全身麻醉药对发育神经元的神经毒性作用与线粒体动力学的关系

1212国际麻醉学与复苏杂志2020 年 12 月第 41 卷第 12 期 Int J Anesth R esuS，December2020，V〇1.41，No.l2
•综述•
全身麻醉药对发育神经元的神经毒性作用
与线粒体动力学的关系
李文静白亚墦安立新
首都医科大学附属北京友谊医院麻醉科100050
通信作者：安立新，Email:anlixin8120@ 163.co m
【摘要】全身麻醉药引起发育神经元神经毒性作用的具体机制目前仍无定论。

线粒体是细胞内物质代谢和能量转换的 中心，全身麻醉药可引起线粒体结构功能改变，诱发氧化应激，破坏呼吸链，干扰线粒体动力学，引起线粒体损伤从而导致神经 毒性作用。

文章阐述了全身麻醉药引起发育神经元神经毒性作用的线粒体机制，并且对线粒体动力学相关的分子机制进行了 详细介绍，以期为未来婴幼儿麻醉寻找可能的干预手段提供新思路。

【关键词】全身麻醉药；发育神经元；神经毒性；线粒体动力学
基金项目：首都医科大学附属北京友谊医院科研启动基金(y y q d k t2018-23)
DOI ：10.3760/cm a.j .c n321761 -20190731-00181
Relationship between mitochondrial dynamics and the neurotoxic effects of general anesthetics on developmental neurons
Li Wenjing, Bai Yafan, An Lixin
Department o f A nesthesiology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China
Corresponding author: An Lixin, Email:*******************
【
Abstract】The sp ecific m echanism s of neurotoxicity caused by general anesthetics on developm ental neurons have not been com pletely unknown. Mitochondria are the core of substance m etabolism and energy conversion w ithin c e lls. General anesthetics can result in the changes in m itochondrial structure and function, induce oxidative stress, destroy respiratory chain, interfere with m itochon­drial dynam ics, and cau se m itochondrial dam age, leading to neurotoxicity. This article d escrib es the m itochondrial m echanism s of n eu­rotoxicity caused by general anesthetics on developing neurons, and introduces the m olecular m echanism s related to mitochondrial dy-nam ics in detail, so as to provide new thoughts for p ossib le intervention approaches to infant an esth esia in the future.
【
Keywords】General anesthetics; Developm ental neuron; Neurotoxicity; M itochondrial dynam ics
Fund program: R esearch Foundation of Beijing Friendship H ospital, Capital M edical U niversity (yyqd k t2018-23)
DOI ：10.3760/rm a.j.rn321761 -20190731-00181
近年针对全身麻醉药神经毒性作用进行的大 量动物实验证实:将处于发育高峰期的神经元暴露 于全身麻醉药会产生明确的神经元损伤或神经退 行性病变，进而导致成长后学习记忆能力的下降〜。

然而大量临床研究的结果却不尽相同，最近 一项涉及7个国家28家医疗机构的随机对照研究 发现:对婴幼儿行单次、短暂(<1 h)的全身麻醉，并 不影响其成年后神经发育结果|31。

但仍有研究发 现，2岁以内接受全身麻醉的婴幼儿与未接受过麻 醉的对照组相比，多次麻醉(>3次)是患儿成长过程 中出现学习记忆能力障碍的独立危险因素141。

尽管 众多研究结果存在争议，2016年美国食品药品监督管理局仍然发出了一项“药物安全公告”[51:3岁以下 婴幼儿、第三孕期孕妇接受手术、医疗操作期间重 复及长时间应用全身麻醉药或镇静药可能会影响 小儿脑发育。

目前，也陆续有研究关注全身麻醉药 对发育神经元神经毒性作用的预防和治疗，如右美 托咪定的应用或一些相应受体拮抗剂的使用对神 经毒性作用的改善等16_71，但是具体的保护机制仍然 不明，同时，仍然局限于动物实验。

