恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素-α2b_治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者疗效研究

作者单位:230031合肥市解放军联勤保障部队第901医院感染病科(李尧,梁健,董静,陈照林,周旭,娄方明,杨小康,刘波,宋海燕);安徽医科大学附属巢湖医院感染病科(张春)
第一作者:李尧,女,32岁,硕士研究生㊂E-mail:1473814048@
通讯作者:宋海燕,E-mail:042899shyan@ ㊃肝硬化㊃
恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素-α2b治疗代偿期乙型
肝炎肝硬化患者疗效研究
李尧,梁健,张春,董静,陈照林,周旭,娄方明,杨小康,刘波,宋海燕
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用恩替卡韦(ETV)联合聚乙二醇干扰素-α2b(Peg-IFN-α2b)治疗乙型肝炎肝硬化患者的近期疗效㊂方法㊀2019年3月~2021年3月安徽医科大学附属巢湖医院诊治的代偿期乙型肝炎肝硬化患者78例,被随机分为对照组40例和观察组38例,分别给予ETV或ETV联合Peg-IFN-α2b治疗24w,然后两组均继续接受ETV治疗,随访至48w㊂常规检测肝功能指标㊁血清肝纤维化指标㊁血清HBV标志物定量和HBV DNA载量㊂结果㊀在随访24w末,观察组血清白蛋白水平为(45.7ʃ3.2)g/L,显著高于对照组ʌ(38.5ʃ4.3)g/L,P<0.05ɔ;观察组血清IV-C㊁HA㊁PⅢP和LN水平分别为(154.3ʃ11.7)μg/L㊁(130.9ʃ17.5)μg/L㊁(110.6ʃ16.2)μg/L和(152.7ʃ14.3)μg/L,均显著低于对照组ʌ分别为(200.7ʃ12.4)μg/L㊁(161.8ʃ18.7)μg/L㊁(157.4ʃ17.3)μg/L和(200.9ʃ16.3)μg/L,P<0.05ɔ;观察组血清HBsAg水平为1363.8(623.1,2767.6)IU/ml,显著低于对照组ʌ2119.6(1144.9,5094.3)IU/ml,P<0.05ɔ,而血清HBsAg 阴转率为15.8%,显著高于对照组的0.0%(P<0.05)㊂结论㊀联合应用ETV和Peg-IFN-α2b治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者可改善血清肝纤维化指标,提高血清HBsAg阴转率,可能有助于病情恢复㊂
㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝硬化;乙型肝炎;恩替卡韦;聚乙二醇干扰素-α2b;治疗
㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.02.017
㊀㊀Clinical efficacy of entecavir and peginterferon-α2b combination in treatment of patients with compensated hepatitis B-induced liver cirrhosis㊀Li Yao,Liang Jian,Zhang Chun,et al.Department of Infectious Diseases,901st Hospital,Joint Logistic Support Force,Hefei230031,Anhui Province,China
㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to investigate the short-term efficacy of entecavir(ETV)and peginterferon-α2b(Peg-IFN-α2b)combination in treatment of patients with hepatitis B-induced liver cirrhosis(LC).Methods ㊀40patients with compensated hepatitis B-induced LC were randomly assigned to the ETV group(control)and38to the combination group(observation)between March2019and March2021.After24week treatment,all patients in the two groups received ETV continuously and were followed-up for another24weeks.The liver function indexes,liver fibrosis indexes,serum HBsAg and HbeAg quantification and HBV DNA loads were routinely measured.Results㊀At the end of24week follow-up,serum albumin level in the observation group was(45.7ʃ3.2)g/L,significantly higher than[(38.5ʃ4.3)g/L,P<0.05]in the control; serum collagen type IV,hyaluronic acid,procollagenⅢpeptide and laminin levels in the observation were(154.3ʃ11.7)μg/L, (130.9ʃ17.5)μg/L,(110.6ʃ16.2)μg/L and(152.7ʃ14.3)μg/L,all significantly lower than[(200.7ʃ12.4)μg/L,(161.8ʃ18.7)μg/L,(157.4ʃ17.3)μg/L and(200.9ʃ16.3)μg/L,respectively,P<0.05]in the control;serum HBsAg level was 1363.8(623.1,2767.6)IU/ml,much lower than[2119.6(1144.9,5094.3)IU/ml,P<0.05],while serum HBsAg negative rate was15.8%,much higher than0.0%(P<0.05)in the control group.Conclusion㊀The combination of ETV and Peg-IFN-α2b in the treatment of patients with compensated hepatitis B LC could decrease serum liver fibrosis markers and increase serum HBsAg negative rates,which might delay the progression of the entity.
㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Liver cirrhosis;Hepatitis B;Entecavir;Peginterferon-α2b;Therapy
㊀㊀据流行病学研究报告,全球乙型肝炎病毒(hep-
atitis B virus,HBV)感染人数约为2.96亿,因慢性
HBV感染导致的肝硬化㊁肝衰竭或肝细胞癌(hepa-
tocellular carcinoma,HCC)等相关疾病年死亡约82
万人[1,2]㊂早期乙型肝炎肝硬化患者存在较强的肝脏代偿功能,通常不伴明显的症状和体征㊂一旦发生肝功能失代偿,可出现门静脉高压症表现,合并腹腔积液㊁上消化道出血㊁肝肾综合征和肝性脑病等并发症[3-5]㊂因此,需要深入研究有效的治疗方法,以阻止肝纤维化进程,达到延长患者生存时间等目的㊂常用的治疗药物有核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]和聚乙二醇干扰素-α(peg-interferon -α,Peg-IFN-α)两类[6-8],其中NAs主要代表药物为恩替卡韦(entecavir,ETV)[9],其具有安全性好㊁耐药性低㊁抗病毒作用较强等特点,能有效抑制HBV 复制,间接改善肝功能指标㊂但在实际用药治疗过程中,患者血清病毒抗原转阴率低,血清转换率更低,主要由于该类药物不具备免疫调节功能[10,11]㊂Peg-IFN-α可有效诱导机体产生抗病毒蛋白,抑制病毒复制,还可提高机体免疫功能,提高血清学应答率,可降低病情向肝硬化或HCC发展的几率[12]㊂本研究联合应用ETV和Peg-IFN-α2b治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者,观察了治疗效果,现报道如下㊂1㊀资料与方法
1.1病例来源㊀2019年3月~2021年3月安徽医科大学附属巢湖医院诊治的代偿期乙型肝炎肝硬化患者78例,男45例,女33例;年龄为26~63岁,平均年龄为(46.8ʃ10.4)岁㊂诊断符合中华医学会肝病学分会发布的‘肝硬化诊治指南“的标准[13]㊂排除标准:①妊娠㊁哺乳或短期内有妊娠计划;②失代偿期肝硬化(肝功能Child-Pugh C级);③存在精神异常(具有精神分裂症或严重的抑郁症等病史);④合并恶性肿瘤或其他慢性肝病;⑤未控制的自身免疫性疾病㊁心肺疾病等基础疾病;⑥凝血功能异常㊂将患者分成两组,两组性别㊁年龄和肝功能损害程度等一般资料比较,差异无统计学意义,具有可比性(P> 0.05)㊂患者签署知情同意书,本研究经巢湖医院医学伦理委员会审核通过㊂
1.2治疗方法㊀给予对照组ETV(重庆药友制药有限责任公司,国药准字H20193104)0.5mg口服, 1次/d;观察组在此治疗的基础上给予Peg-IFN-α2b(天津未名生物医药有限公司,国药准字S2*******)180μg皮下注射,1次/w㊂两组均连续治疗观察24w,之后两组均继续口服ETV,随访至48w㊂1.3实验室指标检测㊀使用山东博浩生物科技有限公司生产的BK-280全自动生化分析仪及其配套试剂检测血生化指标;常规检测凝血功能指标,计算凝血酶原时间国际标准化比值(INR);使用美国雅培公司生产的ABBOTT AXSYM全自动增强化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测血清IV型胶原(colla-gen type IV,IV-C)㊁透明质酸(hyaluronic acid,HA)㊁Ⅲ型胶原前肽(procollagenⅢpeptide,PⅢP)和层粘连蛋白(laminin,LN);采用ELISA法检测血清HBV 标记物(上海科华生物工程股份有限公司);采用定量PCR法检测血清HBV DNA载量(上海科华生物工程股份有限公司,检测下限为20IU/ml)㊂1.4统计学分析㊀应用SPSS20.0软件处理和分析数据,对计量资料先行Shapiro-Wilk检验,判断是否服从正态分布㊂对符合正态分布者,以(xʃs)表示,采用独立样本t检验;对非正态分布者,以M(P25, P75)表示,采用秩和检验,计数资料的比较,采用x2检验,P<0.05被认为差异有统计学意义㊂
