第五章 多基因疾病的遗传(2012本科各专业)

平均值回归
数量性状在遗传过程中子代将向人群的 平均值靠拢的现象，即为回归现象。
第 二 节 疾病的多基因遗传
多基因遗传病
多基因遗传病:指一些常见的先天 畸形或常见病，其发病率大多超过
1/1000 ，这些病的发病有一定的遗传
基础，常常表现有家族倾向。
多基因遗传病较单基因病更常见，其 发病基础更复杂，既受个体遗传因素和 环境因素的影响，也与疾病本身的特性 等有关。
253083322010h28331010010814疾病一般群体发病率患者一级亲属发病率62哮喘200880消化性溃疡37冠心病251565精神分裂症101080糖尿病早发型0275脊柱裂030860唇裂腭裂0171676腭裂0040776先天性畸形足012068先天性髋关节脱0270先天性幽门狭窄03男先证者25075女先证者10先天性巨结肠002男先证者24080常见多基因遗传病的群体发病率先证者一级亲属发病率性别比和遗传度亲属级别发病风险唇裂腭裂先天性髋关节脱位一般群体00010005一卵双生04400015300一级亲属0044000510二级亲属0007700265一患病率与亲属级别有关一般群体发病率遗传率与患者一级亲属发病关系图解患者双亲数患者同胞数患者同胞数10100141124348018285001100011616800114145001二再发风险与亲属中受累人数有关某群体唇裂遗传度为76群体发病率为016一对表现型正常的夫妇生下了一个唇裂患儿问再次生育时唇裂的复发风险是a016b2c4d10e14图69群体中先天幽门狭突发病阈值有性别差异的易患性分布图卡特效应
ABC
A'BC AB'C ABC' A'B'C AB'C' A'BC' A'B'C'
总计：
图5-3 子2代身高变异分布图
二、数量性状的多基因遗传
1、数量性状遗传的基础是两对或两对以上 的基因的作用 , 基因间无显隐性 , 是共显 性的; 2 、每对等位基因的作用是微小的 , 对性状 的效应有累加作用; 3、这些微效基因也是按孟德尔定律进行分 离和自由组合; 4、多基因遗传通常还受环境因素影响.
AA'BBCC AABB'CC AABBCC' AA'BB'CC AABB'CC' AA'BBCC' AA'BB'CC '
A'BC
AA'BBCC
A'A'BBCC AA'BB'CC AA'BBCC' A'A'BB'CC AA'BB'CC' A'A'BBCC' A'A'BB'CC '
AB'C
AABB'CC
例：身高遗传
P F1
设：身高加高基因—Ａ、Ｂ 一般基因—Ａ'、Ｂ'
极高 AABB × A‘A’B‘B’‘ 极矮 AB A''B'' 稍高 AA'BB' × AA‘BB’ 稍矮
AAB'B' A'A'BB 2AA'B'B' 4AA'BB' 2A'A'BB' A'A'B'B'
2AA'BB AABB 2AABB'
从上述身高的例子可以看出，数量性状之所 以呈现单峰分布，主要取决于两点： ① 多对微效基因； ② 基因随机组合 虽然基因没有显隐性之分，但存在着“作用 方向”问题，也就是说当平均值设为0时，基因作 用就存在“正向”和“负向”；在单基因遗传中， 显性基因A有可能“掩盖了”隐性基因a的作用， 而多基因遗传中A并不是“掩盖了”A’的作用，而 是与A’共同决定性状，虽然两者的作用方向是相反 的。
第 一 节 数量性状的多基因遗传
一、数量性状与质量性状
质量性状：相对性状之间的差异明显，性 状在群体中的变异可明显区分为2-3个群， 中间没有过渡类型，变异分布是不连续 的。
单基因遗传的性状为质量性状（qualitative character）。
完全显性： aa 隐性: AA、Aa
图5-1
AA、Aa aa
a
2.662 2.658 2.655 2.652 2.649 2.645 2.642 2.639 2.646 2.633 2.630 2.627 2.624 2.621 2.618 2.615 2.612 2.609 2.606 2.603 2.600 2.597 2.594 2.591 2.589 2.586
AA'BB'CC
A'A'BB'CC AA'B'B'CC AA'BB'CC' A'A'B'B'CC AA'B'B'CC' A'A'BB'CC' A'A'B'B'CC '
AB'C'
AABB'CC'
AA'BB'CC' AAB'B'CC' AABB'C'C' AA'B'B'CC' AAB'B'C'C' AA'BB'C'C' AA'B'B'C'C '
基本原理：由于遗传度 患者亲属发病率 群体发病率
有关
2、Holgiger公式法
遗传度的计算
1、Falconer公式法
高 基本原理：由于遗传度 患者亲属发病率 高 低 群体发病率
1、Falconer公式法
