蒙脱土负载路易斯酸催化1,5-苯二氮杂卓衍生物的合成

蒙脱土负载路易斯酸催化1,5-苯二氮杂卓衍生物的合成董娴;王琳琳;陈卓;尹晓刚
【摘要】以蒙脱土负载路易斯酸为催化剂,催化邻苯二胺和酮经缩合反应合成5个1,5-苯二氮杂卓衍生物,其结构经1H NMR和IR确证.并对反应条件进行优化了优化.最优反应条件为:n(邻苯二胺)∶n(苯乙酮)=1.0∶2.5,MMT/NiCl210 mol％为催化剂,正己烷为溶剂,于70℃反应10 h,收率最高为93.0％.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2019(027)007
【总页数】5页(P559-562,575)
【关键词】苯并二氮杂卓;路易斯酸;蒙脱土;催化;合成
【作者】董娴;王琳琳;陈卓;尹晓刚
【作者单位】贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳550001;贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳550001;贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳550001;贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳550001
【正文语种】中文
【中图分类】O629.32
1,5-苯并二氮杂卓类化合物是一类重要的含氮类化合物，具有重要的药理活性和生
理活性[1-3]，在抗癌和抗肿瘤[4]、抑菌[5-6]、抗抑郁[7]等疾病的治疗中得到广
泛应用，且效果良好，受到研究人员的广泛关注。

1,5-苯并二氮杂卓类衍生物的合成方法主要包括取代邻苯二胺和酮[8-9]或α,β-不
饱和酮[10]的缩合反应。

王兰芝[11]等对其合成方法进行了综述，而随着研究的不断深入，催化剂成为了其合成过程中的研究热点，各种新型催化剂的发展不仅使其合成过程简单易操作，而且其效率也不断提高。

Arvind[12]等采用离子液体作催化剂，在无溶剂条件下合成了该类化合物，收率高达93%，该类催化剂环境友好，
但其价格高、合成复杂；Pasquale[13]等以杂多酸为催化剂，催化效果好，且催
化剂能循环使用，但也存在催化剂制备难度较大且容易失活等问题；Zhou14]等以硼酸为催化剂合成1,5-苯并二氮杂卓类衍生物，该类催化剂廉价易得但是催化效
率较低。

路易斯酸具有很好的催化活性，但存在用量大、后处理产生大量废水等问题，固载路易斯酸是一类清洁、环保的催化剂，具有后处理简单、可回收和重复使用、无毒、稳定性好等优点。

文献报道的路易斯酸载体有硅胶、树酯和分子筛等[15]。

蒙脱土是一种由纳米厚度的硅酸盐片层构成的粘土，具有比表面积大、来源广、化学稳定性好等优点。

改性后的蒙脱土具备中孔孔道，是催化剂催化反应进行的理想场所，且可能与负载催化剂形成协同效应[16]。

本文在以邻苯二胺和酮为原料，蒙脱土负载路易斯酸(MMT/LA)为催化剂，催化合成了5个1,5-苯并二氮杂卓类衍生物(3a～3e)，其结构经1H NMR和IR确证。

以3a的合成为例，研究了催化剂、溶剂、反应时间、温度、催化剂用量和原料配比对收率的影响。

Scheme 1
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
X-6型熔点仪；ZF-I型三用紫外分析仪；Bruker AVANCEIII 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；IS5型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成
(1)MMT/LA的制备[17]
将ZnCl2 5.44 mg(40 mmol)溶于无水甲醇50 mL，加入蒙脱土(MMT)10 g，搅拌下于室温反应1 h。

减压蒸出溶剂，于120 ℃活化4 h制得MMT/ZnCl2，放入干燥器备用。

用相同方法制得催化剂MMT/FeCl3、MMT/AlCl3、MMT/CuCl2和
MMT/NiCl2。

(2)3a～3e的合成(以3a为例)
在反应瓶中加入邻苯二胺(1a)0.108 g(1 mmol)，苯乙酮(2a)0.240 g(2 mmol)，MMT/NiCl2 0.04 g(10 mol%)和正己烷5.0 mL，搅拌下于70 ℃反应10 h。

冷却至室温，加入冰水5.0 mL，静置10～15 min，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V)纯化得黄色晶体(3a)289.0 mg。