2㊀结果
2.1两组肝功能指标比较㊀在随访24w时,观察组血清ALB水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)㊂
表1㊀两组肝功能指标(xʃs)比较
例数TBIL(μmol/L)ALB(g/L)INR
观察组治疗前3815.2ʃ4.436.9ʃ2.4 1.2ʃ0.1治疗24w3814.0ʃ3.140.0ʃ3.9 1.2ʃ0.2随访24w3811.5ʃ2.145.7ʃ3.2①1.1ʃ0.2对照组治疗前4016.0ʃ2.837.5ʃ3.5 1.2ʃ0.2治疗24w4015.5ʃ3.738.9ʃ2.9 1.2ʃ0.1随访24w4014.9ʃ2.938.5ʃ4.3 1.3ʃ0.1㊀㊀与对照组比,①P<0.05
2.2两组血清肝纤维化指标变化的比较㊀在治疗24w末和随访24w末,观察组血清IV-C㊁HA㊁PⅢP 和LN水平均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表2)㊂
2.3两组血清学和病毒学指标变化的比较㊀在治疗24w末,观察组血清HBsAg水平显著低于对照组(P<0.05);在治疗24w末和随访24w末,观察组血清HBsAg水平显著低于,而血清HBsAg阴转率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表3)㊂
表2㊀两组血清肝纤维化指标(xʃs)变化比较
例数IV-C(μg/L)HA(μg/L)PⅢP(μg/L)LN(mg/L)观察组治疗前38331.6ʃ25.0207.3ʃ19.9201.3ʃ21.0376.5ʃ23.0
治疗24w38177.0ʃ12.7①140.1ʃ18.7①125.3ʃ17.1①193.4ʃ15.1①
随访24w38154.3ʃ11.7①130.9ʃ17.5①110.6ʃ16.2①152.7ʃ14.3①对照组治疗前40329.4ʃ25.2215.2ʃ20.6200.1ʃ20.4371.3ʃ22.4治疗24w40213.7ʃ13.6173.7ʃ19.6169.1ʃ18.6270.5ʃ18.7
随访24w40200.7ʃ12.4161.8ʃ18.7157.4ʃ17.3200.9ʃ16.3㊀㊀与对照组比,①P<0.05
表3㊀两组血清学和病毒学指标[M(P25,P75),%]比较
例数HBsAg(IU/ml)HBV DNA(lgIU/ml)HBsAg阴转HBeAg阴转观察组治疗前383132.2(1310.8,5889.1) 4.0(3.0,7.0)0(0.0)0(0.0)治疗24w382261.6(1047.2,4578.3)① 2.0(0.0,5.0)4(10.5)1(2.6)随访24w381363.8(623.1,2767.6)①0.0(0.0,1.0)6(15.8)①5(13.1)对照组治疗前402965.3(1558.3,6001.4) 4.0(2.0,8.0)0(0.0)0(0.0)治疗24w402471.5(1359.7,5592.3) 2.0(1.0,5.0)0(0.0)0(0.0)随访24w402119.6(1144.9,5094.3)0.0(0.0,1.5)0(0.0)2(5.0)
㊀㊀与对照组比,①P<0.05
3㊀讨论
乙型肝炎是全世界范围内的常见㊁也是很严重的一种传染性疾病,主要由于感染HBV所导致㊂HBV可长期存在于人体内,约30%左右HBV感染者可演变为CHB,甚至逐渐发展成乙型肝炎肝硬化,其发生与肝脏慢性炎症相关,肝组织纤维组织增生和肝细胞碎屑样坏死是疾病的主要病理学表现㊂通常,CHB患者早期无明显的症状,失代偿期肝硬化可出现肝肾综合征㊁腹腔积液和门静脉高压等并发症㊂在临床实践中,治疗CHB患者的主要原则包括改善肝功能㊁抗肝纤维化㊁抗病毒㊁免疫调节等一系列相关综合措施,除保证合理的营养等一般常规处理外,药物治疗在CHB的临床治疗过程中发挥了无可替代的重要作用,其中最为核心的就是病因治疗,即所有符合治疗条件的CHB患者均需接受规范的抗病毒治疗㊂相关研究指出[14],HBV复制是导致乙型肝炎肝硬化发生的主要因素,因此针对此类患者在临床上需积极给予抗病毒治疗,以达到降低病毒载量㊁避免肝细胞损伤的目的,阻断疾病进展㊂但由于CHB的相关发病机制十分复杂,加之现有抗病毒药物存在一定的局限性,依据目前临床上可用的乙型肝炎治疗方案,要有效地将HBV根除,达到治疗CHB患者的理想终点仍存在较大的难度㊂相关研究表明,CHB患者在抗病毒治疗一年后,停止治疗再次复发的风险高达90%,而延长并巩固该类患者的抗病毒治疗疗程,直至实现HBsAg血清学转换,可有效降低疾病复发的风险㊂
