《疼痛pain综述》PPT课件
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疼痛pain综述
一、疼痛的定义：
疼痛是机体对损伤性刺激所产生 的损伤性感受，常伴有不愉快或厌恶 的心情和自主神经反响。疼痛与苦楚 不同，疼痛是机体的觉得，属于觉得 范畴，而苦楚是心情体验，属于知觉 范畴。疼痛可引起苦楚，而苦楚未必 全部由疼痛所导致。
二、机体传送痛觉的神经纤维类型
机体外周神经纤维分为三类：
神经瘤模型
② 、神经压迫损伤模型〔chronic constriction injury，CCI〕:
是1980s年代Bennette & Xie建立的神 经病理性痛模型， CCI模型的特点是用铬制羊 肠线轻度结扎坐骨神经，使粗的有髓鞘纤维选 择性损伤，但仍保管大部分传送疼痛的C类纤 维。该模型动物对损伤性刺激表现为痛觉过敏 〔hyperalgesia〕 ，非损伤性刺激引起触诱 发痛〔allodynia〕 ，也产生自发疼痛 〔spontaneous pain〕 。
CCI 模型
CCI大鼠的热痛觉过敏 行为〔n=15〕
神经瘤自残模型与神经压迫损伤模型(CCI) 行为表现的差别:
神经瘤自残模型: 动物出现自残行为, 因痛 觉感受器与神经元的联络中断, 无热痛觉过 敏行为反响。
神经压迫损伤模型(CCI)：动物对热刺激敏 感，即动物对热刺激有痛觉过敏行为表现。
③ 、部分神经损伤的神经病理模型：
30nm
神经损伤后, 膜蛋白积聚在神经损 伤处及相应神经元胞体, 导致膜蛋白在 这些位置的密度添加。膜蛋白绝大多 数是含唾液酸的糖蛋白，因此在膜外 外表构成一负性很强的电子云层。
神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜 外带负电荷的唾液酸添加
唾液酸添加导致的后果?
1、静息膜电位减小。
2、膜外所带负电荷添加。
离子通道、受体及感受器分子在 损伤区的积聚
CCI模型异位自发放电起搏点表示
1、异位自发放电的意义何在？
异位自发放电是各种疼痛如 痛觉过敏、触诱发痛和自发性 痛等产生的根源。
2、神经损伤后，为什么产生 异位自发放电？
前已述及，神经损伤后, 膜上一些功 能蛋白的表达添加, 也有一些功能蛋白的 表达减少, 但膜蛋白在神经损伤处及相应 神经元胞体, 其数量是净添加的, 导致膜蛋 白在这些位置的密度添加。与异位自发放 电亲密相关的通道蛋白也添加。
神经损伤后，神经纤维发生炎症、
脱髓鞘、芽生和神经瘤等病理改动。离 子通道、受体和载体的合成、运输和动 态调整遭到影响，其膜插入出现缺点， 大量的钠、钙、钾通道以及受体和载体 异位堆集在胞体、神经瘤neuroma、脱 髓鞘部位和芽生部位，重塑了膜电特性， 导致异位自发放电ectopic spontaneous discharge起博点的构成。
利用在体和离体胞内电生理记录技 术, 记录到损伤背根神经节神经元 的静息膜电位移向去极化方向
神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜 外带负电荷的唾液酸添加，推测其在 电场中的泳动速度应加快
用CCI大鼠的初级觉得神经元进展 细胞电泳cell electrophoresis 实验,由 于受损伤的神经元带有的唾液酸残基添 加, 在电场中向正极的电泳迁移率 electrophoresis mobility 较正常〔对 照〕神经元加快。