用类似方法合成3b～3e。

3a:收率93.0%，m.p.112～114 ℃;1H NMR(CDC13,400 MHz)δ:7.66～
7.58(m,4H,ArH),7.39～7.17(m,7H,ArH),7.15～7.03(m,2H,ArH),6.87(dd,J=7.4 Hz,1.7 Hz,1H),3.55(s,1H,NH),3.17(d,J=13.2 Hz,1H,CH2),3.01(d,J=13.2
Hz,1H,CH2),1.79(s,3H,CH3);IR(KBr)ν:3280.52(N—H),2973(C—
H),1634(C=N),1597,1467,1386,750(Ar—H)cm-1。

3b:m.p.126～129 ℃;1H NMR(CDC13,400 MHz)δ:7.58～
6.84(m,12H,ArH),3.49(brs,1H,NH),3.15(d,J=13.5 Hz,1H,CH2),2.94(d,J=13.5
Hz,1H,CH2),1.78(s,3H,CH3);IR(KBr)ν:3421(N—H),2925(C—
H),1685(C=N),1609,1447,1384,761(Ar—H)cm-1。

3c:m.p.136～138 ℃;1H NMR(CDC13,400 MHz)δ:7.30～
7.01(m,4H,ArH),3.8(s,1H,NH),3.15～2.83(m,3H),1.96～
2.75(m,16H,CH2);IR(KBr)ν:3338(N—H),2970(C—H),1684(C=N),1598,1 446,1358,760(Ar—H)cm-1。

3d:m.p.134～136;1H NMR(CDC13,400 MHz)δ:7.23～
6.58(m,4H,ArH),3.72(brs,1H,NH),3.26(m,2H,CH2),1.01～
2.24(m,13H,CH2);IR(KBr)ν:3376(N—H),2970(C—
H),1637(C=N),1520,1449,1384,806(Ar—H)cm-1。

3e:m.p.137～140;1H NMR(CDC13,400 MHz)δ:7.71～
6.74(m,4H,ArH),2.98(s,1H),2.35(s,3H,CH3),2.22(s,2H,CH2),1.31(s,6H,CH3);IR( KBr)ν:3289(N—H),2961(C—H),1633(C=N),1593,1502,1459,1384,752(Ar—
H)cm-1。

2.1 反应条件优化
以苯乙酮和邻苯二胺的反应为模板反应，考察几种路易斯酸的催化效率，并对反应温度、时间及原料配比进行筛选，优选出最佳反应条件，并在最优条件下对该溶剂的循环使用效率进行考察。

表1 催化剂对收率的影响aTable 1 Effects of catalyst on yielda催化剂
MMT/AlCl3MMT/ZnCl2MMT/FeCl3MMT/NiCl2MMT/CuCl2MMTNiCl2收率/%47.962.666.079.264.832.238.5
ar=n(1a)∶n(2a)=1.0 ∶2.0,催化剂10 mol%，正庚烷为溶剂(5 mL)，于70 ℃反应10 h。

表2 溶剂、催化剂用量对收率的影响aTable 2 The effects of solvent and
catalyst on the yieldsaNo.1234567891011溶剂甲醇乙醇二氯甲烷CCl4甲苯乙腈水正庚烷正己烷正己烷正己烷催化剂用量/%101010101010101010515收率/%43.540.663.334.256.367.228.633.279.259.269.9
ar=n(1a)∶n(2a)=1.0 ∶2.0,催化剂为MMT/NiCl2，溶剂均取5 mL，于70 ℃反
应10 h。

(1)催化剂
首先考察催化剂对收率的影响，结果见表1。

实验结果表明：MMT/AlCl3为催化剂时，收率最低(47.9%)；MMT/NiCl2催化收率最高(79.0%)。

推测随着金属与孤对电子配位能力的提高，路易斯酸的酸性增强，酸性影响了催化效率，酸性强，催化效率低，酸性弱，催化效率高。

MMT负载路易斯酸中AlCl3的酸性最强，催化效果最弱，MMT负载路易斯酸中NiCl2的酸性最弱，催化效率最高。

单独以蒙脱土和NiCl2为催化剂，收率分别为32.2%和38.5%，催化效率均弱于固载催化剂；路易斯酸固载至蒙脱土上能产生协同催化效果，因此选用MMT/NiCl2为催化剂
最优。