ETV在临床上是治疗乙型肝炎肝硬化的常用药物,属于鸟嘌呤核苷类似物,不仅具有较强的抑制HBV DNA聚合酶的效果,同时可通过磷酸转化与HBV进行竞争结合,强效抑制病毒复制㊁改善肝脏炎症,主要特点是耐药性低㊁不良反应少,且起效迅速[15]㊂与此同时,ETV还可在一定程度上增强患者免疫功能,促使机体更加有效地修复并清除病毒㊂但通常ETV服药周期长,远期预后有待观察,且在停药后还极易复发㊂因此,需要积极探讨更加有效的治疗方案,以提高并改善CHB患者的临床疗效和预后㊂
α-IFN属于一种广谱抗病毒药物,虽不可直接杀灭病毒,但通过提高细胞IFN基因活性㊁加速细胞表面抗病毒蛋白合成,进而有效抑制HBV复制㊂Peg-IFN一周只需注射一次,抑制HBV复制时间较持久㊂为减少肾脏清除率,研制出分子较大且结构稳定的Peg-IFN㊂以Peg-IFN-α2b为例,其属于一种典型的抗病毒免疫调节剂,不仅可通过结合细胞表面特异性受体,增加复合物抗原表达量,有效增强T淋巴细胞㊁NK细胞和巨噬细胞活力,长期有效抑制HBV复制,同时可以调节机体的免疫功能,具有疗效佳㊁血清学应答率相对高等特点[16,17]㊂
在治疗CHB患者过程中,可通过联合用药的方式增强临床疗效,达到进一步降低病毒耐药性的目的㊂血清PⅢP与肝纤维化活动程度密切相关,可反
映肝纤维形成和炎症活动性程度,不仅在肝纤维化
早期诊断上有一定的价值,在慢性肝病的预后判断
上也有临床意义;IV-C作为基底膜的主要构成部
分,可反映基底膜胶原更新率,是肝纤维化的早期标
志之一㊂该指标相较于PⅢP,可更好地体现肝纤维
化及肝细胞坏死程度[18];HA是一种基质,主要来自于睑脂细胞,可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤
维组织量及肝细胞受损状况,是作为反映肝损害严
重程度㊁判断有无活动性肝纤维化的定量指标;LN
为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白,与肝纤维化
活动程度及门静脉压力呈正相关,慢性活动性肝炎㊁
乙型肝炎肝硬化和HCC患者可见其血清水平明显
增高[19,20]㊂
本研究结果显示,在应用α-干扰素治疗结束和
后续随访观察时间,联合治疗组血清ALB水平显著
高于ETV单药治疗组(P<0.05)㊂同时,观察组血
清HBsAg水平显著低于对照组,而血清HBsAg阴转
率显著高于对照组(P<0.05)㊂本研究表明联合应
用ETV和Peg-IFN-α2b治疗代偿期乙型肝炎肝硬
化患者可有效降低血清肝纤维化指标㊂结果还显
示,联合用药可提高血清HBsAg阴转率,提高了临床
疗效,是治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者的理想药
物,具有很大的临床应用价值㊂由于本研究短暂联
合应用长效α-干扰素治疗,未行组织学检查,判断
疗效的手段有限,其长期疗效还需要继续观察㊂但
联合应用治疗组显示了血清HBsAg水平下降,这可
能是良好作用的体现㊂在继续随访观察过程中,如
果血清HBsAg水平继续下降,可能预示着进一步的
血清学应答,为功能治愈带来了曙光㊂
ʌ参考文献ɔ
[1]Polaris Observatory Collaborators.Global prevalence,treatment,and
prevention of hepatitis B virus infection in2016:a modelling study.