有五种电压依赖性的钙离子通道
(T、 L、 N 、P/Q及R)在背根神经节 表达, 从慢性压迫性损伤〔CCI〕模型 大鼠分别的DRG神经元中，大和中等 的DRG神经元的总的Ca2＋电流下降， 中等神经元T型〔低电压激活通道〕电 流消逝。这种钙电流的减少使得钙依
赖性的钾通道的活动遭到抑制，导致 细胞兴奋。
1990s年代出现, 在神经节附近 损伤部分脊神经或部分坐骨神经， 可诱发动物产生痛觉过敏和痛性觉 得异常paresthesia，如烧灼痛 causalgia、蚁行感、触诱发痛 〔allodynia〕等。
六、疼痛的发活力理
正常生理形状下, 觉得神经元对 膜上的离子通道、受体和载体的分布 位置、数量进展着精细的调理，构成 动作电位的各种离子通道、受体和载 体在神经元胞体合成, 经过轴浆运输 至朗飞氏结、结间膜和觉得末梢, 在 这些部位执行各自的功能，并经过合 成、重摄取和降解进展着动态调整。
控通道的门控特性，易化通道的开 放——神经元兴奋性添加——阈下膜 电位振荡〔SMPO〕构成，并在SMPO根
底上引发异位自发放电—— 疼痛
Nav1.3 (Ⅲ)型通道在大鼠神经元发 育过程中动态调整，在胚胎第17天时到
达顶峰，出生时下调，在成年大鼠的 DRG中呈低程度表达。但在坐骨神经切 断术后，Nav1.3亚型在DRG中的表达明 显上调。
觉得神经元上也存在多种钾通道亚
型, 其中Ik为延时外向整流钾通道，决议 动作电位复极相构型, 参与动作电位的 复极化过程。神经元损伤后Ik降低，使 神经元放电频率添加。
各型通道的同 源构造域图示
同一神经元在自发放电停顿后呈现不同 的SMPO振荡方式
膜超极化及去极化对SMPO及异位自 发放电的影响
诱发性SMPO与诱发动作电位的关系
结论
神经损伤后——膜蛋白积聚——膜外 表糖基化加重(引起唾液酸含量添加， 负电荷增多〕——使静息膜电位移向 去极化方向；同时唾液酸影响电压门
神经元的分别方法
细胞电泳方法
神经损伤后，阈下膜电位振荡 (SMPO)发生率添加，SMPO 是异位自发放电的根底。
唾液酸与阈下膜电位振荡的关系：
唾液酸对通道的电压门控发扬着重 要的作用，直接影响着动作电位的构成。 唾液酸带负电，与带正电的通道电压传 感器S4相互作用，使S4的外向运动更为 容易，通道易于翻开。
当唾液酸增多时，这种相互作用加强， 添加了通道的兴奋性。主要表如今激 发通道开放所需域值降低。
生物膜的厚度约7nm。在通道蛋白上聚 合的链状唾液酸残基向膜外侧延伸约 10－30nm，并可伸展、弯曲运动，添 加了通道的不稳定性。是触发阈下膜 电位振荡的缘由。
膜外表电荷实际surface charge
3、使阈下膜电位振荡 (subthreshold membrane potential oscillation ;
SMPO)
正常情形下, 在神经元膜外侧即 有以唾液酸残基为主的糖基化所构成
的一层负性电子云层。这些负电荷接 近钠通道的电压感受器, 使实践跨膜 电位要小于实际上测定的静息膜电位。 神经损伤后, 随着膜蛋白的异位堆积 和数量上的净添加, 使膜外侧的糖基 化加重, 唾液酸残基添加, 膜外的负电 荷也随之添加，膜电位进一步减小。
和C-纤维传导。 深部痛指发生于躯体深部的骨、关
节、骨膜、肌腱、韧带和肌肉等处的疼 痛。普通表现为慢痛，定位不明确，伴 自主神经反响。