h2=b/r b=(Xg－Xr)/ag
Xg为群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr为患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag为群体易患性平均值与群体中患者易患性平均值之间 的标准差数
正态分布的X和a值表 （Falconer表）
q% 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.20
X 3.719 3.540 3.432 3.353 3.291 2.878
a 3.960 3.790 3.687 3.613 3.554 3.170
q% 0.34 0.35 0.36 0.37 0.38 5.4
第五章
多基因疾病的遗传
上一章介绍过的血型、短指、糖原沉积病 等遗传性状和遗传性疾病，主要受一对基因的 控制，遗传方式上称单基因遗传，受孟德尔遗 传规律所制约，这类遗传病的群体患病率很低， 一般在1/10000以下。
一些性状的遗传基础不是由一对主基因控制， 而是多对基因协同决定，这些基因对表型的影 响较小，称为微效基因。多对微效基因累加起 来可以形成明显的表型效应，称为加性效应。 上述性状的形成，除受微效基因作用外，还受 环境因素影响，这种遗传方式就称为多基因遗 传 , 不符合孟德尔遗传规律。 这类疾病的群体 患病率较高，一般在 0.1% ～ 1% 之间，少数疾 病可更高，15%～20%的人受多基因病所累。
① μ±1δ（以平均值μ为0，左右1个标准差）范围内的面 积占正态分布曲线下的总面积的68.28%，此范围以外的 面积占31.72%，左右侧各占约16%； ② μ±2δ范围：左右侧各占约2.3%； ③ μ±3δ范围：左右侧各占约0.13% 。
图6-5 正态分布曲线中μ与δ关系
图6-6 易患性的平均值和阈值距离与患病率关系
q%
1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26
X
2.323 2.319 2.315 2.312 2.308 2.304 2.301 2.297 2.294 2.290 2.287 2.283 2.280 2.277 2.273 2.270 2.267 2.264 2.260 2.257 2.254 2.251 2.248 2.244 2.241 2.238
数量性状是由许多数目不详、作用微小的等 显性状的微效基因控制的。那么，它是如何进 行的呢？现以人的身高为例来分析数量性状的 遗传机制。假设有两对非连锁的基因控制人类 的身高，它们分别是AA′、BB′。这三对基因 中A、B、较A′、B′对身高有增强作用，各可 在平均身高（165cm）基础上增加5cm。
一种多基因病的阈 值与平均值相距越 近，其群体易患性 的平均值越（ ）， 阈值越（ ），而 高 群体 发病率也越 低 （ ）。
高
二、遗传度及其估算
遗传度：在多基因遗传病中，易患性 高低受遗传因素和环境因素双重影 响。其中，遗传因素所起作用的大 小称为遗传率 , 一般用百分率 (%) 表 示。
二、遗传度及其估算
a
2.886 2.880 2.873 2.868 2.862 2.856 2.850 2.845 2.839 2.834 2.829 2.823 2.818 2.813 2.808 2.803 2.798 2.797 2.789 2.784 2.779 2.775 2.770 2.766 2.761 2.757
q%
0.51 0.52 0.53 0.54 0.55 0.56 0.57 0.58 0.59 0.60 0.61 0.62 0.63 0.64 0.65 0.66 0.67 0.68 0.69 0.70 0.71 0.72 0.73 0.74 0.75 0.76
X
2.569 2.562 2.556 2.549 2.543 2.536 2.530 2.524 2.518 2.512 2.506 2.501 2.495 2.489 2.484 2.478 2.473 2.468 2.462 2.457 2.452 2.447 2.442 2.437 2.432 2.428
a
3.960 3.790 3.687 3.613 3.554 3.507 3.464 3.429 3.397 3.367 3.341 3.317 3.294 3.273 3.253 3.234 3.217 3.201 3.185 3.170 3.156 3.142 3.129 3.117 3.104 3.093
A'BC'
AA'BBCC'
A'A'BBCC' AA'BB'CC' AA'BBC'C' A'A'BB'CC' AA'BB'C'C' A'A'BBC'C' A'A'BB'C'C '