(2)溶剂和催化剂用量
考察了溶剂对收率的影响，结果见表2。

由表2可见，极性较大的质子性溶剂甲醇作溶剂时，收率不高，仅为43.5%；乙醇中收率为40.6%；极性最强的水作溶剂时，收率仅为28.6%；非质子极性较强的有机溶剂作溶剂时，收率不高，乙腈中
为67.2%；非质子极性中等的有机溶剂收率也很低，甲苯为56.3%，四氯化碳为34.2%；非质子极性较弱的溶剂正庚烷中收率为33.2%，正己烷中收率为79.2%，二氯甲烷中收率为63.3%；而在具有氧化性的非质子极性溶剂DMF中，反应未发生，可以看出反应在极性溶剂中产率较低。

因此，优选正己烷为最优溶剂。

接着对催化剂用量进行考察。

结果表明：随着催化剂用量的增加，收率呈先上升再下降的趋势，用量为10%时收率达到最大值(79.2%)，因此优选催化剂用量为10%。

(3)时间、温度和原料配比
进一步考察反应时间、温度和原料配比对收率的影响，结果见表3。

表3 时间、温度及原料配比对收率的影响aTable 2 Effects of reaction
time,temperature and molar ratio on the yieldNo.时间/h温度
/℃r=n(1a)∶n(2a)收率
/%16701.0∶2.062.128701.0∶2.076.3310701.0∶2.079.2412701.0∶2.078.251 0501.0∶2.049.7610901.0∶2.074.2710701.0∶1.555.2810701.0∶2.282.49107 01.0∶2.593.01010701.0∶2.868.11110701.0∶2.586.7b1210701.0∶2.580.4c1 310701.0∶2.573.1d
a正己烷5 mL，MMT/NiCl2 10 mol%，反应10 h；b催化剂循环使用1次；c
催化剂循环使用2次；d催化剂循环使用3次。

实验显示：反应时间为6 h，收率62.1%，继续延长反应时间，收率提高，反应继续至10 h时，收率最高为79.2%，反应继续进行至12 h，收率降低为78.2%。

因此优选10 h为最优反应时间。

继而考察反应温度对收率的影响(No.3,5,6)，结
果显示温度降低至50 ℃时，收率降低为49.7%，温度升高至90 ℃，收率为
74.2%，与70 ℃时收率(79.2%)相比较均有所降低，说明收率随温度的升高呈抛
物线形式变化，并在70 ℃达到最大值。

因此，70 ℃为最优反应温度。

在此条件下，考察原料配比[r=n(1a)∶n(2a)]对收率的影响(No.7～10)。

结果表明：r=1.0 ∶2.5时，收率最高(93.0%)，无论是增加2a的用量，还是减少2a的用量，收率均降低。

因此，r=1.0 ∶2.5为最优原料配比。

综上所述，1,5-苯并二氮杂卓类衍生物的最佳合成工艺为：正己烷为溶剂，
MMT/NiCl2 10 mol%为催化剂，r为1.0 ∶2.5，搅拌下于70 ℃反应10 h。

循环使用5次后，3a收率73.1%，说明该催化体系具有一定的循环使用性能。

2.2 底物适应性
在最优反应条件下，进一步考察催化体系对底物的普适性。

结果表明：该催化体系对多种邻苯二胺和酮均具有催化活性，对大部分底物均能以较好收率专一地生成相应目标产物。

对于含有不同取代基的邻苯二胺与苯乙酮反应，均取得较好收率，其中底物含有吸电子基团NO2时，收率为55.0%(3b)；当与邻苯二胺反应的酮为环己酮和环戊酮时，收率分别为90.1%和81.5(3c,3d)；丙酮与邻苯二胺反应的收率为56.8%(3e)。

以结果说明：该催化体系的底物适应性较好。

用蒙脱土负载路易斯酸催化邻苯二胺和酮进行缩合反应，合成5个1,5-苯二氮杂卓衍生物，并对反应条件进行了优化，在最佳反应条件下，收率最高为93.0%。

该反应具有催化剂有用量少、能耗低等优点，且操作简单，原材料易得，具有潜在的应用前景。

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