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一 种 新型技术。
药剂学课件--微型包囊课 件
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2020/12/17
药剂学课件--微型包囊课件
第一节 概述
•一、概念 • 微型包囊：( microcapsules) • 利用天然或合成的高分子材料 (囊材)作囊膜壁壳， 将固体或液态药物(囊芯物)包裹而成的微型胶囊(简称 微囊) 。 • 制备微型包囊技术——微囊化( microencapsulation)
加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。 酸法明胶（A型）的等电点：7-9； 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 ⑵阿拉伯胶 制备用量为 20～100g/L， 常与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合材料。 ⑶海藻酸钠 常用CaCl2固化成囊；
可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。 ⑷壳聚糖 生物降解性和成膜性优良。
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•
第三节 微囊的制备方法
•物理化学 法
•微囊化的方法
•物理机械 法
•单凝聚法 • 复凝聚法 • 溶剂-非溶剂法 • 改变温度法 • 液中干燥法
• 喷雾干燥法 • 空气悬浮法 • 喷雾凝结法 • 多孔离心法 • 锅包衣法
•化学法
•界面缩聚法 •辐射化学法
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物理化学法(单凝聚法)
1、原理： n 明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，分子间形成
氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形 成微囊。 n 凝聚是可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀 释），可发生解凝聚，微囊消失。 利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微囊 形状。 n 可包裹水不溶性固体颗粒或液体。
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•3、复凝聚法的工艺流程
•调pH4-4.5使明胶带正 电
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复凝聚法 4.成囊的必要条件：
⑴两种相关聚合物离子的电荷截然相反。 如明胶带正电荷，阿拉伯胶带负电荷。
⑵控制包囊条件。 例如改变pH值、改变温度、稀释， 使两种聚合物相互作用。
明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布 温度（℃) 40 45 50 55 60 产率（%） 74 95 63 72 58 粒径5.5um率（%） 37.4 33 65 ＜2um ＜2um
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单凝聚法: 3、成囊条件
⑶药物及凝聚相的性质 单凝聚法在水性介质中成囊；所以要求药物： 难溶于水，否则只存在于水相，不能混悬于凝聚相中成囊。
•混合
A药微囊化+B药微囊化+…+附加剂
•微囊化
注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，
则生成无囊心物的空囊。
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二、囊材(coating material)
用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。 对囊材的一般要求： ①性质稳定；②有适宜的释药速度；③无毒、无刺激； ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ⑤有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物； ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。
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•微囊化的方法
•一、物理化学法（相分离法）
• 在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出。
• 囊心物分散→囊材的加入→囊材的沉积→囊材的固化
•囊
•囊心物
材
•机
械
搅
拌
•囊材丰富相
•改
•胶
变
联
条
固
件
化
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微囊化的方法（物理化学法）
（油类、脂溶性维生素等）
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三、微囊化的特点
5、减少复方药物的配伍变化（阿司匹林与扑尔敏配伍) 6、缓释或控释药物（吲哚美辛缓释微囊等） 7、使药物浓集于靶区（肺靶向汉防己甲素微囊） 8、可将活细胞或生物活性物质包囊（破伤风类毒素）
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• 第二节 微囊的组成
一、 囊芯物(core material) 药物： 液体（溶液、乳状液或混悬液）、固体 附加剂: n 稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量 n 阻滞剂、促进剂：控制释放速率 n 增塑剂：改善囊膜可塑性
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囊心物的混合方式
主药+附加剂
主药微囊化+附加剂 A药+B药+….. +附加剂
化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。
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•②成囊的pH•
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
凝聚剂的种类 甲醇 乙醇
明胶分子量（万） 3-5 3
pH 6-8 6-10
4-5
6-8
6
异丙醇
3-5
8 4-12
6
叔丁醇
3-5
8-12 8-12
6
三氧六环
此外，微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、 印刷、印染、照相及日用品工业等方面。
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二、研究进展
微囊化技术的进展：
n 第一阶段：主要用于掩盖药物的不良气味或口味，提 高药物的稳定性等方面，粒径一般为5-2000μm。
n 第二阶段：主要用于控制药物释放， 粒径减小到1-250μm，
（一）单凝聚法(simple coacervation) 以一种高分子材料作为囊材（如明胶），将囊心物
分散到水溶液中，然后加入凝聚剂以降低高分子材料的 溶解度而凝聚成囊的方法。
凝聚剂：强亲水性 电解质（Na2SO4水溶液等） 非电解质（乙醇丙酮等）
囊心物必须不溶于水或凝聚剂中。
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•γLN 应尽量小，使凝聚相形成小球状液滴。如CAP单凝聚时的升 温和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。
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单凝聚法: 3、成囊条件
⑷凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力
为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性, 使凝聚囊易于分散呈小球。
增加流动性的方法： 降低凝聚囊--水相间的界面张力。
n 第三阶段：主要是靶向给药的纳米囊， 粒径为1-1000nm。
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三、微囊化的特点
1、掩盖药物的不良气味及口味（鱼肝油、大蒜素等） 2、提高药物稳定性（β-胡萝卜素、薄荷脑等） 3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激
（尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等） 4、使液体药物固化便于应用和贮存
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•γL
N
γCL—药物与水相的界面张力
γCN—药物与凝聚相的界面张力
γLN—水相与凝聚相的界面张力
θ—接触角
•体系平衡时的关系： γCL =γCN +γLNcosθ
•凝聚相完全铺展在药物界面上的条件：
•
θ=0° 即 γCL =γCN 可凝聚成囊。（药物表面粗糙并升温。可降低）