抗过敏药和抗溃疡药

分在肝脏被代谢，其代谢物去羧乙氧基氯雷
他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是强效
H1-受体拮抗剂。
Cl
Cl
N
N
N
N
H
O
O
C H3
6、哌啶类
将哌嗪类药物结构中氮原子以碳原子 替代，则得到哌啶类抗组胺药物，此类 为非镇静类H1-受体拮抗剂的主要结构类 型，其代表药物为咪唑斯汀。
N N
N
C H3 NH
二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
第三步
第二步 第一步
HCl H+ K+ Cl-
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach
His G
底 边膜
药物 作用部位
奥美拉唑
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
（Antiulcer Drugs）
消化性溃疡是常见和多发的疾病 之一。曾有人估计在一般人口中，约 有5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠溃疡。
006
1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2、治愈率高（现已达90%）
3、防止复发和并发症
4、免除药物的副反应 5、价廉易得
009
该药服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作 用持久 。抗组胺作用较强，用量少，副作用 小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎， 皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎， 枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的 过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 常用剂型为片剂和注射液。
5、三环类
将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类化
1968
1970
1972
1974
1976
1978
I 期临床 西咪替丁 Cimetidine
英国上市 美国上市
西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手 术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治 疗上的“泰胃美”革命。
刚上市时 20美元100粒 药学史上
第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
However,the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
H N
N
保留部分
改变部分
NH2
组胺
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
受体结合点
H N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
拮抗受体
H
N
NH2
N
N H
NH2
在最初四年研究得到的200多个组胺衍生 物中，发现了有抗H2受体作用的N 胍基组胺， 证实了原设想。
H N
N
4碳链
甲基硫脲
S
N
N
组胺的研究（三）：
1964年，Black和Parsons博士运用类比分 析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实
验方法。这项工作的意义在于：有希望 研制出一种能在临床上使用的新型生物 活性化合物；至少为研究组胺生理上的 作用提供了更有价值的科学工具。研究
刚开始，就惊喜地发现组胺的抑制是一 种选择性生理控制胃酸分泌的合理方法， 能有效地治疗胃溃疡。
断其在体内的作用就具有抗变态反应的 药理活性。
H1-受体拮抗剂结构类型：
氨基醚类 乙二胺类 哌嗪类 丙胺类 三环类 哌啶类
1、氨基醚类
盐酸苯海拉明
CH3
O
N CH3
,HCl
化学名为N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基） 乙胺盐酸盐
药理作用：
生抗组本胺品作能用竞，争中性枢阻抑断制组作胺用H1显受著体。而有产 镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气 管平滑肌痉挛。
四．抗微生物药物
长期以来，医学界认为，胃内几 乎是无菌的。
自1982年发现幽门寄生的螺杆菌 后，找到了一个直接或间接地成为大 多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，
根除该菌可治疗消化性溃疡。
贲门 幽门
胃窦部
020
胃底部 胃体部
移行部
021
一、组胺（H2）受体拮抗剂
在40年代，人们就知道内源性组胺涉 及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。
然而，在700个病例中，观察到肾 损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运 行的粒细胞数量的减少和病人感染）， 尽管药后可以恢复，试验被迫终止。
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲 基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替 丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合 临床的要求。
抗过敏药和抗溃疡药
（Antiallergic and Antiulcer Drugs）
第一节 组胺及组胺受体
（Histamine and Its Receptors）
组胺（Histamine）是一种内源性的 生物活性物质，可参与多种复杂的生理 过程，组胺的化学名为4(5)－(2－氨乙基) 咪唑 。
合物的两个芳环通过一个或二个原子相
连则构成三环系统，其结构基本上保持
了H1-受体拮抗剂的特征，因此仍具有抗
过敏活性 。
Cl
代表药物：氯雷他定
N
N
O
O
C H3
氯雷他定对受体选择性强，故没有抗胆
碱能活性和中枢神经系统抑制作用，口服起
效快，作用持久，适用于减轻过敏性鼻炎的
症状，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。大部
临床上主要用于荨麻疹、过敏性鼻 炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜等变态性疾 病。由于兼有镇静和镇吐作用，故常用 于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车等 症。
2、二胺类
将氨基醚类结构中的氧用氮取代便得乙二 胺类H1-受体拮抗剂，此类药物的代表为盐 酸曲吡那敏 。
N
N
C H3 N
C H3 .H Cl
3、哌嗪类
把乙二胺类药物的两个氮原子再用一个
要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂 量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使 其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天 约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断 分泌的盐酸以保持所需pH值。
碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁：腹泻 氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收
组胺的研究（二）：
1948年Folkow、Haeger和Kahlson等 在研究抗组胺药物对动物不同器官的组 胺受体作用后，提出在体内也许有两种 对组胺敏感的受体，其中一种能被苯海 拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H1 受体；另一种则不能专一性地被这些抗 组胺药所阻断，则称为非H1受体，也就 是现在所讲的H2受体。