②内脏痛：痛觉是内脏主要觉得, 其痛觉感受器的分布比躯体要稀 疏的多，所以痛觉定位不准确。 中空内脏器官对扩张性和牵拉性 刺激敏感，而对切割和烧灼刺激 不敏感。
四、疼痛的发生
神经损伤后膜蛋白数量添加
正常
பைடு நூலகம்
损伤后
那么，终究哪些通道蛋白的 数量和分布发生了变化？损伤后 能否有特异的通道蛋白表达？
研讨阐明，在哺乳类初级觉得神经 元, 神经损伤后并没有新的钠离子通道 亚型出现, 只存在本来固有的各种通道 亚型的添加或减少。钠离子通道决议动 作电位的去极化相。有八种钠通道亚型 在背根神经节〔DRG〕表达, 表达最多 的是Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9这3个 Na+通道亚型。
①运动神经纤维、 ②觉得神经纤维、 ③植物(或自主)神经纤维〔包括交 感与副交感〕
觉得神经纤维〔由粗到细，由快到慢〕有：
Aα ：传送来自肌梭和腱器官的本体觉得。 (Ⅰ)
Aβ：传送来自体表的触-压觉。(Ⅱ) Aδ：皮肤温度觉和痛觉。(Ⅲ) C- ： 皮肤痛觉。(Ⅳ)
可见，正常生理情况下，与传送痛觉有关 的纤维是Aδ和C-纤维。
①机体在遭遇损伤性刺激〔引起痛 觉的刺激〕时，可产生疼痛。
②机体在疾病情况下，如炎症、神 经损伤、肿瘤、糖尿病等均可引起 疼痛。
五、研讨疼痛的动物模型 国内外研讨痛觉的动物模型大体分
为两类，一类为炎症痛模型，另一类为 神经病理性痛模型。 １、炎症痛模型:
部分注射致炎物质可构成炎症痛模 型，最常用的致炎物质有1-5%的福尔马 林、辣椒素、角叉菜胶、蜂毒或酵母。 这些致炎物质呵斥注射部分炎症，引起 对热、机械性刺激的痛觉过敏反响。
theory of Frankenhaeuser and Hodgkin以为，唾液酸的存在使通道感 受的跨膜电位减小。神经损伤导致唾液 酸增多时，使其感受的跨膜电位进一步 减小，与阈电位的差值减少，因此通道 易于翻开。相反，唾液酸减少时，通道 感受的跨膜电位增大，与阈电位的差值 加大，使通道难以翻开。
Aδ纤维属有髓神经纤维，传导快痛，发 生快，是锋利而定位清楚的刺痛；
C-纤维属无髓神经纤维，传导慢痛，发 生慢，是定位不明确的烧灼痛，痛感剧 烈伴自主神经反响〔心情、呼吸与心血 管反响〕。
有 髓 神 经 纤 维
无
髓
神
有神经膜包裹
经
纤
维
三、疼痛分类: 躯体痛与内脏痛
①、躯体痛：分为体表痛与深部痛。 体表痛有快痛与慢痛，分别由Aδ
２、神经病理性痛模型 ① 、神经瘤(neuroma)自残模型：是
1970s年代初，Wall实验室运用结扎并切 断大鼠坐骨神经的手术而建成的神经病 理性痛模型。术后模型动物出现手术侧 肢体自残(autotomy)景象，断端神经纤 维发芽,生长缠结构成神经瘤，来自神经 瘤的神经纤维中可记录到大量异位自发 放电〔ectopic spontaneous discharge〕 ，特别是来自C类纤维的放 电。
在大鼠神经系统中,膜蛋白存在 不同程度的糖基化, 糖基化成分占总 重的15-30%, 以唾液酸残基为主要 成分。唾液酸sialic acid又称神经氨 酸neuraminic acid，带负电荷，以 N或O连结的方式结合在许多通道、
受体、载体等膜蛋白上，构成糖蛋 白。
以电鳗钠通道为例，在分量上30％为 糖，糖基化的主要成分是唾液酸，占 糖基的40%。电鳗钠通道上大约有10 个糖基结合位点, 每个结合位点上的 唾液酸超越10个, 总计有100-200个 唾液酸, 也即每个通道带有超越100 个负电荷。这些唾液酸残基呈念珠状 在胞膜外外表向胞外环境延伸约10-