在众多全身麻 醉药神经毒性作用机制的研究中，线粒体在其毒性 机制及可能的保护因素中所占据的地位越来越引 发人们的重视。

现结合线粒体的结构、功能特性，对全身麻醉药发育期神经毒性作用的线粒体机制
及其与线粒体动力学相关关系进行阐述。

1线粒体结构、功能特性
线粒体是细胞进行有氧呼吸产生能量的主要 场所。

线粒体功能与其形态结构密切相关，电镜 下，线粒体外膜较光滑，起细胞器界膜的作用；内膜 高度折叠并向内突出形成嵴，负担许多生化反应。

真核细胞ATP的生成主要在线粒体中进行。

营养 物质经柠檬酸循环或其他代谢途径行脱氢反应，产 生的成对氢原子经线粒体氧化呼吸链电子传递释 放能量，此释能过程驱动ADP磷酸化生成ATP。

氧 化呼吸链由位于线粒体内膜上的4种蛋白酶复合体 组成，分别为复合体I、n、m和iv。

复合体v为 ATP合酶，也位于线粒体内膜，催化ADP与Pi生成 ATP。

线粒体的健康对维持细胞正常功能十分重要。

近年来研究显示，线粒体是一个不断进行分裂、融合动态变化的细胞器，并且可以在细胞内重 新分布，这种特性统称为线粒体动力学[81。

另有研 究发现，线粒体的形态可能决定了细胞内能量供应 水平和呼吸代谢方式。

融合状态的线粒体内部嵴 结构丰富，位于内膜上的氧化呼吸链蛋白酶复合体 接触紧密，氧化磷酸化效率较高。

而处于分裂状态 的线粒体氧化磷酸化作用减弱'线粒体通过不断分裂融合来维持自身稳态，同时保证细胞生命活动 的正常进行，维持机体健康。

2全身麻醉药发育期神经毒性作用的线粒体机制
对于人类而言，神经系统的发育是从妊娠第5 周开始，持续至婴幼儿期，特别是妊娠后期及新生 儿期是中枢神经系统结构重塑和突触形成的关键 时期"°1。

在神经元中，线粒体不仅是产生能量的主 要场所,还参与建立神经元细胞膜的兴奋性，并执 行突触传递和神经元可塑性等复杂过程""。

由于神 经元对线粒体高度依赖，所以线粒体功能障碍可以 导致多种神经系统疾病"2|。

全身麻醉药发育期神经 毒性作用的线粒体机制可能存在以下几种：
2.1全身麻醉药引起线粒体结构功能改变导致神
经毒性
线粒体通透性转变孔（m itochondrial perm eabili­ty transition pore,MPTP)是存在于线粒体内外膜之 间的一组蛋白复合体，是线粒体调控细胞凋亡的关 键环节生理状态下，MPTP周期性开放，线粒体 外的正离子进入线粒体内，而线粒体内膜的质子泵将其基质中的质子泵人胞质，以维持线粒体内负外 正的跨膜电位，保持其结构功能的稳定。

B细胞淋 巴瘤 2(B cell lym phom a 2,Bcl-2)家族蛋白对 MPTP 的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白Bcl-2 蛋白相关 X蛋白（Bcl-2 associated X protein,Bax)等 与MPTP结合可引起MPTP持续性开放，而抗凋亡 蛋白 Bcl-2、B细胞淋巴瘤-xl(B-cel]lym phom a-extra large,BCL-xl)等不仅可以直接阻止Bax对MPTP的这种作用，还可以与Bax竞争性结合MPTP从而发 挥抗调亡作用"41。

有研究发现，使用七氟醚处理出 生7 d的SD幼鼠可增加Bax蛋白的表达，同时降低 Bcl-2蛋白的表达水平"5|,从而引起发育期神经毒性 作用。

另有研究证实，静脉全身麻醉药丙泊酚是通 过诱导线粒体过度分裂从而引起MPTP的早期开 放，最终导致细胞死亡。

使用线粒体分裂蛋白抑制 剂对神经元行预处理，发现MPTP的提前开放及细 胞死亡均得到了抑制，进一步表明丙泊酚诱导的MPTP提前开放是通过线粒体过度分裂这一机制实 现的【16]。