Lancet Gastroenterol Hepatol,2018,3(6):383-403. [2]刘雨莹,张娇珍,周海娟,等.替诺福韦治疗不同HBV基因型慢性乙
型肝炎患者疗效研究.实用肝脏病杂志,2022,25(4):492-495. [3]Lin CL,Tseng KC,Chen KY.Factors perdicting outcomes of
hepatitis B-related cirrhosis patients with long-term antiviral thera-py.J Formos Med Assoc,2020,119(10):1483-1489. [4]Nahon P,Bourcier V,Layese R.Eradication of hepatitis C virus in-
fection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non-liver complications.Gastroenterology,2021,152(1):161. [5]Wang Y,Zhang G,Mu X,et al.Diagnostic value of magnetic reso-
nance elastography in cirrhotic portal hypertension.J Hepatol,2020, 73(1):S532-S533.
[6]Hu P,Shang J,Zhang W,et al.HBsAg loss with peg-interferon afla-2a
in hepatitis B patients with partical response to nucleos(t)ide analog:
new switch study.J Clin Transl Hepatol,2018,6(1):25-34. [7]Con D,Goodwin T,Majeed A,et parison of48-week efficacy
of tenofovir vs entecavir for patients with chronic hepatitis B:A net-work meta-analysis.J viral hepatitis,2021,15(1):28. [8]Hsu Y C,Tseng C H,Su T H,et al.Pooling data to assess risks and
benefits of discontinuing nucleos(t)ide analogs in patients with chronic hepatitis B:challenges and opportunities.Gut,2022,71
(6):1238-1240.
[9]魏玉,李华河,张献波.恩替卡韦与阿德福韦酯治疗慢性乙型肝
炎患者近期疗效和不良反应比较研究.实用肝脏病杂志,2018, 21(3):137-138.
[10]Huang P Y,Wang J H,Hung C H,et al.The role of hepatitis B virus
core-related antigen in predicting hepatitis B virus relapse after ces-sation of entecavir in hepatitis B e antigen negative patients.J viral hepatitis,2021,28(8):1141-1149.
[11]Yu Y,Cui X,Zhao J,et al.Effect of entecavir combined with
adefovir dipivoxil on clinical efficacy and TNF-αand IL-6levels in patients with hepatitis B cirrhosis.J Oncol,2021,2021(1):1-5.
[12]Lee SK,Kwon JH,Lee SW,et al.Sustained off therapy response after
peglyatedα-interferon favours functional cure and no diease progression in chronic hepatitis B.Liver Int,2021,41(2):288-294. [13]中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南.实用肝脏病杂志,
2019,22(6):770-792.
[14]Erken R,Loukachov V,Van Dort K,et al.Quantified integrated hep-
atitis B virus is related to viral activity in patients with chronic hepa-titis B.Hepatology,2022,76(1):196-206.
[15]Hou JL,Zhao W,Lee C,et al.Outcomes of long-term treatment of
chronic HBV infection with entecavir or other agents from a random-ized trial in24countries.Clin Gastroenterol Hepatol,2020,18(2): 457-467.
[16]Jia N,Gao W,Fan X,et al.Clinical efficacy of PEG-IFN-α-2a
and PEG-IFN-α-2b in the treatment of hepatitis B e antigen-posi-tive hepatitis B and their value in improving inflammatory factors and hemodynamics in patients:a comparative study.Oxid Med Cell Longev,2022,2022:1-10.
[17]Hu Q,Qi X,Yu Y,et al.The efficacy and satefy of adding on or
switching to peginterferonα-2b in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with long-term entecavir treatment:a multicenter randomised controlled trial.Aliment Pharmacol Ther, 2022,56(9):1394-1407.
[18]Darabian S,Wade JP,Kur J,et ing FibroScan to assess for the de-
velopment of liver fibrosis in patients with arthritis on methotrexate:A single-center experience.J Rheumatol,2022,49(6):558-565. [19]Wang Q,Xie W,Liu L,et al.Serum markers for predicting advanced
fibrosis in patients with chronic hepatitis B and nonalcoholic fatty liver disease.Medicine,2021,100(18):e25327. [20]Wang J,Zhang Z,Yan X,et al.Albumin-bilirubin as an accurate
and simple prognostic score for chronic hepatitis B-related liver cir-rhosis.Dig Liver Dis,2019,51(8):1172-1178.
(收稿:2023-09-02)
(本文编辑:陈宗炳)。