中药单体及有效部位研发思路

2．候选化合物：重要性逊于先导化合物， 候选化合物：重要性逊于先导化合物， 有成药的可能性， 有成药的可能性，也有通过修饰成药的空 间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质， 甚至修饰成新的拥有知识产权物质， 如某些黄酮苷是已知化合物， 如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基 修饰，又如联苯双酯（bifendate）。 修饰，又如联苯双酯（bifendate）。
（四） 注意问题
1. 药材原料是关键：药典一药有多种植物， 药材原料是关键：药典一药有多种植物， 研制单味药应选同一产地的一种植物， 研制单味药应选同一产地的一种植物，复方 中单味药有效部位应本此原则。 中单味药有效部位应本此原则。药材炮制中 问题很多， 如铅、 超标， 问题很多 ， 如铅 、 砷 、 镉 、 SO2 超标 ， 能不 炮制就不炮制。 根据原料资源量决定GAP。 炮制就不炮制。应根据原料资源量决定 。
（三）
技术要求
1．有效部位所含化合物要含有多少？这是有 ．有效部位所含化合物要含有多少？ 争议的问题，应视情况而定。 争议的问题，应视情况而定。 2．传统中药或法定药物应从宽要求，不应要 ．传统中药或法定药物应从宽要求， 求大白鼠和长毒。 求大白鼠和长毒。 3．增加禁忌症或慎用疾病。 ．增加禁忌症或慎用疾病。 测定较好。 4.有效部位以HPLC测定较好。 有效部位以 测定较好
千层塔植物中分离，治疗老年痴呆症。 千层塔植物中分离，治疗老年痴呆症。
青蒿素是从青蒿中提取分离的具有过氧化结构的倍 半萜类化合物。该化合物虽具有抗疟活性， 半萜类化合物。该化合物虽具有抗疟活性，但由于在 水和油中的溶解度不好而影响疗效。于是对该化合物 水和油中的溶解度不好而影响疗效。 进行结构修饰，将分子中的羰基还原成羟基， 进行结构修饰，将分子中的羰基还原成羟基，再制成 水溶性的青蒿琥珀单酯钠和油溶性的蒿甲醚。 水溶性的青蒿琥珀单酯钠和油溶性的蒿甲醚。这两个 衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、 衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、便于临床应 用的特点，已工业化生产多年。 用的特点，已工业化生产多年。
例1：喜树碱（camptothecine） → 10羟基喜树碱 → ：喜树碱（ ） 羟基喜树碱 Irinotecan → Topotecan
R
N N
O
R=H R = OH OH O
O
camptothecine
喜树碱（ 喜树碱（camptothecin, CPT, 1）是从我国内地特有的 ） 珙桐科旱莲植物喜树（ 珙桐科旱莲植物喜树（camptotheca acuminata Decne） ） 的皮、果实中提取得到的一类色氨酸-萜烯生物碱类抗 的皮、果实中提取得到的一类色氨酸 萜烯生物碱类抗 癌药物。它对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效。 癌药物。它对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效。研究 表明喜树碱及其衍生物可通过作用于DNA拓扑异构酶 拓扑异构酶I 表明喜树碱及其衍生物可通过作用于 拓扑异构酶 (DNA topoisomerase I) 来抑制 来抑制DNA复制、转录和有丝 复制、 复制 分裂。 分裂。
双氢青蒿素（ 双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗疟活性强 ） 于青蒿素（ ），但水溶性低 于青蒿素（Artemisinin），但水溶性低，不利于注射 ），但水溶性低， 应用，将其制成青蒿琥酯（Artesunate），利用琥珀酸 应用，将其制成青蒿琥酯（ ），利用琥珀酸 ）， 具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯， 具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯， 另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性， 另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以 制成注射剂，而且还提高了生物利用度。 制成注射剂，而且还提高了生物利用度。
（二） 药用单体的研发思路
1． 一般思路
建立提取物库，分传统中药库、民族药库、 （ 1 ） 建立提取物库， 分传统中药库、民族药库、 民 间药库、无使用背景生物库， 间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物 库机率较大。 库机率较大。 筛选：大通量筛选（适用大的研发机构） （ 2 ）筛选： 大通量筛选（ 适用大的研发机构）， 针 对某一疾病建立筛选模型（ 对某一疾病建立筛选模型（适用中小企业或课题 组）。 筛选模型： HIV-RT酶 （ 3 ） 筛选模型 ：酶 （ 如 HIV-RT酶 、 肝 、 心） 、 细胞 如肿瘤） 组织（如血管条、子宫条） （如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠 等实验动物。 等实验动物。 药理和毒理研究。 （4）药理和毒理研究。 申请专利。 （5）申请专利。 （6）申报药物。 ）申报药物。
（二） 有效部位研发思路
1．用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的 ．用有效部位单独成药： 血塞通。 血塞通。 2．用有效部位组成复方，根据古方或验方组 ．用有效部位组成复方， 成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。 成复方。 据我提出的多靶作用机理组成复方。 有效复方的二次开发。 有效复方的二次开发。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物 质专利单体的新复方，使复方有专利。 质专利单体的新复方，使复方有专利。
多采用西医哲学思想研究天然药物西医多强调外因的作用中医强调治本或者标本兼治因此研究天然药物活性成分时如果选用的是体现西医哲学思想的活性筛选模型用作阳性对照的又是那些符合西医对症治疗的观点作用剧烈的西药时则天然药物活性成分的研究结果常常令人失望
中药单体及有效部位新药研发 的思路、 的思路、技术要求及有关问题
O + O Cl N
H3CO + HO
OCH3
N
OCH3
OCH3
OCH3
berberine
palmatine 掌叶防已碱
3. 重大疾病与常见病、多发病药物 重大疾病与常见病、
（三） 技术要求
1． 化合物的纯度最好在 ． 化合物的纯度最好在99%以上 （ 应按 以上（ 要求） 以上 应按SFDA要求 ） 要求 ，杂质的结构要基本清楚并证明无害。 杂质的结构要基本清楚并证明无害。 2．手性化合物要拆分， 并经药理和毒理证明，二者相 ．手性化合物要拆分，并经药理和毒理证明， 同或相似后，可用消旋体。 同或相似后，可用消旋体。 3．重金属不超标。 ．重金属不超标。 4．微生物指标达标。 ．微生物指标达标。 5．制剂要方便使用。 ．制剂要方便使用。
2．创新药物思路 （1）发现先导化合物，认真研究作用机理， 发现先导化合物，认真研究作用机理， 组织有活力的专家扩大战果， 坚持不懈， 组织有活力的专家扩大战果 ， 坚持不懈 ， 不断申请专利保护， 我国这方面教训较多。 不断申请专利保护 ， 我国这方面教训较多 。 （2）提升候选化合物至先导化合物和药物 也有潜力。 也有潜力。