一、疼痛的定义：
疼痛是机体对损伤性刺激所产生 的损伤性感受，常伴有不愉快或厌恶 的心情和自主神经反响。疼痛与苦楚 不同，疼痛是机体的觉得，属于觉得 范畴，而苦楚是心情体验，属于知觉 范畴。疼痛可引起苦楚，而苦楚未必 全部由疼痛所导致。
二、机体传送痛觉的神经纤维类型
机体外周神经纤维分为三类：
神经瘤模型
② 、神经压迫损伤模型〔chronic constriction injury，CCI〕:
是1980s年代Bennette & Xie建立的神 经病理性痛模型， CCI模型的特点是用铬制羊 肠线轻度结扎坐骨神经，使粗的有髓鞘纤维选 择性损伤，但仍保管大部分传送疼痛的C类纤 维。该模型动物对损伤性刺激表现为痛觉过敏 〔hyperalgesia〕 ，非损伤性刺激引起触诱 发痛〔allodynia〕 ，也产生自发疼痛 〔spontaneous pain〕 。
CCI 模型
CCI大鼠的热痛觉过敏 行为〔n=15〕
神经瘤自残模型与神经压迫损伤模型(CCI) 行为表现的差别:
神经瘤自残模型: 动物出现自残行为, 因痛 觉感受器与神经元的联络中断, 无热痛觉过 敏行为反响。
神经压迫损伤模型(CCI)：动物对热刺激敏 感，即动物对热刺激有痛觉过敏行为表现。
③ 、部分神经损伤的神经病理模型：
30nm
神经损伤后, 膜蛋白积聚在神经损 伤处及相应神经元胞体, 导致膜蛋白在 这些位置的密度添加。膜蛋白绝大多 数是含唾液酸的糖蛋白，因此在膜外 外表构成一负性很强的电子云层。
神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜 外带负电荷的唾液酸添加
唾液酸添加导致的后果?
1、静息膜电位减小。
2、膜外所带负电荷添加。
离子通道、受体及感受器分子在 损伤区的积聚
CCI模型异位自发放电起搏点表示
1、异位自发放电的意义何在？
异位自发放电是各种疼痛如 痛觉过敏、触诱发痛和自发性 痛等产生的根源。
2、神经损伤后，为什么产生 异位自发放电？
前已述及，神经损伤后, 膜上一些功 能蛋白的表达添加, 也有一些功能蛋白的 表达减少, 但膜蛋白在神经损伤处及相应 神经元胞体, 其数量是净添加的, 导致膜蛋 白在这些位置的密度添加。与异位自发放 电亲密相关的通道蛋白也添加。
神经损伤后，神经纤维发生炎症、
脱髓鞘、芽生和神经瘤等病理改动。离 子通道、受体和载体的合成、运输和动 态调整遭到影响，其膜插入出现缺点， 大量的钠、钙、钾通道以及受体和载体 异位堆集在胞体、神经瘤neuroma、脱 髓鞘部位和芽生部位，重塑了膜电特性， 导致异位自发放电ectopic spontaneous discharge起博点的构成。
利用在体和离体胞内电生理记录技 术, 记录到损伤背根神经节神经元 的静息膜电位移向去极化方向
神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜 外带负电荷的唾液酸添加，推测其在 电场中的泳动速度应加快
用CCI大鼠的初级觉得神经元进展 细胞电泳cell electrophoresis 实验,由 于受损伤的神经元带有的唾液酸残基添 加, 在电场中向正极的电泳迁移率 electrophoresis mobility 较正常〔对 照〕神经元加快。
有五种电压依赖性的钙离子通道