A'B'C'
AA'BB'CC'
A'A'BB'CC' AA'B'B'CC' AA'BB'C'C' A'A'B'B'CC' AA'B'B'C'C' A'A'BB'C'C' A'A'B'B'C'C '
通过综合分析 和判断，才能对发 病风险作出正确估 计。
一、易患性与发病阈值
易感性：在多基因遗传病中，由多基 因遗传基础决定某种多基因病发病风险的 高低，称为易感性。 易患性：在多基因遗传病中，遗传因 素与环境因素共同作用，决定了一个个体 是否易于患病，称易患性。 阈值：在一定的环境条件下，阈值代 表患病所必须的最低的致病基因的数量。
疾病与畸形 哮喘 精神分裂症 群体发病率(%) 4.0 1.0 患者一级亲属 发病率(%) 20 10 20～30 8 2～5 10～15 遗传率(%) 80 80 62 37 75 35
原发性高血压 4～8 消化性溃疡 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病 4.0 0.2 2～3
遗传度的计算
1、Falconer公式法
F2
极高
1/16
较高
4/16
稍高
6/16
较矮
4/16
极矮
1/16
假设有三对非连锁的基因控制人类的身高， 它们分别是AA′、BB′、CC′。这三对基因中A、 B、C较A′、B′、C′对身高有增强作用，各可在 平均身高（165cm）基础上增加5cm。
人身高三对基因遗传的基因组合
配子 ABC
AABBCC
X 2.706 2.697 2.687 2.678 2.669 1.607
a 3.012 3.003 2.994 2.986 2.978 2.030
正态分布的X和a值表（Falconer表）
q%
0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 0.11 0.12 0.13 0.14 0.15 0.16 0.17 0.18 0.19 0.20 0.21 0.22 0.23 0.24 0.25 0.26
质量性状变异分布图
一、数量性状与质量性状 数量性状：性状在群体中的变异呈连续分 布，不同个体间只有量的差异 , 表现为 1 个群。
多基因遗传性状为数量性状（quantitative character）。例如，人的身高、智能、血压等。
图6-2 数量性状（人身高）变异ຫໍສະໝຸດ 布图二、数量性状的多基因遗传
当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这 种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发 病阈值（threshold）。因此，多基因遗传病又属于阈 值相关疾病，在一定条件下，阈值代表患病所必需的、 最低的易患基因的数量。
图5-4 群体易患性变异分布图
一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群 体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。 利用正态分布平均值（或均值μ）与标准差（δ）之间 已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性 平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作 为衡量单位。根据正态分布曲线下的总面积为 100%， 可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线 与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。多 基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然 具有正态分布的特征，从图6-5中可以得到以下关系：
X
3.719 3.540 3.432 3.353 3.291 3.239 3.195 3.156 3.121 3.090 3.062 3.036 3.012 2.989 2.968 2.948 2.929 2.911 2.894 2.878 2.863 2.848 2.834 2.820 2.807 2.794
AA'BB'CC AAB'B'CC AABB'CC' AA'B'B'CC AAB'B'CC' AA'BB'CC' AA'B'B'CC '
ABC'
AABBCC'
AA'BBCC' AABB'CC' AABBC'C' AA'BB'CC' AABB'C'C' AA'BBC'C' AA'BB'C'C '