2.2全身麻醉药通过氧化应激引起线粒体损伤从
而导致神经毒性
由于神经系统内多不饱和脂肪酸含量高，对能 量需求高，同时抗氧化途径相对较弱，所以易受氧 化应激的影响。

研究表明，麻醉药物可诱导发育中 的大脑产生氧化应激和线粒体功能障碍：使用2%异氟醚处理原始神经元6 h可增加活性氧(reactive oxygen species,R0S)的体外积累丨17]。

线粒体不仅是 R0S的生成场所，也是R0S的重要攻击靶点。

在氧 化磷酸化过程中，位于线粒体内膜上的电子传递链 中有多个组分均可产生R0S。

由于线粒体DNA缺 乏组蛋白保护，且与线粒体内膜相距较近，故极易 受到代谢过程中产生的大量氧自由基的攻击，从而 引起线粒体功能障碍。

研究表明，静脉麻醉药氯胺 酮可增加人类胚胎干细胞源性神经元内R0S及线 粒体超氧化物的生成引起神经元凋亡，使用抗氧化 剂可以抑制这种线粒体损伤1181。

2.3全身麻醉药直接破坏线粒体呼吸链产生神经
毒性作用
线粒体是真核生物进行氧化代谢的部位，呼吸 链中电子传递是氧化磷酸化的关键步骤，麻醉药物 可以直接破坏神经元的呼吸链从而干扰线粒体氧 化磷酸化及能量生成。

吸入麻醉药氟烷、异氟醚、七氟醚可以抑制线粒体复合物I的活性1191。

静脉麻 醉药中，高浓度芬太尼（>10g/ml )和瑞芬太尼干扰
线粒体电子链中复合物m、iv及复合物v的活性|:()|。

有研究发现，在大鼠和人类大脑皮质突触体中，七 氟醚和静脉麻醉药丙泊酚均可以抑制复合物v的活性|211。

线粒体呼吸链的功能紊乱又会增加氧自由 基生成，从而形成恶性循环，加重细胞损伤。

2.4全身麻醉药干扰线粒体动力学引起神经毒性
作用
生理状态下，线粒体不断发生分裂融合，以维 持其数目、形态、结构和功能的稳定。

若该分裂融 合的平衡发生紊乱，将导致线粒体功能障碍，ATP 生成减少，导致细胞功能损害和疾病的发生l8i。

有 研究提出，线粒体动力学异常可能是细胞功能障碍 的共同途径，对细胞凋亡起重要作用M。

已有证据 表明，吸人全身麻醉药异氟醚可以干扰线粒体动力 学引起线粒体过度分裂甚至碎片化,最终导致发育 期神经系统损伤[2\使用20 m g/L的丙泊酚处理人 类胚胎干细胞源性神经元6 h能显著增加线粒体分 裂蛋白的活性，从而产生神经毒性作用|161。

3线粒体动力学与全身麻醉药发育期神经毒性
3.1线粒体动力学与细胞凋亡
线粒体是真核细胞内重要的细胞器，不仅能产 生能量，还可以介导胞内钙离子和K0S信号转导，甚至调控细胞凋亡。

线粒体的分裂融合主要受线 粒体动力学相关蛋白的调控，包括调节线粒体分裂 的动力相关蛋白1 (dynam in-related protein1，drP-l)、线粒体分裂因子、线粒体分裂蛋白1，调节线 粒体融合的融合蛋白1、融合蛋白2、视神经萎缩蛋 白1。

drp-l蛋白在生理状态下分布于细胞质，在伤 害性刺激作用下，其表达增高并集合到线粒体外膜 的分裂位点上形成环状结构介导外膜凹陷收缩，这 是线粒体分裂最关键的一步，因此drp-l蛋白的表 达和活性决定了线粒体的稳态|241。