(T、 L、 N 、P/Q及R)在背根神经节 表达, 从慢性压迫性损伤〔CCI〕模型 大鼠分别的DRG神经元中，大和中等 的DRG神经元的总的Ca2＋电流下降， 中等神经元T型〔低电压激活通道〕电 流消逝。这种钙电流的减少使得钙依
赖性的钾通道的活动遭到抑制，导致 细胞兴奋。
1990s年代出现, 在神经节附近 损伤部分脊神经或部分坐骨神经， 可诱发动物产生痛觉过敏和痛性觉 得异常paresthesia，如烧灼痛 causalgia、蚁行感、触诱发痛 〔allodynia〕等。
六、疼痛的发活力理
正常生理形状下, 觉得神经元对 膜上的离子通道、受体和载体的分布 位置、数量进展着精细的调理，构成 动作电位的各种离子通道、受体和载 体在神经元胞体合成, 经过轴浆运输 至朗飞氏结、结间膜和觉得末梢, 在 这些部位执行各自的功能，并经过合 成、重摄取和降解进展着动态调整。
控通道的门控特性，易化通道的开 放——神经元兴奋性添加——阈下膜 电位振荡〔SMPO〕构成，并在SMPO根
底上引发异位自发放电—— 疼痛
Nav1.3 (Ⅲ)型通道在大鼠神经元发 育过程中动态调整，在胚胎第17天时到
达顶峰，出生时下调，在成年大鼠的 DRG中呈低程度表达。但在坐骨神经切 断术后，Nav1.3亚型在DRG中的表达明 显上调。
觉得神经元上也存在多种钾通道亚
型, 其中Ik为延时外向整流钾通道，决议 动作电位复极相构型, 参与动作电位的 复极化过程。神经元损伤后Ik降低，使 神经元放电频率添加。
各型通道的同 源构造域图示
同一神经元在自发放电停顿后呈现不同 的SMPO振荡方式
膜超极化及去极化对SMPO及异位自 发放电的影响
诱发性SMPO与诱发动作电位的关系
结论
神经损伤后——膜蛋白积聚——膜外 表糖基化加重(引起唾液酸含量添加， 负电荷增多〕——使静息膜电位移向 去极化方向；同时唾液酸影响电压门
神经元的分别方法
细胞电泳方法
神经损伤后，阈下膜电位振荡 (SMPO)发生率添加，SMPO 是异位自发放电的根底。
唾液酸与阈下膜电位振荡的关系：
唾液酸对通道的电压门控发扬着重 要的作用，直接影响着动作电位的构成。 唾液酸带负电，与带正电的通道电压传 感器S4相互作用，使S4的外向运动更为 容易，通道易于翻开。
当唾液酸增多时，这种相互作用加强， 添加了通道的兴奋性。主要表如今激 发通道开放所需域值降低。
生物膜的厚度约7nm。在通道蛋白上聚 合的链状唾液酸残基向膜外侧延伸约 10－30nm，并可伸展、弯曲运动，添 加了通道的不稳定性。是触发阈下膜 电位振荡的缘由。
膜外表电荷实际surface charge
3、使阈下膜电位振荡 (subthreshold membrane potential oscillation ;
SMPO)
正常情形下, 在神经元膜外侧即 有以唾液酸残基为主的糖基化所构成
的一层负性电子云层。这些负电荷接 近钠通道的电压感受器, 使实践跨膜 电位要小于实际上测定的静息膜电位。 神经损伤后, 随着膜蛋白的异位堆积 和数量上的净添加, 使膜外侧的糖基 化加重, 唾液酸残基添加, 膜外的负电 荷也随之添加，膜电位进一步减小。
和C-纤维传导。 深部痛指发生于躯体深部的骨、关
节、骨膜、肌腱、韧带和肌肉等处的疼 痛。普通表现为慢痛，定位不明确，伴 自主神经反响。
②内脏痛：痛觉是内脏主要觉得, 其痛觉感受器的分布比躯体要稀 疏的多，所以痛觉定位不准确。 中空内脏器官对扩张性和牵拉性 刺激敏感，而对切割和烧灼刺激 不敏感。