喜树碱类抗癌药物有许多优点，如高效低毒、抗肿 喜树碱 瘤谱广、副作用小，安全可靠，与其它抗肿瘤药物无 交叉耐药性等。目前已应用于临床和正在进行临床试 验的喜树碱 喜树碱类药物主要有10-羟基喜树碱 羟基喜树碱（10喜树碱 羟基喜树碱 hydroxycamptothecin, HCPT, 2）、拓扑替康（Topotecan, 3）、伊诺替康(Irinotecan, 4)、9-氨基喜树碱 喜树碱(IDEL-132, 喜树碱 5)、Lurtotecan (6)、9-硝基喜树碱 喜树碱(Rubitecan,7)、 喜树碱 Silatecans(8)、CKD-602（9）、SN-38(10) 等。
一、广义中药（传统中药、民族药、 广义中药（传统中药、民族药、 民间药） 民间药）单体的研发
(一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物 天然药物单体（ ） 或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的 或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体， 重要程度，可分为三类： 重要程度，可分为三类： 先导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用， 1.先导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某 些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。 些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但 是它通过合成（ 合成难度中等） 是它通过合成 （ 手性碳 ≤ 2 ， 合成难度中等 ） 、 结构修饰与简化形成 一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。 一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。
3. 溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明） 正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。 4. 总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含 总生物碱：有时可用总碱， 量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜 如附子， 生物碱的千分之一，应控制后者含量。 生物碱的千分之一，应控制后者含量。 5. 经各种柱层析得有效部位。 经各种柱层析得有效部位。 超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。 6. 超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。
二、广义中药有效部位的研发
广义中药有效部位： （一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历 史或药效成分组研发有效部位。 史或药效成分组研发有效部位。
1. 总提取物：如人参、大蒜。药用乙醇提取物即可，不必分有效 总提取物：如人参、大蒜。药用乙醇提取物即可， 部位。研究认为三七和人参皂苷，不认为非皂苷部位为无效成分， 部位。研究认为三七和人参皂苷，不认为非皂苷部位为无效成分， 最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理） 2. 总提取物简单分离 （ 如大孔树脂 ， 可药用且经处理 ） 即得有 效部位，如黄芪提取物芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。
2.只单纯进行化学研究满足于发现一些新化合物发
例2：青蒿素（arteannuin） → 二氢青蒿素 →蒿甲醚或蒿酯钠 青蒿素（arteannuin） 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（ 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美） 双过氧化合物（ 双过氧化合物（日）
H O O H O O
NH2 H N O
arteannuin
huperzine A
有些先导化合物如石杉碱甲（ A） 有些先导化合物如石杉碱甲（huperzine A）也有较小的修饰空 间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。 有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。
3．生物活性化合物：对疾病的某一靶点 生物活性化合物： 如酶、细胞、 如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器 官或行为模型，显示了一定作用， 官或行为模型，显示了一定作用，不优 于对照药物。 于对照药物。但如化合物较对照药物易 得（如资源丰富），也可用作药物或功 如资源丰富），也可用作药物或功 ）， 能食品。 能食品。
临床使用中也发现喜树碱 喜树碱的毒副作用较大，易出现 喜树碱 呕吐、腹泻、骨髓抑制等副作用。因此寻找毒副作用 小、抗癌谱广的喜树碱 喜树碱类似物的研究倍受人们的关注。 喜树碱 日本、美国、英国和加拿大等国家投入大量的人力、 物力进行喜树碱 喜树碱类似物的研究和开发。人们以喜树碱 喜树碱 喜树碱 为原料，通过半合成的方法得到喜树碱 喜树碱类似物已达数 喜树碱 百种，并从中筛选出了一系列抗癌活性高、毒副作用 低的喜树碱 喜树碱衍生物，成为世界抗肿瘤药物市场上的亮 喜树碱 点。
（3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成 ） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰， 更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性， 更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国 际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代， 际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发 第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。 第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。 植物抗菌药黄连素（ 植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用近三十年， ）在我国已使用近三十年， 无抗药性，近已发表无抗药性的机理，应立即加速进行结 无抗药性， 近已发表无抗药性的机理， 构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。 构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。