细胞中线粒体动 力学相关蛋白存在一定的平衡机制，以此保持线粒 体分裂融合的平衡，维持细胞的正常功能：
细胞凋亡是机体在特定的环境下，由基因调控 的程序性细胞死亡。

在中枢神经系统发育期，机体 通过生理性的神经细胞凋亡消除体内冗余的神经 元，调整神经网络，优化神经连接。

然而在该过程 中常用的全身麻醉药多数可加速生理性的神经细 胞凋亡从而产生神经毒性作用。

真核细胞主要通 过内源性线粒体途径和死亡受体介导的外源性凋 亡途径实现细胞凋亡，中枢神经系统发育期全身麻 醉药神经毒性作用以内源性线粒体凋亡途径为主。

该途径以线粒体通透性改变、细胞色素C(Cyto­chrom e C，Cyt C)的外 溢以及 caspase的级联 激活为 主要特征，最终激活caspase-3 ,使得胞质内蛋白裂 解，细胞凋亡。

有研究认为，细胞凋亡与线粒体动力学变化有关，线粒体动力学失衡是细胞凋亡的早期表现|:51。

全身麻醉药作用于发育期神经细胞可通过 多种机制引起线粒体动力学紊乱产生神经毒性作 用。

有学者观察到，当细胞受到外界信号刺激时，在山P-1蛋白表达增加、分布改变，导致线粒体分裂 增强的同时，胞液中的促凋亡蛋白Bax也在线粒体 外膜聚集，引起MPTP异常开放，线粒体膜通透性 增强，Cyt C外溢"4261，激活内源性线粒体凋亡途径引 起细胞凋亡。

drp-l依赖的线粒体分裂增强可促进 Cyt C释放和凋亡小体形成，而抑制drp-l可阻断多 种因素诱导的细胞凋亡|271。

有研究表明，使用drp-l 抑制剂Mdivi-1抑制线粒体分裂可减轻神经元调亡丨28)。

3.2全身麻醉药引起线粒体动力学改变的分子
机制
3.2.1氧化还原稳态失衡与线粒体动力学改变
全身麻醉药可以通过破坏发育期大鼠神经细 胞氧化还原稳态，干扰线粒体分裂融合从而产生神 经毒性作用[2\氧化还原是生物体内最基本的化学反应过程。

在生理和病理状态下，机体细胞可产生 大量K0S，包括过氧化氢等。

同时体内存在一套抗 氧化体系，包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等。

生理状态下，R0S与抗氧化体系相互抗衡共同维持 氧化还原平衡。

研究发现，将发育期大鼠早期暴露 于全身麻醉下会通过下调超氧化物歧化酶活性，同时抑制过氧化氢酶活性的代偿性调节，从而导致 R0S急性上调，氧化还原稳态失衡|291。

全身麻醉药诱导产生的大量R0S参与了线粒 体动力学相关蛋白的表达调控和翻译后修饰。

R〇S 对线粒体分裂融合蛋白产生差异调节，抑制融合、促进分裂导致线粒体碎片化|221。

线粒体的分裂增强 又进一步促进R0S的产生，形成恶性循环，并最终 引起线粒体和细胞功能障碍。

有研究表明，在全身 麻醉同时给予R〇S清除剂E U K-13 4和线粒体保护 剂PPX可以预防全身麻醉诱导的长期认知功能障碍【抑。

3.2.2钙稳态紊乱与线粒体动力学改变
全身麻醉药可诱导发育期海马神经元内钙稳 态紊乱，从而导致线粒体动力学失衡和神经元凋
亡。

钙离子作为细胞内重要的第二信使，介导许多 生物化学反应，通过与多种底物蛋白结合而发挥其 调节作用。

在神经细胞内，钙离子在维护和稳定细 胞骨架成分、突触形成及神经递质合成、释放中起 着重要作用，同时通过多种信号通路调控线粒体动 力学蛋白活性，进而调节线粒体动力学。