四、疼痛的发生
神经损伤后膜蛋白数量添加
正常
பைடு நூலகம்
损伤后
那么，终究哪些通道蛋白的 数量和分布发生了变化？损伤后 能否有特异的通道蛋白表达？
研讨阐明，在哺乳类初级觉得神经 元, 神经损伤后并没有新的钠离子通道 亚型出现, 只存在本来固有的各种通道 亚型的添加或减少。钠离子通道决议动 作电位的去极化相。有八种钠通道亚型 在背根神经节〔DRG〕表达, 表达最多 的是Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9这3个 Na+通道亚型。
①运动神经纤维、 ②觉得神经纤维、 ③植物(或自主)神经纤维〔包括交 感与副交感〕
觉得神经纤维〔由粗到细，由快到慢〕有：
Aα ：传送来自肌梭和腱器官的本体觉得。 (Ⅰ)
Aβ：传送来自体表的触-压觉。(Ⅱ) Aδ：皮肤温度觉和痛觉。(Ⅲ) C- ： 皮肤痛觉。(Ⅳ)
可见，正常生理情况下，与传送痛觉有关 的纤维是Aδ和C-纤维。
①机体在遭遇损伤性刺激〔引起痛 觉的刺激〕时，可产生疼痛。
②机体在疾病情况下，如炎症、神 经损伤、肿瘤、糖尿病等均可引起 疼痛。
五、研讨疼痛的动物模型 国内外研讨痛觉的动物模型大体分
为两类，一类为炎症痛模型，另一类为 神经病理性痛模型。 １、炎症痛模型:
部分注射致炎物质可构成炎症痛模 型，最常用的致炎物质有1-5%的福尔马 林、辣椒素、角叉菜胶、蜂毒或酵母。 这些致炎物质呵斥注射部分炎症，引起 对热、机械性刺激的痛觉过敏反响。
theory of Frankenhaeuser and Hodgkin以为，唾液酸的存在使通道感 受的跨膜电位减小。神经损伤导致唾液 酸增多时，使其感受的跨膜电位进一步 减小，与阈电位的差值减少，因此通道 易于翻开。相反，唾液酸减少时，通道 感受的跨膜电位增大，与阈电位的差值 加大，使通道难以翻开。
Aδ纤维属有髓神经纤维，传导快痛，发 生快，是锋利而定位清楚的刺痛；
C-纤维属无髓神经纤维，传导慢痛，发 生慢，是定位不明确的烧灼痛，痛感剧 烈伴自主神经反响〔心情、呼吸与心血 管反响〕。
有 髓 神 经 纤 维
无
髓
神
有神经膜包裹
经
纤
维
三、疼痛分类: 躯体痛与内脏痛
①、躯体痛：分为体表痛与深部痛。 体表痛有快痛与慢痛，分别由Aδ
２、神经病理性痛模型 ① 、神经瘤(neuroma)自残模型：是
1970s年代初，Wall实验室运用结扎并切 断大鼠坐骨神经的手术而建成的神经病 理性痛模型。术后模型动物出现手术侧 肢体自残(autotomy)景象，断端神经纤 维发芽,生长缠结构成神经瘤，来自神经 瘤的神经纤维中可记录到大量异位自发 放电〔ectopic spontaneous discharge〕 ，特别是来自C类纤维的放 电。
在大鼠神经系统中,膜蛋白存在 不同程度的糖基化, 糖基化成分占总 重的15-30%, 以唾液酸残基为主要 成分。唾液酸sialic acid又称神经氨 酸neuraminic acid，带负电荷，以 N或O连结的方式结合在许多通道、
受体、载体等膜蛋白上，构成糖蛋 白。
以电鳗钠通道为例，在分量上30％为 糖，糖基化的主要成分是唾液酸，占 糖基的40%。电鳗钠通道上大约有10 个糖基结合位点, 每个结合位点上的 唾液酸超越10个, 总计有100-200个 唾液酸, 也即每个通道带有超越100 个负电荷。这些唾液酸残基呈念珠状 在胞膜外外表向胞外环境延伸约10-