1964年，以药物学家Black博士为首的研究小 组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足 的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。
总的原则：
由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一 受体，且与组胺受体的结合力应大于组 胺，但又不能激活受体使其产生生理作 用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某 些特征，即应保留组胺分子中一些可能 对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有 利于为组胺受体所识别，包括可能有助 于键合的化学基团。但在结构上不完全 与组胺相似。
N
N
O
F
组胺H1受体拮剂的立体化学
大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常 相似的二苯甲基结构，通常产生手性分子。 由于二苯基结构在与H1受体相互作用时具 有非常重要的作用，从而使得不同对映异 构体之间产生不同的生物活性。
x
31
R
4
烷氨胺烃基链羮
2
x
x
31
R
4
烷氨胺烃基链羮
2
x
N CH3
第三节 抗溃疡药
防御因子
粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制
010
攻击因子
盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌
粘膜的损伤
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
粘膜保护药
一．抗酸药
013
抗酸药的特点：
抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是 三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸 钙。
N O
杂环
NO2
S
N
N
H
H
四原子链
咪基基团
H
N
N
N
N
S
N
N
H
H
N
NO2
O
S
N
N
H
H
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡， 术后溃疡，返流性食管炎等。
较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠 溃疡疗效高，有速效和长效的特点。
其副作用较西咪替丁小，无抗 雄性激素的副作用。
与其它药物的相互作用也较小。 临床应用中发现中断用药后复 发率高，需维持治疗。
H
H
把侧链增长为四碳原子，链端换为硷性较 弱的甲基硫脲。拮抗作用较N 胍基组胺强100 倍，且选择性好。可惜口服无效。
S
(CH2)nNH
NHR
NH
N
SK&F 851 SK&F 91863 布立马胺
n=3 R=H n =4 R = H n = 4 R = Me
对布立马胺的评价：
在鼠、猫、狗体内，布立马胺对刺激胃 酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉 注射给药，有抗组胺引起的胃酸分泌作 用，因此认为布立马胺在动物和人体中 具有同样的作用。布立马胺最大的缺点 是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足 够高的选择性，但它仍缺乏作为一个药 物所应有的拮抗强度。
H
H
N
S
N
N
N
S
H
将Burimamide侧链中的一个次甲基换 成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子 链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲 基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。
甲硫米特是在布立马胺结构的基础 上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌 的作用比布立马胺大10倍，是一个有效 的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。
第二节 抗过敏药
（Antiallergic Drugs）
宫、支组气胺管作等用器于官H1的-受平体滑，肌引收起缩肠，道严、重子
时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。
另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁
渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变 态 致反变应态的反发应生 性。 疾组 病胺 的主H1要-受原体因的之兴一奋，是阻导
研究获得成功，西咪替丁成为 第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 1976年在英国率先上市。
商品名 甲氰咪呱 泰胃美 Tagament
西咪替丁 Cimetidine
H
H
N
N
N
S
N NH
N
H
H
N
N
N
S
N NH
N
项目启动 1964
1966
咪丁硫脲 Burimamide
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
乙基环合起来，就得哌嗪类抗组胺药物。
如盐酸西替利嗪（Cetirizine
Hydrochloride）
O
Cl
O
N
OH
N '2H C l
盐酸西替利嗪：
可选择性作用于H1-受体，作用强而 持久。由于分子中存在的羧基易离子化， 不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统 的量极少，故基本上无镇静性作用，因 而属于非镇静类H1-受体拮抗剂，为临床 常用的抗过敏药。
H
组胺
N
Histamine
N
NH2
组胺的研究（一）：
早在1920年以前，人们发现在狗身上注射 组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是 胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃 酸分泌的生理过程。
早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎 症过程中所出现的症状相类似，和创伤及 过敏反应引起的休克症状相类似。当时普 遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这 一研究促进了四十年代对抗组胺药物的研 究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病， 不能抑制动物的胃酸分泌。
4、丙胺类
代表药物：马来酸氯苯那敏
H3 C C H3 N
O
N
*
H
.
O H
O H
H
O C l
特点：
马来酸氯苯那敏结构中含有一个手性中心， 存在一对光学异构体。其（S）-(+)-对映异构 体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较 小。（R）-(-)-对映异构体的活性仅为消旋体 的1/90。临床使用其消旋体 。
NH2
NH2
HN
N
N
NH
组胺的生物活性作用
受体
组
织
H1
肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌
毛细血管
大脑
H2
胃
导气管和血管平滑肌
心脏
免疫活性细胞
H3
脑
肺
作用
收缩 松弛 失眠（唤醒）
酸分泌 松弛 正性变时和变力 抑制细胞功能 抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放 以及神经元的收缩
组胺能神经的生理生化通路
015
抗胆碱能药物的特点：
抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递） 能减少胃酸的产生。
也阻碍了乙酰胆碱对其它受体上的作用， 引起类似于口干、沁尿系统停滞和视觉 模糊等副作用；
其次，抗胆碱能药物大多为季铵盐类结 构，口服很难吸收，以致病人不能吸收 到有效的剂量。
三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝
018