在发育期 神经元，全身麻醉药通过激活7-氨基丁酸A受体导 致氯离子外流产生兴奋性突触后电位，继而NMDA 受体激活及电压依赖性钙离子通道开放，胞外钙离 子内流p"。

异氟醚还可激活神经元内质网上的三磷 酸肌醇IP3受体，促进内质网储备的钙离子释放入 胞质，导致胞内钙离子浓度持续升高|3\有研究表明，胞质内持续升高的钙浓度可激活钙调神经磷酸 酶(caldneurin，CaN)，促进drp-1蛋白去磷酸化，从 而使drp-1的活性增强|331，线粒体过度分裂，引起线 粒体片段化甚至神经元凋亡。

使用C a N抑制剂抑 制其功能可使磷酸化(irp-1表达增高，提示(irp-1活 性降低，从而减轻异氟醚所致线粒体动力学失衡和 神经毒性作用|231。

3.2.3 drp-1的磷酸化修饰与线粒体动力学改变
在线粒体动力学相关蛋白中,drp-l是促进分裂 的主要蛋白，由4个结构域组成:GTPase结构域、中央结构域、可变结构域及GTPase效应器结构域。

其 中，可变结构域参与山T-I的多种翻译后修饰过程 (如磷酸化等），是drp-1最活跃的区域。

基础研究 发现，山p-1第616位丝氨酸磷酸化可引起drp-1的活化，而第637位和第656位丝氨酸磷酸化则引起 drp-1的失活丨34丨〇异氟醚作用于发育期神经元，通过 激活CaN调节第637位丝氨酸去磷酸化，引起drp-1活性增强最终导致细胞凋亡12\而丙泊酚作用于人类胚胎干细胞源性神经元，可通过调控细胞周期蛋 白依赖性蛋白激酶的表达，促进第616位丝氨酸磷 酸化，使dip-r活性增强，从而介导神经毒性作用。

有研究表明，使用细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的 抑制剂rescovitine预处理神经元可减少丙泊酚引起 的线粒体分裂，缓解神经毒性作用"6|。

4结语
虽然大量的基础研究都表明全身麻醉药对发 育期神经元存在神经毒性作用。

然而，体外培养的 神经元并不能真正代表人脑，人脑是由神经元和多 种胶质细胞组成的。

神经元和胶质细胞之间极为 复杂的相互作用可能改变我们在基础研究中确定 的信号通路以及神经元对全身麻醉药物的反应。

同时，最新一项纳人了 7个国家28家医疗机构722 名研究对象的大型临床研究，最终提出对婴幼儿进 行单次、短暂(小于1h)的全身麻醉，并不影响其成 年后的神经发育结果'因此，全身麻醉药对发育
期神经元的影响仍然有待进一步研究。

目前大量基础研究逐步发现针对全身麻醉药
神经毒性作用的预防措施。

有研究提出，线粒体分 裂抑制剂Mdivi-1预处理神经元不仅能保护线粒体 的完整性，而且在促进细胞生长和调节突触活性方 面还发挥直接作用,这提示Mdivi-1对大鼠原代神经 元培养具有保护作用％。

这给我们未来行全身麻醉 药神经毒性作用的相关研究提供了新思路。

线粒体中的许多通路都与全身麻醉药诱导的
神经毒性作用相关，但各通路并不相互独立，而是
彼此作用共同促进细胞凋亡。

随着实验技术的发
展，人们对于线粒体形态结构、动态变化及调控机
制的认识越来越深入，未来对线粒体介导全身麻醉
药神经毒性相关的分子机制应该有进一步的研究，
以期为此类神经毒性作用的防治提供新策略，
利益冲突所有作者均卢明不存在利益冲突
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(本文编辑:张丽）。